主要組織相容性抗原

主要組織相容性抗原第一頁，共三十一頁，2022年，8月28日

20世紀(jì)初發(fā)現(xiàn)，組織移植成功與否，是由供體與受體細(xì)胞表面組織抗原的特異性決定的。供體與受體組織抗原的特異性若相同，移植物易被受體相容，移植即成功；否則移植物被排斥。這種代表個(gè)體特異性的同種異體抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。此抗原存在于細(xì)胞表面，無器官特異性，不同個(gè)體間其抗原特異性互不相同，但同卵雙生者其抗原特異性完全一致。第二頁，共三十一頁，2022年，8月28日組織相容性抗原中能引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)的稱為主要組織相容性抗原在移植排斥反應(yīng)中起決定作用。編碼主要組織相容性抗原的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體，這些基因彼此緊密連鎖在某一染色體上，具有控制同種移植排斥反應(yīng)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)等復(fù)雜功能。不同動(dòng)物的MHC及其編碼的抗原有不同的命名。人的主要組織相容性抗原稱為人類白細(xì)胞抗原（HLA），人的MHC稱為HLA復(fù)合體。小鼠的主要組織相容性抗原稱為H-2抗原，小鼠的MHC稱為H2復(fù)合體。第三頁，共三十一頁，2022年，8月28日

第一節(jié)HLA復(fù)合體一、HLA復(fù)合體的基因組成及定位

HLA復(fù)合體位于第6號(hào)染色體短臂上大約3600kb范圍內(nèi)，由一群緊密連鎖在一起的基因組成。根據(jù)其編碼產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和功能不同，可將HLA復(fù)合體分為三個(gè)區(qū)域。從著絲點(diǎn)側(cè)起依次為Ⅱ類基因區(qū)、Ⅲ類基因區(qū)和Ⅰ類基因區(qū)。第四頁，共三十一頁，2022年，8月28日（一）Ⅰ類基因區(qū)

Ⅰ類基因區(qū)包括經(jīng)典的Ⅰ類基因即HLA-A、B、C基因位點(diǎn)和新近確定的非經(jīng)典Ⅰ類基因HLAE、F、G、H、J、K、L等基因位點(diǎn)。（二）Ⅱ類基因區(qū)

Ⅱ類基因區(qū)又稱為D區(qū)，主要包括經(jīng)典基因HLA-DP、DQ、DR三個(gè)亞區(qū)、新近確定的HLA-DN、DO、DM亞區(qū)及現(xiàn)已證明的LMP和TAP基因。第五頁，共三十一頁，2022年，8月28日（三）Ⅲ類基因區(qū)

Ⅲ類基因區(qū)內(nèi)已定位的至少36個(gè)基因，其中主要的基因有C4、C2、Bf、腫瘤壞死因子（TNF）和熱休克蛋白70（HSP70）等基因，分別編碼補(bǔ)體成份C4、C2、B因子、TNF和HSP70分子。HSP70分子主要在胞漿內(nèi)，與其它蛋白質(zhì)肽鏈的折疊、轉(zhuǎn)位有關(guān)。第六頁，共三十一頁，2022年，8月28日第七頁，共三十一頁，2022年，8月28日二、HLA復(fù)合體的遺傳特征（自學(xué)）（一）單倍型遺傳

HLA基因在一條染色體上的組合為單倍型，在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型，其表達(dá)的HLA抗原特異性型別稱為表型。在遺傳過程中，單倍型作為一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。因此，子女的HLA單倍型一個(gè)來自父親，一個(gè)來自母親。概率計(jì)算，在兄弟姐妹之間二個(gè)單倍型完全相同或完全不相同的機(jī)率為25%，有一個(gè)單倍型相同的機(jī)率為50%。親代與子代之間則必然有一個(gè)單倍型相同，也只能有一個(gè)單倍型相同。這一遺傳特點(diǎn)可應(yīng)用于器官移植供者的選擇及法醫(yī)的親子鑒定中。第八頁，共三十一頁，2022年，8月28日第九頁，共三十一頁，2022年，8月28日（二）高度的多態(tài)性

多態(tài)性是指在一個(gè)隨機(jī)婚配的群體中，染色體同一基因座有兩種以上基因型，可能編碼二種以上的基因產(chǎn)物。HLA復(fù)合體是迄今已知人體最復(fù)雜的基因復(fù)合體，呈高度多態(tài)性。因?yàn)椋琀LA復(fù)合體的每一座位均存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，可隨機(jī)組合，故人群中基因型可達(dá)108之多。而且HLA復(fù)合體中每一個(gè)等位基因均為共顯性，均可編碼相應(yīng)抗原，因此人群中HLA表型極為復(fù)雜，除了同卵雙生外，無關(guān)個(gè)體間HLA型別完全相同的可能性極小。第十頁，共三十一頁，2022年，8月28日（三）連鎖不平衡

HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。按隨機(jī)分配的規(guī)律，這兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率應(yīng)是兩個(gè)頻率的乘積，然而實(shí)際上兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率高于理論值。此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡，意指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。連鎖不平衡產(chǎn)生的原因尚不清楚。有人認(rèn)為，連鎖不平衡與某些疾病的發(fā)生有關(guān)。第十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日第二節(jié)、HLA抗原及其功能一、HLA抗原的分子結(jié)構(gòu)（一）HLA－I類分子結(jié)構(gòu)HLAI類分子（I類抗原）由一條重鏈和一條輕鏈以非共價(jià)鍵連接組成的糖蛋白。重鏈又稱α鏈，是HLAI類基因編碼的產(chǎn)物。胞外部分有三個(gè)功能區(qū)，從氨基端開始分別稱為α1、α2與α3，α1和α2為多態(tài)區(qū)，是HLA-1類分子與抗原肽結(jié)合的部位；α3是非多態(tài)區(qū)，是HLA-1類分子與Ｔ細(xì)胞表面CD8分子結(jié)合的部位。輕鏈又稱β2微球蛋白（β2m），是人第15對(duì)染色體相應(yīng)基因編碼的產(chǎn)物。借鏈內(nèi)二硫鍵形成一個(gè)球形結(jié)構(gòu)。β2m不與細(xì)胞膜直接接觸，而是非共價(jià)鍵附著在α3功能區(qū)上，無多態(tài)性。第十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日第十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日（二）HLA-II類分子的結(jié)構(gòu)由兩條多肽鏈非共價(jià)結(jié)合形成的跨膜異二聚體。α鏈，β鏈均為HLA-II基因編碼的多態(tài)性糖鏈，分為α1，α2，β1，β2四個(gè)胞外功能區(qū)。由α1與β1兩個(gè)肽段組成抗原肽結(jié)合槽，為多態(tài)區(qū)是HLA-II類分子與抗原肽結(jié)合的部位；α2，β2為非多態(tài)區(qū)，是HLA-II類分子與Ｔ細(xì)胞表面CD4分子結(jié)合的部位。第十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日第十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日第十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日抗原肽一般指具有免疫原性的多肽或抗原衍生肽。內(nèi)源性抗原（肽）和外源性抗原（肽）的區(qū)分是根據(jù)它們在進(jìn)入加工途徑前所處的位置，即位于細(xì)胞內(nèi)還位于細(xì)胞外來確定的。任何抗原，無論是自己的，還是非已的，如在胞質(zhì)內(nèi)加工，都稱為內(nèi)源性抗原，而進(jìn)入內(nèi)體加工的都稱為外源性抗原。第十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日肽(peptide)是α－氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。多肽是α－氨基酸以肽鍵連接在一起而形成的化合物，它也是蛋白質(zhì)水解的中間產(chǎn)物。由兩個(gè)氨基酸分子脫水縮合而成的化合物叫做二肽，同理類推還有三肽、四肽、五肽等。通常由三個(gè)或三個(gè)以上氨基酸分子脫水縮合而成的化合物都可以成為叫多肽。在高二選修有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)中有對(duì)多肽的明確定義。第十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日

二、HLA分子－抗原肽復(fù)合物（一）抗原肽的結(jié)構(gòu)特征被提呈的抗原肽中專門與HLA分子結(jié)合的氨基酸殘基稱為錨著殘基，HLA分子抗原結(jié)合槽中被錨著殘基所錨著的氨基酸稱錨著位。（二）HLA提呈抗原肽的特性１、相對(duì)選擇性：不同HLA分子的結(jié)構(gòu)差異位于肽結(jié)合槽，抗原肽必須含有特定的錨著殘基，才能與之結(jié)合，即相對(duì)選擇性。２、包容性：任何抗原肽只要具有與特定的HLA分子結(jié)合的錨著殘基，均可以被結(jié)合，由此可見二者之間相互作用中的包容性。第十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日三、HLA分子的表達(dá)（一）HLA抗原的組織分布１、HLA－Ⅰ類抗原：廣泛分布于人體各種組織的有核細(xì)胞及血小板、網(wǎng)織紅細(xì)胞表面，表達(dá)量最高的是淋巴細(xì)胞，其次是巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。神經(jīng)細(xì)胞則不表達(dá)HLA－Ⅰ類抗原。第二十頁，共三十一頁，2022年，8月28日

２、

HLA－Ⅱ類抗原：分布面較窄，主要分布于B細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞（APC）、胸腺上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等，被活化的T細(xì)胞及精細(xì)胞上亦有Ⅱ類抗原表達(dá)。

I類和Ⅱ類抗原主要分布在細(xì)胞表面，但在體液中，血清、尿液、唾液、精液及乳汁中也可檢出可溶性的I類或Ⅱ類抗原。３、HLA－Ⅲ類抗原：一般指幾種補(bǔ)體成份和TNF因子，它們均分布于血清中。第二十一頁，共三十一頁，2022年，8月28日（二）HLA分子表達(dá)的調(diào)節(jié)IFN-α,IFN-β,IFN-γ:可促進(jìn)HLA－Ⅰ類抗原表達(dá)IFN-γ,TNF-α,GM-CSF,雄激素,胰島素,甲狀腺素等：可促進(jìn)HLA－Ⅱ類抗原表達(dá)前列腺素，糖皮質(zhì)激素：可抑制HLA－Ⅱ類抗原表達(dá)第二十二頁，共三十一頁，2022年，8月28日四、HLA分子的生物學(xué)功能（一）參與抗原加工和提呈在免疫應(yīng)答中，HLA－I類和Ⅱ類分子均參與抗原遞呈作用。內(nèi)源性抗原在胞質(zhì)中被蛋白酶體分解成抗原性多肽，后者在一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)的參與下被轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中與新合成的HLA-I類分子結(jié)合，形成抗原肽-HLA－I類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)至靶細(xì)胞表面，供CD8+T細(xì)胞的抗原受體（TCR）識(shí)別，并使T細(xì)胞活化。外源性抗原在APC內(nèi)被降解成免疫原性多肽，與HLA-Ⅱ類分子結(jié)合，形成抗原肽-HLA-Ⅱ類分子復(fù)合物，運(yùn)送至APC表面，供CD4+T細(xì)胞的TCR識(shí)別，并使之活化。第二十三頁，共三十一頁，2022年，8月28日第二十四頁，共三十一頁，2022年，8月28日第二十五頁，共三十一頁，2022年，8月28日（二）參與對(duì)免疫應(yīng)答的遺傳控制

T細(xì)胞與抗原提呈細(xì)胞、靶細(xì)胞相互作用中，在識(shí)別抗原肽的同時(shí)，還需識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子。這一現(xiàn)象又稱為MHC限制性。

MФ與Th細(xì)胞間的相互作用受HLA-Ⅱ類分子的限制。Th細(xì)胞的TCR識(shí)別MФ表面的免疫原多肽-HLA-Ⅱ類分子復(fù)合物，CD4分子識(shí)別HLA-Ⅱ類分子。因此，免疫原多肽-HLA-Ⅱ類分子復(fù)合物只能遞呈給Ⅱ類分子相同的CD4+T細(xì)胞，這樣才能使T細(xì)胞活化。第二十六頁，共三十一頁，2022年，8月28日CD4和CD8分子分別與MHCⅡ類和Ⅰ類抗原結(jié)合,不僅可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞與APC或靶細(xì)胞結(jié)合的程度，而且與刺激信號(hào)的傳遞有關(guān)。CD4陽性細(xì)胞是MHCⅡ類抗原限制的細(xì)胞群，CD8陽性細(xì)胞是MHCⅠ類抗原限制的細(xì)胞群。

CD4細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要免疫細(xì)胞，CD4主要表達(dá)于輔助T（Th）細(xì)胞，是Th細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的共受體，與MHCⅡ類分子的非多肽區(qū)結(jié)合，參與Th細(xì)胞TCR識(shí)別抗原的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，CD4也是HIV的受體，由于艾滋病病毒攻擊對(duì)象是CD4細(xì)胞，所以其檢測結(jié)果對(duì)艾滋病治療效果的判斷和對(duì)患者免疫功能的判斷有著重要作用。CD8通過表面的MHCⅠ分子與CD4等其他免疫細(xì)胞的MHCⅡ分子結(jié)合，從而識(shí)別其他免疫細(xì)胞表面結(jié)合的抗原物質(zhì)。在特異性免疫反應(yīng)中起著識(shí)別和呈遞抗原的重要作用第二十七頁，共三十一頁，2022年，8月28日

Tc細(xì)胞(細(xì)胞毒性T細(xì)胞)與靶細(xì)胞間相互作用受HLA-Ⅰ類分子的約束。Tc細(xì)胞的TCR識(shí)別靶細(xì)胞表面的抗原肽-HLA-Ⅰ類分子復(fù)合物，CD8分子識(shí)別HLA－Ⅰ類分子。因此，只有HLA表型相同時(shí)才能誘導(dǎo)Tc細(xì)胞活化，發(fā)揮殺傷作用。（三）參與免疫調(diào)節(jié)機(jī)體還通過細(xì)胞因子來調(diào)控MHC分子的表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強(qiáng)度。HLAⅠ、Ⅱ類分子的區(qū)別見（表６－１）第二十八頁，共三十一頁，2022年，8月28日

第三節(jié)HLA與醫(yī)學(xué)實(shí)踐一、HLA與同種器官移植在同種異體器官移植時(shí)，HLAⅠ/Ⅱ類分子是引起移植排斥反應(yīng)的主要抗原。同種異體器官移植物存活率的高低主要取決于供體與受體HLA相容的程度，因此HLA配型能顯著改善移植物的存活。通常移植物存活率由高到低的順序是：同卵雙胞胎>同胞>親屬>無親緣關(guān)系者。第二十九頁，共三十一頁，2022年，8月28日供者來源單倍型皮膚移植平均存活（日）腎移植1年存活（%）骨髓移植供者受者

同胞

無關(guān)者c/ca/db/dx/ya/ca/ca/ca/c20.013.812.512.190706050經(jīng)常成功失敗失