解熱鎮(zhèn)痛和非甾體抗炎藥

第一章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥1a

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥是全球用量最大的藥物之一，解熱鎮(zhèn)痛藥以解熱、鎮(zhèn)痛作用為主，多數(shù)兼有抗炎和抗風濕的作用。非甾體抗炎藥以抗炎作用為主。多數(shù)具有解熱、鎮(zhèn)痛作用。解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥2a

解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制環(huán)氧合酶（COX）或脂氧化酶（LOX）以阻斷前列腺素類（PGs）或白三烯類（LTs）化合物的合成與釋放，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用。作用機制兩類藥物并無本質(zhì)區(qū)別，在化學結(jié)構(gòu)和抗炎機制上都與腎上腺皮質(zhì)激素類抗炎藥不同，現(xiàn)也統(tǒng)稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs）3a解熱作用

作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，同時還可抑制前列腺素的合成與釋放,使升高的體溫調(diào)節(jié)降至正常。使發(fā)熱病人的體溫恢復(fù)正常對正常人體溫無明顯影響第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥共同作用4a鎮(zhèn)痛作用

該類藥物的鎮(zhèn)痛作用與中樞鎮(zhèn)痛藥嗎啡類不同，其作用部位在外周，它僅對頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和神經(jīng)痛等慢性鈍痛有較好作用，而對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟平滑肌痙攣引起的絞痛無效，這類藥物一般也不易出現(xiàn)嗎啡類藥物的所引起的耐受性和成癮性。5a抗炎作用大多數(shù)有抗炎作用，除乙酰苯胺類藥物外。對風濕病、通風能減輕其疼痛病癥。不能根治,不能阻止疾病開展。6a吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林乙酰苯胺類：對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類7a1.1水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥開展史

植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一。早在15世紀就有記載咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取得到水楊酸，1860年Kolbe首次用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。解熱鎮(zhèn)痛藥8a1875年Buss首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床，但對胃腸道刺激性大。水楊酸鈉1899年水楊酸的衍生物——阿司匹林正式在臨床使用，至今已有100多年的歷史。

阿司匹林9a水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥的代表藥物10a結(jié)構(gòu)和命名2－〔乙酰氧基〕苯甲酸2-(acetyloxy)benzoicacid1211a理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭或微帶醋酸臭，味微酸；易溶于乙醇，可溶于氯仿和乙醚，微溶于水。本品遇濕、酸、堿、受熱及微量金屬離子催化易水解成水楊酸和乙酸；前者在空氣中見光或遇氧氣可自動氧化生成醌型化合物，由淡黃色、紅棕色最后變成黑色，故本品應(yīng)密封、防潮、避光保存。12aaspirin的水溶液加熱放冷后，與三氯化鐵溶液反響，呈紫堇色。此法可區(qū)別阿司匹林和水楊酸?！菜畻钏崤c三氯化鐵溶液反響，即呈紫堇色〕13a臨床應(yīng)用具有較強的解熱、鎮(zhèn)痛和消炎抗風濕作用。臨床上用于：感冒發(fā)燒；頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等；是風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。

有抑制血小板聚集作用，可預(yù)防和治療血栓形成和心肌梗死；有促進尿酸排泄作用，可用于治療痛風。14a大劑量〔〕時，抑制血管壁內(nèi)環(huán)氧酶的活性→PGI2↓，PGI2是TXA2的生理性對抗物，PGI2↓可促進凝血和血栓形成。小劑量〔40～80mg〕阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。抑制環(huán)氧酶→PG合成↓，TXA2↓TXA2〔血栓素A2〕是強大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)劑→抗血小板聚集。15a1.胃腸道反響——惡心、嘔吐、加重誘發(fā)潰瘍1)酸性較強直接刺激胃粘膜引起；2)長期使用引起胃粘膜損傷→誘發(fā)和加重潰瘍→潰瘍者禁用。2.凝血障礙有出血傾向、肝功能障礙、血友病、低凝血酶原血癥、VK缺乏者禁用。3.過敏反響偶見皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過敏性休克〔不良反響〕16a“阿斯匹林哮喘〞某些哮喘患者服用后可產(chǎn)生。原因與抑制PG合成有關(guān)。花生四烯酸有二條代謝途徑：一是通過環(huán)氧酶合成PG，另一是通過脂氧化酶生成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作用，當PG↓時，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢→哮喘。17a4.水楊酸反響劑量過大〔5g/日〕出現(xiàn)，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力障礙，是中毒的表現(xiàn)，嚴重者有過度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯亂，應(yīng)立即停藥。5.瑞夷〔Reye〕綜合征在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為驚厥、嘔吐、譫妄及昏迷等，少見但可致死。水痘或流行性感冒等病毒性感染者應(yīng)慎用阿司匹林，可用撲熱息痛代替。18a1.2乙酰苯胺類解熱鎮(zhèn)痛藥開展史苯胺乙酰苯胺〔1886〕俗稱“退熱冰〞。但后來發(fā)現(xiàn)其毒性太大，特別是高劑量，可導(dǎo)致出現(xiàn)高鐵血紅蛋白和黃疸，故在臨床上已不用。解熱鎮(zhèn)痛藥19a非那西丁〔1887〕它對頭痛、發(fā)熱、風濕痛、神經(jīng)痛及痛經(jīng)等效果顯著，曾廣泛用于臨床。但后來發(fā)現(xiàn)對腎有持續(xù)性的毒性并可導(dǎo)致胃癌及對視網(wǎng)膜產(chǎn)生毒性，而被各國陸續(xù)廢棄使用。對乙酰氨基酚〔1948〕是非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物。它的解熱鎮(zhèn)痛作用優(yōu)良，其毒性小。解熱鎮(zhèn)痛藥20a代表藥物

解熱鎮(zhèn)痛藥21a結(jié)構(gòu)和命名N-〔4-羥基苯基〕乙酰胺N-(4-hydroxyphenyl)acetamide

解熱鎮(zhèn)痛藥22a理化性質(zhì)

本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦；易溶于熱水或乙醇，略溶于水。室溫下在枯燥空氣中很穩(wěn)定，暴露在潮濕環(huán)境中會發(fā)生水解，生成對氨基酚，毒性較大，進一步氧化成醌亞胺類化合物，顏色由黃色、紅棕色變成暗棕色，故應(yīng)避光保存。

本品遇酸、堿會加速水解，水解產(chǎn)物為對氨基酚。23a鑒別反響1、paracetamol水溶液+三氯化鐵藍紫色24a臨床應(yīng)用

是臨床常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，口服吸收迅速，可用于發(fā)熱、疼痛，其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相同，但無抗炎抗風濕作用，正常使用劑量下對肝腎無損害，毒副作用下，尤其適用于胃潰瘍及兒童。是目前臨床多種抗感冒復(fù)方制劑的活性成分。25a1.3吡唑酮類解熱鎮(zhèn)痛藥開展史氨替比林〔1884〕氨基比林

安乃近

在安替比林分子中引入次甲磺酸鈉基得到。其解熱鎮(zhèn)痛作用顯著而迅速，可制成水溶性制劑如注射劑、滴鼻劑等，后因發(fā)現(xiàn)使用中仍可引起粒細胞減少，且對造血系統(tǒng)毒性較大，目前在不少國家已停用。26a

新合成5-吡唑酮類化合物，如異丙基安替比林、煙酰胺基安替比林，解熱鎮(zhèn)痛作用較好，且毒性小，常在解熱鎮(zhèn)痛藥復(fù)方制劑中配伍使用。27a

第二節(jié)非甾體抗炎藥

nonsteroidalanti-inflammatoryagents28a非甾體抗炎藥的分類芳基丙酸類：布洛芬、萘普生5吡唑酮類：羥布宗12鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸3苯乙酸類：雙氯芬酸鈉461，2-苯并噻嗪類：吡羅昔康吲哚乙酸類：吲哚美辛29a

保泰松（1946）

羥布宗（1961）在5-吡唑酮的吡唑烷環(huán)上引入一個酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，抗炎作用明顯增高。1949年瑞士科學家合成了具有吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的藥物保泰松，其抗炎作用強，但解熱鎮(zhèn)痛作用弱，被視為治療關(guān)節(jié)炎的一大突破，但長期用藥會對肝、腎及造血系統(tǒng)有不良反響，應(yīng)用日益減少。1961年其代謝產(chǎn)物羥布宗和Y-酮保泰松問世。2.1吡唑酮類非甾體抗炎藥30a代表藥物31a

結(jié)構(gòu)和命名4-butyl-1-(4-hydroxyphenyl)-2-phenyl-3,5-pyrazolidinedione4-丁基-1-〔4-羥基苯基〕-2-苯基-3,5-吡唑烷二酮1234532a臨床應(yīng)用

本品具有消炎抗風濕作用，且毒副作用小，臨床用于治療痛風、類風濕性關(guān)節(jié)炎及強直性脊椎炎。33a2.2鄰氨基苯甲酸類非甾體抗炎藥生物電子等排原理水楊酸甲芬那酸34a代表藥物35a36a臨床應(yīng)用

用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎，這類藥物抗炎鎮(zhèn)痛作用較強，但毒副作用較大。37a2.3吲哚乙酸類非甾體抗炎藥38a結(jié)構(gòu)和命名1-〔4-氯苯甲?；?5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indole-3-aceticacid39a

理化性質(zhì)1、酸性2、水解反響40a5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸對氯苯甲酸5-甲氧基-2，3-二甲基-1H-吲哚所得到水解產(chǎn)物均可以被氧化成有色物質(zhì)。CH341a3、鑒別反響A、indomethacin的NaOH溶液+重鉻酸鉀+硫酸紫色B、indomethacin+亞硝酸鈉+HCl綠色黃色42a

臨床應(yīng)用indomethacin是一個強力的鎮(zhèn)痛消炎藥，臨床上用于治療風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎。

也可用于治療急性痛風和炎癥發(fā)熱。43a2.4芳基丙酸類非甾體抗炎藥4-異丁基苯乙酸

布洛芬是這類藥物中首先應(yīng)用于臨床的，但大劑量服用可使谷草轉(zhuǎn)氨酶增高。

抗炎作用↑，毒性↓44a

代表藥物又名異丁苯丙酸α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneaceticacid

結(jié)構(gòu)與命名2-(4-異丁基苯基)丙酸布洛芬〔ibuprofen〕α-甲基-4-〔2-甲基丙基〕苯乙酸21345a46a

理化性質(zhì)含有羧基，顯酸性。可溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。*47a臨床應(yīng)用

本品口服后很快吸收，消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用均大于阿司匹林，胃腸道副作用小，臨床上廣泛用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、咽喉炎及支氣管炎等，并可緩解術(shù)后疼痛、壓痛、軟組織疼痛等。48a萘普生(naproxen)

結(jié)構(gòu)與命名〔αS〕-6-methoxy-α-methyl-2-naphthaleneaceticacid〔＋〕-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酸2134567849a臨床應(yīng)用

本品適用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎等。

本品光照可緩慢變色，需避光保存。50a雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)

結(jié)構(gòu)與命名2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸鈉sodium2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]benzeneaceticacid2.5苯乙酸類非甾體抗炎藥51a臨床應(yīng)用

本品是第三代非甾體抗炎藥。臨床用于各類類風濕性關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎、術(shù)后疼痛及各種原因引起的發(fā)熱。其解熱鎮(zhèn)痛作用強于吲哚美辛和阿司匹林。口服吸收迅速，2h可達血藥濃度峰值，排泄快，長期服用無積蓄作用，個體差異小，副作用小。52a吡羅昔康(piroxicam)

結(jié)構(gòu)與命名又名炎痛喜康，是長效抗風濕藥。2-甲基-4-羥基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridinyl)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide21342.61，2-苯并噻嗪類非甾體消炎藥53a

理化性質(zhì)1、酸性；2、piroxicam的氯仿溶液與三氯化鐵反響，顯玫瑰紅色54a臨床應(yīng)用及特點是1，2-苯并噻嗪類藥物中第一個在臨床上使用的長效抗風濕藥；具有療效顯著、作用持久、耐受性好、不良反響少等特點。55a吡唑酮類：安乃近水楊酸類:阿司匹林苯胺類：對乙酰氨基酚解熱鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛藥的分類解熱鎮(zhèn)痛藥56a炎癥的發(fā)生相當復(fù)雜，一般認為是當細胞膜受到某種炎性刺激時，導(dǎo)致細胞膜功能紊亂，磷酸脂酶A2〔PLA2)被激活，催化水解細胞內(nèi)膜磷脂上的花生四烯酸〔AA〕局部轉(zhuǎn)化成為游離狀態(tài)的AA，釋放出的AA經(jīng)過環(huán)氧化酶〔COX〕和脂氧化酶〔LOX〕兩條途徑進行代謝。產(chǎn)出大量的前列腺素〔PGS〕和白三烯〔LTs〕等炎癥介質(zhì)，從而導(dǎo)致炎癥的發(fā)生。phospholipids

PLA2

ArachidonicAcidLOX

COX

PGs

LTs

炎癥的發(fā)生與抗炎藥的作用機制57aAA〔花生四烯酸〕經(jīng)兩條途徑代謝（1）AA經(jīng)花生四烯酸環(huán)氧合酶（COX）氧化PGs和TXs

（2）AA經(jīng)脂氧化酶（LOX）氧化LTs58aPGs和LTs是引起發(fā)熱、疼痛和炎癥的主要原因。TXs具有血小板聚集作用，可引起血管收縮，形成血栓。目前使用的解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥都是通過抑制COX和LOX兩種酶，阻斷PGs和LTs的合成，從而到達解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用。59a磷脂磷酸酯酶甾體抗炎藥花生四烯酸（AA）前列腺素類（PGs）白三烯類（LTs）發(fā)熱、鎮(zhèn)痛和炎癥環(huán)氧合酶（COX）酯氧化酶（LOX）解熱鎮(zhèn)痛藥和甾體抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛藥和甾體抗炎藥〔解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥作用機制〕60a第三節(jié)抗痛風藥物61a

◆痛風是由于體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少而引起的一種疾病?！糁饕憩F(xiàn)為血中尿酸過多，反復(fù)發(fā)作性關(guān)節(jié)炎及腎臟損害等?！舢斈蛩猁}濃度超過其飽和溶解度時便可沉積于關(guān)節(jié)、滑囊、軟骨、腎臟、結(jié)締組織中，刺激組織引起痛風性關(guān)節(jié)炎、痛風性腎病和腎尿酸鹽結(jié)石等。62a痛風病因

原發(fā)性遺傳因素：多基因，方式多樣，10%-25%環(huán)境因素：肥胖、高血壓、血脂異常等。繼發(fā)性?藥物：利尿劑?食物：高嘌呤食物?其他：劇烈運動、酗酒等。63a臨床抗痛風藥分類〔1〕用藥物控制尿酸鹽對關(guān)節(jié)造成的炎癥，如秋水仙堿?！?〕增加尿酸排泄速率的藥物，如丙磺舒?！?〕通過抑制黃嘌呤氧化酶來抑制尿酸生成的藥物，如別嘌醇。

急性發(fā)病期主要應(yīng)用飲水仙堿、非甾體類抗炎藥、激素，緩解期主要應(yīng)用促進尿酸排泄藥、抑制尿酸合成藥。這些藥物在治療上都有缺陷。療效差、副作用大成為其臨床應(yīng)用的瓶頸。

64a秋水仙堿

〔Colc