臨床病原生物學(xué)之肝炎病毒

臨床病原生物學(xué)之肝炎病毒第一頁，共五十頁，2022年，8月28日肝炎病毒的定義

指以侵犯人類肝細(xì)胞為主，只引起肝炎的病毒第二頁，共五十頁，2022年，8月28日肝炎病毒的類型病毒病毒科核酸類型傳播方式HAV小RNA病毒正單鏈RNA糞-口HBV嗜肝DNA病毒雙鏈DNA輸血HCV黃病毒正單鏈RNA輸血HDV——負(fù)單鏈RNA輸血HEV杯狀病毒正單鏈RNA糞-口HFV————糞-口HGV黃病毒正單鏈RNA輸血TTV細(xì)小病毒負(fù)單鏈DNA輸血第三頁，共五十頁，2022年，8月28日肝炎病毒的傳播方式1、糞-口：HAV、HEV、HFV（流行性）2、輸血、垂直：HBV、HCV、HDV、

HGV、TTV（散發(fā)性）第四頁，共五十頁，2022年，8月28日乙型肝炎病毒第五頁，共五十頁，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的生物學(xué)特性HBV形態(tài)與結(jié)構(gòu)基因結(jié)構(gòu)與復(fù)制方式抗原組成細(xì)胞培養(yǎng)與動物模型抵抗力第六頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝HBV屬嗜肝DNA病毒土撥鼠肝炎病毒（WHV）地松鼠肝炎病毒(GSHV)鴨乙型肝炎病毒（DHBV）蒼鷺乙型肝炎病毒（HHBV）第七頁，共五十頁，2022年，8月28日1.HBV形態(tài)結(jié)構(gòu)大球形顆粒（Dane顆粒）小球形顆粒管形顆粒第八頁，共五十頁，2022年，8月28日HBV的小球形顆粒主要存在形式第九頁，共五十頁，2022年，8月28日HBV的管形顆粒串聯(lián)的小球形顆粒HBV的小球形顆粒HBV的管形顆?？招臏珗F(tuán)第十頁，共五十頁，2022年，8月28日Dane顆粒形態(tài)（完整的病毒，具有傳染性）HBsAgHBcAgHBVDNADNAP（外膜蛋白）（核衣殼蛋白）第十一頁，共五十頁，2022年，8月28日大球形顆粒（Dane）：直徑42nmDane顆粒雙層外殼核心外衣殼：相當(dāng)于一般病毒包膜內(nèi)衣殼：相當(dāng)于一般病毒核衣殼雙股未閉合DNADNA多聚酶第十二頁，共五十頁，2022年，8月28日2、HBV的基因組結(jié)構(gòu)3.2Kb雙股環(huán)狀未閉合DNA，長鏈（L）為負(fù)鏈，短鏈（S）為正鏈負(fù)鏈（L）含有4個開放讀碼框架（ORF）即P、S、C、X第十三頁，共五十頁，2022年，8月28日C區(qū)X區(qū)S區(qū)P區(qū)乙型肝炎病毒基因結(jié)構(gòu)模式正鏈負(fù)鏈重復(fù)序列第十四頁，共五十頁，2022年，8月28日S區(qū)：有S基因,前S1基因和前S2基因,分別編碼HBV的外衣殼蛋白(HBsAg,PreS1和PreS2抗原)C區(qū):有C基因和前-C基因,分別編碼HBV的HBcAg、

HBeAg.P區(qū):最長,編碼DNA多聚酶X區(qū):編碼HBxAg,可反式激活一些細(xì)胞的癌基因及病毒基因,可能與肝癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)第十五頁，共五十頁，2022年，8月28日DNARNADNA轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄HBV的復(fù)制方式很特殊,在復(fù)制過程中有逆轉(zhuǎn)錄過程,與逆轉(zhuǎn)錄病毒相似,逆轉(zhuǎn)錄后的DNA可整合至靶細(xì)胞的染色體HBV的復(fù)制第十六頁，共五十頁，2022年，8月28日超螺旋DNA轉(zhuǎn)錄2.1kbRNA3.5kbRNA

轉(zhuǎn)譯外衣殼蛋白

轉(zhuǎn)譯內(nèi)衣殼蛋白及子代DNA逆轉(zhuǎn)錄復(fù)制逆轉(zhuǎn)錄的DNA可整合至細(xì)胞染色體HBV復(fù)制周期示意圖第十七頁，共五十頁，2022年，8月28日S基因可通過2.1kbRNA為信使RNA而轉(zhuǎn)譯HBsAg,故在部分HBV感染者中,雖無病毒復(fù)制,但長期產(chǎn)生HBsAg第十八頁，共五十頁，2022年，8月28日3、HBV的抗原組成

表面抗原HBsAg外衣殼抗原前S1抗原前S2抗原內(nèi)衣殼抗原核心抗原HBcAge抗原HBeAg第十九頁，共五十頁，2022年，8月28日（1）表面抗原HBsAg存在于三型顆粒中分亞型（a,d/y,w/r,adr）是HBV感染的主要標(biāo)志具有免疫原性，產(chǎn)生抗-HBs：中和抗體——具有保護(hù)力：是乙肝恢復(fù)標(biāo)志PreS1、PreS2及抗-PreS1和抗-PreS2乙肝●出現(xiàn)時間：HBV感染后2～6個月（潛伏期）●持續(xù)時間：急性自限性肝炎：6個月內(nèi)可消失慢性肝炎或慢性HBsAg攜帶者：可持續(xù)陽性第二十頁，共五十頁，2022年，8月28日●HBsAg有抗原性而無傳染性HBVS基因整合肝細(xì)胞DNA持續(xù)表達(dá)“空心湯團(tuán)”HBsAg乙肝●HBsAg的亞型adradwayrayw長江以北長江以南新疆、西藏、內(nèi)蒙等HBsAg第二十一頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝

●出現(xiàn)時間：急性感染后期或HBsAg消失后●抗-HBs為保護(hù)性抗體（中和抗體）其出現(xiàn)標(biāo)志著HBV感染進(jìn)入恢復(fù)期●抗-HBs對相同HBsAg亞型的HBV再感染有免疫力，但對不同亞型的HBV保護(hù)力不完全●抗-HBs第二十二頁，共五十頁，2022年，8月28日（2）e抗原HBeAgHBeAg為可溶性蛋白質(zhì)，僅存在于Dane顆粒中由前C和C基因共同編碼產(chǎn)生可游離存在于血液中為病毒復(fù)制及強(qiáng)傳染性的指標(biāo)產(chǎn)生抗－HBe，具有一定保護(hù)力（前C基因變異者除外）血清HBeAg陽性者中，HBVDNA陽性率為92%左右第二十三頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝HBeAg是前C和C基因共同編碼產(chǎn)物HBVC基因前C區(qū)C區(qū)前C/C蛋白HBeAgHBcAg表達(dá)分泌到細(xì)胞外HBeAg只存在于血清中第二十四頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝抗-HBe●出現(xiàn)時間：隨著HBeAg的消失而出現(xiàn)●抗-HBe的出現(xiàn)標(biāo)志著病毒復(fù)制減少、傳染性降低抗-HBe陽性者中，16.3%～30%左右HBVDNA仍陽性可能與前C基因變異有關(guān)

易加重病情、易演變?yōu)楦斡不?干擾素療效亦較差第二十五頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝PreCC區(qū)HBcAgHBeAgPreC區(qū)的變異使不能轉(zhuǎn)譯出HBeAg，而出現(xiàn)HBeAg（-），抗-HBe(+)的HBVDNA(+)患者第一課件網(wǎng)網(wǎng)站

第二十六頁，共五十頁，2022年，8月28日（3）核心抗原HBcAg僅存在于Dane顆粒核心結(jié)構(gòu)的表面不易在血液中檢出是蛋白質(zhì)，抗原性強(qiáng)，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗HBc——非中和抗體，無保護(hù)力表明病毒在復(fù)制，血清具有傳染性第二十七頁，共五十頁，2022年，8月28日抗-HBc抗HBc-IgM：是HBV近期感染或慢性感染者病毒活動的標(biāo)志抗HBc-IgG：凡“有過”HBV感染者均可陽性HBcAg的免疫原性最強(qiáng)持續(xù)時間：6～18個月第二十八頁，共五十頁，2022年，8月28日HBVDNA是病毒復(fù)制和有傳染性的最直接的證據(jù)檢測方法：斑點(diǎn)雜交法、PCR法DNAP（DNA多聚酶）：是逆轉(zhuǎn)錄酶也是直接反應(yīng)病毒復(fù)制的指標(biāo)之一乙肝HBxAg：也可作為病毒復(fù)制的標(biāo)志HBxAg具有反向激活作用，可調(diào)控病毒基因轉(zhuǎn)錄水平，并對宿主癌基因可能有激活作用。第二十九頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝●介紹三個概念：①“兩對半”②血清抗原—抗體轉(zhuǎn)換率：HBeAg抗-HBe③“轉(zhuǎn)陰”常用指標(biāo)：血清HBeAg抗原—抗體轉(zhuǎn)換率

HBVDNA陰轉(zhuǎn)率第三十頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝4.HBV的組織培養(yǎng)和動物模型●HBV人工培養(yǎng)尚未成功用分子生物學(xué)技術(shù)的細(xì)胞培養(yǎng)成功：HBVDNA導(dǎo)入肝癌細(xì)胞/S基因轉(zhuǎn)染—制備疫苗●HBV感染動物模型：黑猩猩、樹鼩●●其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型：土撥鼠肝炎病毒（WHBV）、鴨肝炎病毒（DHBV）第三十一頁，共五十頁，2022年，8月28日5、抵抗力1、100。C10min、0.5%過氧乙酸滅活2、耐干燥、紫外線、低溫第三十二頁，共五十頁，2022年，8月28日乙型肝炎病毒的致病性與免疫性一、傳播方式二、所致疾病三、致病機(jī)制四、免疫性第三十三頁，共五十頁，2022年，8月28日傳播方式1、輸血傳播2、性接觸傳播3、垂直傳播4、口-口傳播（唾液檢測HBV-DNA）第三十四頁，共五十頁，2022年，8月28日醫(yī)源性傳播輸血或注射器、血透機(jī)、內(nèi)窺鏡等消毒不嚴(yán)格第三十五頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝垂直傳播主要途徑：圍產(chǎn)期（新生兒皮膚、粘膜有破損而接觸母血）和產(chǎn)后密切接觸經(jīng)胎盤及生殖細(xì)胞傳播：有可能垂直傳播是我國HBV感染的主要模式第三十六頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝易感人群（1）感染者年齡高峰：低發(fā)病區(qū)：20～40歲高發(fā)病區(qū)：4～8歲（2）男女感染率相近，但發(fā)病者男多于女（3）感染時年齡越小，越易形成慢性肝炎、肝硬化或慢性HBV攜帶狀態(tài)（免疫耐受）（4）感染后對相同HBsAg亞型的HBV再感染有持久免疫力，但對不同亞型的保護(hù)力不完全第三十七頁，共五十頁，2022年，8月28日所致疾病急性肝炎爆發(fā)型肝炎慢性肝炎第三十八頁，共五十頁，2022年，8月28日

HBV的致病機(jī)制病毒致機(jī)體免疫應(yīng)答低下：易形成HBsAg無癥狀攜帶病毒變異：前C和C基因變異——逃逸免疫細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷：為主免疫復(fù)合物性的免疫損傷：肝外損傷自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：肝特異性脂蛋白抗原誘導(dǎo)

免疫病理損傷第三十九頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝臨床特點(diǎn)1.潛伏期：2～6個月急性感染

慢性乙型肝炎肝硬化肝癌

死亡慢性攜帶者

痊愈肝硬化痊愈

死亡

靜止性肝硬化

2.臨床類型：第四十頁，共五十頁，2022年，8月28日乙肝●慢性HBsAg攜帶者：無臨床癥狀，HBeAg亦可陽性。大部分肝組織有病理變化預(yù)后●嬰幼兒期感染：近90%轉(zhuǎn)為慢性●成年人感染：85%以上可痊愈，10%左右轉(zhuǎn)為慢性慢性乙肝肝硬化肝癌10%10%“三部曲”第四十一頁，共五十頁，2022年，8月28日乙型肝炎的特點(diǎn)我國約有40%-60%人群曾受到過HBV的感染表現(xiàn)急性乙肝的僅占0.1%-1%，亞臨床30%-75%，慢性乙肝1%-5%，乙肝病毒攜帶7%-20%急性乙肝如治療不徹底，10%患者可轉(zhuǎn)為慢性乙肝第四十二頁，共五十頁，2022年，8月28日急性HBV感染急性乙型肝炎急性及亞急性死亡重型肝炎慢性HBV攜帶者慢性乙型肝炎痊愈或遷延不愈慢性重型肝炎死亡肝硬化肝癌隱性感染65%25%痊愈》90%《1%50%10%25%1%70%10~20%1~5%第四十三頁，共五十頁，2022年，8月28日免疫性1、保護(hù)性免疫抗HBsAg抗體——主要中和抗體針對HBeAg的細(xì)胞免疫是清除病毒的主要機(jī)制2、免疫損傷針對HBsAg、HBcAg、HBeAg的細(xì)胞免疫造成肝細(xì)胞損傷抗HBsAg抗體可致免疫復(fù)合物損傷第四十四頁，共五十頁，2022年，8月28日HBV與原發(fā)性肝癌流行病學(xué)方面：攜帶者高于正常人217倍血清學(xué)檢查：肝癌HBV檢出率高動物模型：土撥鼠病毒分子結(jié)構(gòu)：肝癌患者有整合DNAHBV與原發(fā)性肝癌有明顯相關(guān)性第四十五頁，共五十頁，2022年，8月28日乙型肝炎病毒感染的診斷與防治一、微生物學(xué)檢查二、防治

第四十六頁，共五十頁，202