伊伐布雷定及其相關(guān)研究復(fù)習(xí)課程

伊伐布雷(bùléi)定及其相關(guān)研究謝曉林第一頁，共20頁。伊伐布雷定(ivabradine,商品名:Procoralan)法國Servier公司研制開發(fā)的抗心絞痛新藥。2005年11月經(jīng)歐洲藥審局批準(zhǔn)在歐洲27個(gè)國家上市,用于治療對β受體阻滯劑禁忌或不能耐受(naishòu)的慢性穩(wěn)定型心絞痛。與β受體阻滯劑相比，伊伐布雷定不影響房室傳導(dǎo)，無負(fù)性肌力作用，也無潛在誘發(fā)哮喘的副作用。第二頁，共20頁。伊伐布雷(bùléi)定---特異性心臟起搏電流(If)抑制劑IK、If、ICaL、ICaTIf電流是在超級化過程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流,它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率,控制著連續(xù)動作電位的間隔。伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)節(jié)律(jiélǜ),由此減慢心率。第三頁，共20頁。BEAUTIFUL研究(yánjiū)SHIFT研究(yánjiū)伊伐布雷(bùléi)定的相關(guān)研究第四頁，共20頁。BEAUTIFUL研究(yánjiū)BEAUTIFUL（減慢心率對于減少(jiǎnshǎo)冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管事件的效果)2008ESC第五頁，共20頁。BEUTIFUL研究(yánjiū)背景伊伐布雷定的問世,使得直接評價(jià)單純減慢心率對心血管病（CVD）預(yù)后的影響成為可能，并能回答β受體阻滯劑治療CVD的益處究竟源于減慢心率還是抑制交感神經(jīng)(jiāogǎn-shénjīng)活性。若減慢心率能帶來臨床獲益,應(yīng)將心率減慢到何種程度才能顯著降低心腦血管事件的發(fā)生率？第六頁，共20頁。BEAUTIFUL研究(yánjiū)內(nèi)容目的：評價(jià)應(yīng)用伊伐布雷定減慢心率對降低冠心病合并左室收縮功能不全患者心血管死亡率和發(fā)病率的作用。對象(duìxiàng)：10917例穩(wěn)定性冠心病伴EF＜40%的左心功能不全的患者，隨機(jī)分配用伊伐布雷定5mg治療組（根據(jù)病情可增加至7.5mg，一天兩次）（5479例）和安慰劑組（5438例）。所有患者在此基礎(chǔ)上均維持合適的傳統(tǒng)治療，約87%患者同時(shí)使用β-受體阻滯劑。平均隨訪19個(gè)月。

第七頁，共20頁。主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管死亡、急性MI住院,新發(fā)HF或HF惡化住院。結(jié)果：伊伐布雷定治療6、12、24個(gè)月后能使患者心率分別減慢7.2、6.4、5.6次/分。但伊伐布雷定組與安慰劑組相比,主要終點(diǎn)和其他預(yù)定的次要終點(diǎn)(包括死亡、HF和冠脈終點(diǎn))事件發(fā)生率均無顯著差異。然而,對于心率≥70次/分的冠心病合并左室收縮功能不全的患者,伊伐布雷定治療可降低(jiàngdī)次要終點(diǎn)事件(致死性和非致死性MI以及冠脈血運(yùn)重建)發(fā)生率。第八頁，共20頁。BEAUTIFUL研究(yánjiū)啟示對于高危(ɡāowēi)CAD合并心功能不全患者,伊伐布雷定能單純減慢心率平均達(dá)6次/分以上,但該藥并不能降低各種心血管事件發(fā)生率,這與β受體阻滯劑治療能顯著改善預(yù)后的結(jié)果截然不同。兩項(xiàng)大型里程碑式研究(MERIT-HF和CIBISⅡ)的事后分析提示,β受體阻滯劑將心率減慢8~10次/分,可降低HF患者心血管事件相對危險(xiǎn)30%~40%。顯然上述臨床益處并不能完全用β受體阻滯劑減慢心率的作用來解釋,藥物對增高的交感神經(jīng)活性的抑制作用可能更為關(guān)鍵。第九頁，共20頁。β受體阻滯劑是治療CAD不可動搖的基石。對于CAD合并心功能不全的患者,單純減慢心率的藥物(如伊伐布雷定)不能替代β受體阻滯劑,但在β受體阻滯劑基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定有良好的耐受性。與安慰劑相比,伊伐布雷定的不良反應(yīng)較少,大多數(shù)患者的不良反應(yīng)表現(xiàn)(biǎoxiàn)為無癥狀的心動過緩。BEAUTIFUL研究(yánjiū)啟示第十頁，共20頁。BEAUTIFUL研究發(fā)現(xiàn),與基線心率<70次/分的患者相比,心率≥70次/分的患者心血管終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著增加。對于心率≥70次/分的CAD合并心功能不全患者,若患者尚未接受β受體阻滯劑治療(zhìliáo),首先應(yīng)考慮給予β受體阻滯劑;若患者已接受β受體阻滯劑治療(zhìliáo),應(yīng)積極穩(wěn)妥地將該藥加量;若患者無法應(yīng)用或僅能小劑量應(yīng)用β受體阻滯劑,可考慮給予伊伐布雷定治療(zhìliáo)。BEAUTIFUL研究(yánjiū)啟示第十一頁，共20頁。SHIFT研究(yánjiū)SHIFT（伊伐布雷定與慢性心力衰竭結(jié)局）2010ESC研究目的：評價(jià)在目前指南推薦治療的基礎(chǔ)(jīchǔ)上，加用伊伐布雷定能否改善心力衰竭患者的預(yù)后。第十二頁，共20頁。SHIFT的試驗(yàn)(shìyàn)設(shè)計(jì)SHIFT研究是多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究,6558名中、重度心力衰竭（通常由缺血引起）、左室射血分?jǐn)?shù)≤35%以及心率高于70次/分的患者在其慢性(mànxìng)心力衰竭的常規(guī)治療(包括ACEI/ARB、β-受體阻滯劑、利尿劑和醛固酮拮抗藥)基礎(chǔ)上隨機(jī)接受伊伐布雷定或安慰劑治療。平均隨訪23個(gè)月Screening7–30days隨機(jī)14日28日4月每4個(gè)月伊伐布雷定5mgbid(n=3241)安慰劑(n=3264)伊伐布雷定7.5/5/2.5mgbid,根據(jù)心率耐受性3.5years主要終點(diǎn)(zhōngdiǎn):復(fù)合心血管死亡或心衰加重住院Lancet2010;376:875–85第十三頁，共20頁。慢性(mànxìng)心衰的基礎(chǔ)治療CRT=心臟(xīnzàng)再同步化治療ICD=植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器患者(huànzhě)(%)100806040200

β-受體阻滯劑 ACEIs 利尿劑

醛固酮拮抗劑

洋地黃 ICD/CRT

和/或ARBs

伊伐布雷定安慰劑Lancet2010;376:875–85第十四頁，共20頁。平均(píngjūn)心率下降9080706050心率(xīnlǜ)(bpm) 0 2周 1 4 8 12 16 20 24 28 32

月平均(píngjūn)伊伐布雷定劑量: 6.4mgbidat1月 6.5mgbidat1年807564伊伐布雷定安慰劑7567Lancet2010;376:875–85第十五頁，共20頁。主要終點(diǎn)(zhōngdiǎn)結(jié)果403020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷(bùléi)定安慰劑伊伐布雷(bùléi)定n=793安慰劑n=937HR=0.82(95%CI0.75–0.90)p<0.0001–18%月 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十六頁，共20頁。心衰住院(zhùyuàn)3020100Cumulativefrequency(%)伊伐布雷(bùléi)定安慰劑月伊伐布雷(bùléi)定n=514安慰劑n=672HR=0.74(95%CI0.66–0.83)p<0.0001–26% 0 6 12 18 24 30Lancet2010;376:875–85第十七頁，共20頁。SHIFT研究(yánjiū)啟示伊伐布雷定治療的獲益是在目前標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上額外獲得的，提示我們在現(xiàn)有指南推薦的基礎(chǔ)上加用伊伐布雷定，可進(jìn)一步改善心衰患者的預(yù)后。伊伐布雷定應(yīng)用于慢性心衰患者的安全性和耐受性良好(liánghǎo)。伊伐布雷定組和安慰劑組所有不良反應(yīng)事件發(fā)生率無顯著差異（75%vs74%,P=0.303）。Lancet2010;376:875–85第十