藥物制劑工藝學(xué)課件

第三篇藥物制劑工藝學(xué)定義:研究藥物劑型、進(jìn)行制劑的設(shè)計(jì)和制備技術(shù)的科學(xué)。

第十二章緒論重要術(shù)語藥物劑型的分類藥物劑型選擇原則藥劑工作的依據(jù)中藥制劑技術(shù)的地位/作用

綜合性學(xué)科聯(lián)系中醫(yī)與中藥的橋梁中藥現(xiàn)代化的主要載體第一節(jié)重要術(shù)語藥物:

預(yù)防、治療、診斷疾病的物質(zhì)，包括原料和制劑藥品:原料藥經(jīng)加工制成的成品，可直接應(yīng)用劑型:

原料藥經(jīng)加工制成的、適合于應(yīng)用的形式制劑：根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制成的、具有一定規(guī)格、可直接應(yīng)用的藥品；劑型中的具體品種中藥：傳統(tǒng)醫(yī)藥理論天然藥物：現(xiàn)代醫(yī)藥理論中成藥：中藥成藥成藥：處方：制劑處方Formulation——廣義，藥品數(shù)量、名稱或制備醫(yī)師處方Prescription——狹義，開具、審核、調(diào)配、核對(duì)后的醫(yī)療文書非處方藥：OTCDrug——OverTheCounter通用名——按中國國家藥典委員會(huì)藥品命名原則制定的藥品名稱，具有通用性，國家藥典或藥品標(biāo)準(zhǔn)采用的通用名成為法律名稱。通用名的特點(diǎn)是它的通用性，即不論何處生產(chǎn)的同種藥品都可以采用。因此，凡上市流通的藥品的標(biāo)簽、說明書或包裝上必須要用通用名稱。其命名應(yīng)當(dāng)符合《藥品通用名稱命名原則》的規(guī)定，不可用作商標(biāo)注冊(cè)。商品名——商品名是藥品生產(chǎn)廠商自己確定，經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門核準(zhǔn)的產(chǎn)品名稱，具有專有性質(zhì)，不得仿用。在一個(gè)通用名下，由于生產(chǎn)廠家的不同，可有多個(gè)商品名稱。

注冊(cè)商標(biāo)——藥品的商標(biāo)取得大多是通過商標(biāo)注冊(cè)或申請(qǐng)專利來達(dá)到的批準(zhǔn)文號(hào)——生產(chǎn)新藥或者已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品的，須經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，并在批準(zhǔn)文件上規(guī)定該藥品的專有編號(hào)，此編號(hào)稱為藥品批準(zhǔn)文號(hào)。藥品生產(chǎn)企業(yè)在取得藥品批準(zhǔn)文號(hào)后，方可生產(chǎn)該藥品。藥品批準(zhǔn)文號(hào)格式——國藥準(zhǔn)字+1位字母+8位數(shù)字，國藥試字＋1位字母＋8位數(shù)字。（1）“準(zhǔn)”字代表國家批準(zhǔn)正式生產(chǎn)的藥品，“試”字代表國家批準(zhǔn)試生產(chǎn)的藥品。（2）國藥準(zhǔn)（試）字后的1位漢語拼音字母代表藥品類別，分別是H代表化學(xué)藥品，S代表生物制品，J代表進(jìn)口分裝藥品，T代表體外化學(xué)診斷試劑，F(xiàn)代表藥用輔料，B代表保健藥品，Z代表中藥。（3）漢語拼音字母后的8位阿拉伯?dāng)?shù)字中的第1、2位代表批準(zhǔn)文號(hào)的來源，其中10代表原衛(wèi)生部批準(zhǔn)的藥品，19、20代表國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品各省、自治區(qū)、直轄市的數(shù)字代碼分別是11－北京市，12－天津市，13－河北省，14－山西省，15－內(nèi)蒙古自治區(qū)，21－遼寧省，22－吉林省，23－黑龍江省，31－上海市，32－江蘇省，33－浙江省，34－安徽省，35－福建省，36－江西省，37－山東省，41－河南省，42－湖北省，43－湖南省，44－廣東省，45－廣西壯族自治區(qū)，46－海南省，50－重慶市，51－四川省，52－貴州省，53－云南省，54－西藏自治區(qū)，61－陜西省，62－甘肅省，63－青海省，64－寧夏回族自治區(qū)，65－新疆維吾爾自治區(qū)。批號(hào)——生產(chǎn)單位在藥品生產(chǎn)過程中，將同一次投料、同一次生產(chǎn)工藝所生產(chǎn)的藥品用一個(gè)批號(hào)來表示。批號(hào)表示生產(chǎn)日期和批次,可由批號(hào)推算出藥品的有效期和存放時(shí)間的長短，同時(shí)便于藥品的抽樣檢驗(yàn),還代表該批藥品的質(zhì)量。批生產(chǎn)記錄——記錄一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品制造過程中使用原輔材料與所進(jìn)行操作的文件，包括制造過程中控制的細(xì)節(jié)。

毒性中藥——毒性劇烈、致人中毒或死亡麻醉中藥——依賴性、成癮性貴細(xì)藥——用量小，療效高/作用特異/價(jià)格較高標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程——企業(yè)單位對(duì)每一項(xiàng)獨(dú)立的生產(chǎn)作業(yè)所制訂的書面標(biāo)準(zhǔn)程序。

生產(chǎn)工藝規(guī)程——原料、輔料、制劑、包裝工藝、注意事項(xiàng)等文件物料平衡藥物制劑發(fā)展的階段三效高效、速效、長效三小劑量小、毒性小、副作用小三定--定量、定時(shí)、定位五方便--服用、攜帶、生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏

普通制劑緩釋\長效制劑控釋制劑靶向制劑智能給藥中藥藥劑研究進(jìn)展中藥制劑新技術(shù)；超細(xì)粉碎技術(shù)提取分離純化技術(shù)濃縮、干燥技術(shù)制粒技術(shù)包衣技術(shù)固體分散技術(shù)包合技術(shù)其他新劑型的研究；新輔料的研究；中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究；指紋圖譜生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué)；中藥制劑基礎(chǔ)理論的研究；第二節(jié)藥物劑型一、劑型的重要性劑型可以適應(yīng)不同的臨床要求劑型可適應(yīng)藥物性質(zhì)要求劑型可以改變藥物的生物利用度或改變作用性質(zhì)藥物制成不同劑型可以降低或消除藥物的毒副作用某些藥物劑型具有靶向作用二、藥物劑型的分類按物態(tài)液體劑型——湯劑、酒劑、露劑、注射劑半固體劑型——軟膏劑、糊劑固體劑型——顆粒劑、片劑、栓劑、膜劑氣體劑型——?dú)忪F劑、吸入劑例如固體制劑制備時(shí)多需粉碎、混合；半固體制劑制備時(shí)多需熔化或研勻；液體制劑制備時(shí)多需溶解、攪拌。這種分類方法在制備、貯藏和運(yùn)輸上較為有用，但這種分類方法不能反映給藥途徑對(duì)劑型的要求。

按制備方法采用同樣方法制備的劑型列為一類。浸出制劑——用浸出方法制備（湯劑、合劑、酊劑、酒劑、流浸膏劑與浸膏劑等）滅菌制劑——采用滅菌方法或無菌操作法制備（注射劑、滴眼劑）此分類方法因帶有歸納不全等局限性，故較少應(yīng)用。按分散系統(tǒng)按劑型的分散特性將劑型分為真溶液類——芳香水劑、溶液劑、甘油劑等膠體溶液類——膠漿劑、涂膜劑等乳濁液類劑型——乳劑等混懸液類劑型——合劑、洗劑、混懸劑等氣體分散——?dú)忪F劑固體分散——散劑、丸劑、片劑等該分類方法便于應(yīng)用物理化學(xué)的原理說明各類劑型的特點(diǎn)，但不能反映給藥途徑與用藥方法對(duì)劑型的要求。按給藥途徑與方法胃腸給藥——合劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、片劑等直腸給藥——灌腸劑、栓劑等非胃腸給藥注射——靜脈、肌內(nèi)、皮下、皮內(nèi)及穴位注射劑皮膚——洗劑、搽劑、軟膏劑、糊劑、涂膜劑、透皮貼膏等黏膜——滴眼劑、滴鼻劑、口腔膜劑、舌下片劑、含漱劑等呼吸道——?dú)忪F劑、吸入劑等這種分類方法與臨床用藥聯(lián)系較好，能反映給藥途徑與方法對(duì)劑型制備的工藝要求，但同一劑型往往有多種給藥途徑，可能多次出現(xiàn)于不同分類的給藥劑型中。上述分類方法各有特點(diǎn)與不足，實(shí)際工作中常采用綜合分類法。

三、藥物劑型選擇原則劑型是藥物使用的必備形式。藥物療效主要決定于藥物本身，但在一定條件下，劑型對(duì)藥物療效的發(fā)揮也起到關(guān)鍵作用，同一藥物，由于劑型不同，即使其含量相同，給藥途徑不變，療效和不良反應(yīng)仍會(huì)有差異。藥物劑型的選擇，在制劑的開發(fā)研究、工業(yè)生產(chǎn)以及臨床應(yīng)用中均有重要意義，在創(chuàng)制、改進(jìn)劑型時(shí)，一般應(yīng)依據(jù)下述原則綜合考慮。

藥物制劑設(shè)計(jì)的目的：1.根據(jù)臨床用藥需要2.藥物理化性質(zhì)確定合適的給藥途徑和藥物劑型。

藥物制劑設(shè)計(jì)的內(nèi)容：①處方前工作：理化性質(zhì)、藥理學(xué)、藥動(dòng)學(xué)。②確定最佳給藥途徑選擇合適劑型。③選擇輔料、處方和工藝優(yōu)選、質(zhì)量指標(biāo)。

（一）臨床用藥目的及給藥途徑和劑型的確定1.口服給藥：經(jīng)口攝入全身作用。最常用。適于慢性病長期用藥。（片、散、丸、膠囊、液體）設(shè)計(jì)要求：①胃腸道吸收好（崩解、溶出）②對(duì)胃腸道無刺激③首過作用?、芸诟泻帽阌谕萄盛葸m于特殊用藥人群（吞咽困難小體積）制劑的劑型與藥物吸收速度靜脈注射>吸入給藥>舌下給藥>肌內(nèi)注射>皮下注射>直腸或口服給藥>皮膚給藥

2.注射給藥：皮下、肌肉、血管內(nèi)、脊髓腔等。起效快多起全身作用。用于急救或需快速起效。設(shè)計(jì)要求：①根據(jù)需要和藥物性質(zhì)制成溶液劑、混懸劑、乳劑、無菌粉末、凍干制劑、緩釋。②無菌、無熱原、無刺激3.皮膚或粘膜給藥：局部或全身作用。設(shè)計(jì)要求：①與皮膚有親和性、鋪展性、粘著性，無刺激性不影響正常功能。②用于粘膜腔道要容量小、劑量小、刺激性小

（二）藥物理化性質(zhì)及給藥途徑和劑型確定1.溶解度：易溶于水，適于各種給藥途徑，可制成各種固體或液體劑型。難溶于水溶出是吸收的限速過程。不適于制成溶液劑，更不適于制成注射劑。如必須制要增溶。2.穩(wěn)定性：遇水不穩(wěn)定要制成固體劑型。光線不穩(wěn)定避光、包衣。遇熱不穩(wěn)定，低溫、冷凍。

3.安全性：胃腸道刺激性大或首過作用大不宜制成口服制劑，可制成栓劑。治療指數(shù)低，要制成緩控釋制劑，減少峰谷現(xiàn)象，維持穩(wěn)定血濃，減少副作用。4.有效性：與給藥途徑、劑型、劑量有關(guān)。硝酸甘油舌下（最快）、透皮（長效）、普通片吸收慢，首過作用強(qiáng)，不宜急救。5.可控性：制劑質(zhì)量的可預(yù)知性和重現(xiàn)性。6.順應(yīng)性：指病人及醫(yī)護(hù)人員的接受程度。第三節(jié)藥物制劑處方前工作一、處方前工作主要內(nèi)容原料藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)性質(zhì)、相容性、相關(guān)輔料性質(zhì)的研究劑型和給藥途徑的確定臨床治療需要、順應(yīng)性文獻(xiàn)調(diào)研、實(shí)驗(yàn)處方前工作二、藥物理化性質(zhì)溶解度（Solubility）和pKa分配系數(shù)（PartitionCoefficient）多晶型（polymorphism）吸濕性（hygroscopicity）粉體學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定性研究藥物的配伍研究藥物的生物藥劑學(xué)特征三、給藥途徑和劑型的選擇

藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)臨床治療的需要臨床用藥的順應(yīng)性四、處方組成考察（一）原料藥（二）輔料1.理化性質(zhì)2.生物學(xué)特征3.相容性研究：藥物-輔料、藥物-藥物1.輔料選擇的一般原則2.相容性研究：輔料-輔料，輔料-藥物3.理化性質(zhì)研究4.合理用量范圍滿足制劑成型、有效、穩(wěn)定、方便所要求的最低用量無不良影響五、處方設(shè)計(jì)

列出幾個(gè)基本合理處方（預(yù)實(shí)驗(yàn)）→初步確定六、處方篩選和優(yōu)化1.篩選優(yōu)化的指標(biāo)制劑的基本性能（不同制劑考察項(xiàng)目不同）制劑的穩(wěn)定性臨床藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)研究2.優(yōu)化的方法優(yōu)化參數(shù)（限制和非限制性）正交設(shè)計(jì)（多因素、多水平）均勻設(shè)計(jì)（次數(shù)少、數(shù)據(jù)少）單純形優(yōu)化法（多因素優(yōu)化法）…………七、處方的確定八、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究九、藥品注冊(cè)

依照法定程序，對(duì)擬上市銷售的藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性等進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并作出是否同意進(jìn)行藥物臨床研究、生產(chǎn)藥品或者進(jìn)口藥品而決定的審批過程，包括對(duì)變更藥品批準(zhǔn)證明文件的申請(qǐng)及其附件中聲明內(nèi)容的審批。第四節(jié)藥品注冊(cè)

第三節(jié)藥劑工作的依據(jù)藥品標(biāo)準(zhǔn)國家標(biāo)準(zhǔn)：藥典Pharmacopoeia國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)衛(wèi)生部標(biāo)準(zhǔn)新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)藥品管理法規(guī)中國藥典Ch.P1930中華藥典1985TLC正式應(yīng)用1990TLC始設(shè)對(duì)照藥材HPLC,GC,TLCS用于含量測(cè)定19952000

首次收入生物技術(shù)產(chǎn)品：重組人胰島素各類制劑微生物限度新增有機(jī)氯類農(nóng)殘測(cè)定法第一個(gè)注射用中藥粉針：雙黃連凍干粉針世界上的其他藥典PharmacopoeiaoftheUnitedStates,U.S.PBritishPharmacopoeia,B.P.PharmacopoeiaofJapan,J.P.PharmacopoeiaInternationals,Ph.Int.EuropeanPharmacopoeia,E.P.藥品管理法規(guī)中華人民共和國藥品管理法規(guī)1985.7.12002.9.15實(shí)施條例新藥審批辦法2002.12.1藥品注冊(cè)管理辦法GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GLP：藥品非臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GCP：藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP：藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范GAP：中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范我國的GMP1982參照，試行本1985修訂1988衛(wèi)生部頒布1992修訂1993年2月16日正式實(shí)施1995開展GMP認(rèn)證ChinaCertificationCommitteeforDrugs,CCCD成立1998SDA，認(rèn)證管理中心GMP思想與內(nèi)容

藥品質(zhì)量形成是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)出來的，不是檢驗(yàn)出來的預(yù)防為主質(zhì)量保證體系GMP的三大要素

人員素質(zhì)要素：指對(duì)全體人員（包括各級(jí)人員、工人和廠長）的管理；物質(zhì)要素：指對(duì)全部物質(zhì)（包括生產(chǎn)用原輔料、包裝材料、機(jī)器、廠房、器械）的管理；管理要素：指對(duì)全過程（從原輔料的購買到生產(chǎn)再到售后服務(wù)）的管理。

湯劑酒劑酊劑流浸膏劑與浸膏劑煎膏劑丸劑、散劑中藥傳統(tǒng)制劑湯劑的制備方法制備方法12345煎器的選擇：砂鍋、陶器、搪瓷、不銹鋼藥材的加水量：藥材量的5～10倍飲片浸泡時(shí)間和煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)藥材的加工：切制成飲片或粗顆粒藥物的加入順序與特別處理二、酒劑酒劑(medicinalliquor)：指藥材用蒸餾酒浸取的澄清的液體制劑，又名藥酒。藥酒多供內(nèi)服，為矯味著色可加適量糖或蜂蜜。制備方法：（1）冷浸法（2）熱浸法（3）滲漉法（4）回流提取法注意事項(xiàng)：①澄清度②蒸餾酒濃度

酊劑與酒劑的比較

①酊劑的濃度有一定的規(guī)定，而酒劑多按驗(yàn)方或秘方制成，沒有一定的濃度規(guī)定；②酊劑：浸出、稀釋法、溶解法制備，而酒劑一般采用浸出方法；③酊劑以不同濃度的乙醇為溶劑，而酒劑則以蒸餾酒為溶劑。內(nèi)服酒劑中有時(shí)添加糖或蜂蜜作矯味劑，而酊劑則不加矯味劑。四、流浸膏劑與浸膏劑流浸膏劑(fluidextracts)：系指藥材用適宜的溶劑浸出有效成分，蒸去部分溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)而制成的液體制劑，如甘草流浸膏。浸膏劑(extracts)：系指藥材用適宜的溶劑浸出有效成分，蒸去全部溶劑，調(diào)整濃度至規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)所制成的膏狀或粉狀的固體制劑，如刺五加浸膏。流浸膏劑、浸膏劑流浸膏劑：蒸去部分溶劑液體制劑1ml：1g原藥物溶劑為乙醇作其它制劑的原料浸膏劑：蒸去全部溶劑固體制劑（膏狀、粉末狀）1g：2-5g原藥物作其它制劑的原料流浸膏劑、浸膏劑流浸膏劑：滲漉法：滲漉、濃縮、調(diào)整含量三個(gè)步驟

浸膏劑：煎煮法浸出、精制、濃縮、干燥、調(diào)整濃度五個(gè)步驟。稠浸膏劑、干浸膏劑穿心蓮浸膏甘草浸膏五、煎膏劑煎膏劑(electuary)：系指中藥材用水煎煮，去渣濃縮后，加糖或煉蜜制成的稠厚半流體狀制劑，亦稱膏滋。特點(diǎn)：濃度高、體積小、保存性好，便于服用；藥性滋潤，適用于慢性病的治療。制備方法：煎煮法舉例：益母草膏、二冬膏、秋梨膏酊劑的制備方法：①溶解法按處方稱取藥物，加入規(guī)定濃度的乙醇溶解至需要量，即得。適用于制備化學(xué)藥物及少數(shù)的中藥酊劑。②稀釋法以藥物的流浸膏或浸膏為原料，加入規(guī)定濃度的乙醇稀釋至需要量，混合后靜置至澄明，分取上清液，殘液濾過，合并即得。③浸