第二章藥動學

第二章

藥物代謝動力學

掌握與熟悉：1.首過消除、肝腸循環(huán)等基本概念，2.藥物體內(nèi)過程和影響因素；3.藥動學基本參數(shù)的概念及意義；4.消除動力學的特點及體內(nèi)藥量與時間的關(guān)系。了解:房室模型及意義。（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)（absorption)(metabolism)(excretion)(distribution)藥物代謝動力學

第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物通過細胞膜的方式Simplediffusion

脂溶擴散(1ipiddiffusion)：非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質(zhì)層，順濃度差通過細胞膜的方式。特點：1.順濃度梯度擴散，不耗能。2.無選擇性。3.無飽和現(xiàn)象。4.無競爭性抑制。Simplediffusion載體轉(zhuǎn)運特點：借助于載體、常耗能、逆濃度轉(zhuǎn)運、具有飽和性、具有選擇性、存在競爭。載體：P-糖蛋白、轉(zhuǎn)運體（陽、陰離子）存在部位：腎小管、膽道、血腦屏障、胃腸道方式：主動轉(zhuǎn)運、易化擴散。影響藥物跨膜的因素藥物解離度及體液PH值藥物濃度差及細胞膜通透性、面積和厚度血流量細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能

分子（非解離型）

極性低，疏水，溶于脂，容易通過細胞膜；

離子（解離型）

極性高，親水，不溶于脂，不易通過膜的脂質(zhì)層。因而被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)。Simplediffusion簡單擴散達到動態(tài)平衡時，解離型和非解離型藥物的比值。注：1、非解離型藥物的多少，取決于藥物的解離常數(shù)(Ka)和體液的pH，

2、式中pKa是解離常數(shù)(Ka)的負對數(shù)值

3、pKa等于弱酸性或弱堿性藥物在50％解離時溶液的pH值。

（1）弱酸性藥物在酸性環(huán)境中非離子型多，在胃中即可被吸收。如阿司匹林

（2）弱堿性藥物在堿性環(huán)境中非離子型多主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍平為弱堿，pKa為6.6，

（3）強酸、強堿，以及極性強的季銨鹽，可全部解離，故不易透過生物膜，而難于吸收。

（4）膜兩側(cè)pH值不同能改變藥物轉(zhuǎn)運方向?？捎糜诮舛?，例巴比妥類中毒的解救。說明？？第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物的吸收

absorption定義：藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。意義：藥物作用的快慢與其吸收速度相關(guān)。藥物的吸收

給藥途徑：吸入、肌注、皮下注射、舌下和直腸、口服、皮膚口服為最常用給藥途徑，主要吸收部位在腸道。藥物在胃腸道的吸收

藥物方面的因素：

藥物的理化性質(zhì)：分子小、脂溶性大、極性低藥物易吸收。

藥物劑型：緩釋制劑、控釋制劑。影響藥物胃腸道吸收的因素胃腸道方面的因素：

胃腸的蠕動度、胃腸道的pH值、與胃內(nèi)容物的相互作用、胃腸分泌物的影響等。Firstpasseffect：首過消除，藥物在腸道吸收后，通過門脈進入肝臟，部分藥物被肝臟代謝，進入體循環(huán)的量減少。舌下及直腸給藥可避免。分布(distribution)定義：藥物通過血液循環(huán)運送到機體各組織的過程。影響因素：血漿蛋白結(jié)合率、局部血流量、與組織的親和力、體液的pH、藥物的脂溶性、特殊細胞屏障（血腦、胎盤）等。血漿蛋白結(jié)合率

DD+PDP臨時儲庫：可逆性、暫時失活、動態(tài)平衡（結(jié)合率）、無選擇性在吸收過程中，游離型藥物與血漿蛋白結(jié)合，反應平衡向右移，有利于進一步吸收.在消除過程中，游離型藥物被除去，反應平衡左移，結(jié)合型藥物可進行補充.

兩種結(jié)合率高的藥物可能競爭與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換現(xiàn)象，增加血中游離型藥物濃度，毒性可增加，如：-保泰松+雙香豆素→出血不止磺胺類置換體內(nèi)膽紅素，使新生兒產(chǎn)生核黃疸血漿蛋白過少或變質(zhì)，蛋白結(jié)合率↓，易中毒血漿蛋白結(jié)合率并非所有的都有臨床意義；血漿蛋白結(jié)合率高、分布容積小、消除慢及治療指數(shù)低的藥物。器官血流量以肝、腎、腦，肺血流量多例：硫賁妥鈉：（再分布）先到血量多、類脂質(zhì)高的腦，迅速麻醉（起效快）后到血量少的脂肪組織，迅速清醒（維持時間短）藥物與組織的親和力是藥物具有選擇性的重要原因。但有時藥物分布多的組織，不一定是它們發(fā)揮療效的靶器官。某些藥物對特殊組織有較高親和力。體液pH與藥物理化性質(zhì)

胞內(nèi)pH7,胞外pH7.4

弱酸性藥在胞外稍高，弱堿性藥胞內(nèi)稍多。例：巴比妥類中毒時，堿化血液及尿液，弱酸性藥從腦→血，再腎排出體內(nèi)屏障血腦屏障胎盤屏障血眼屏障

藥物在機體的影響下，發(fā)生化學結(jié)構(gòu)的改變，即藥物的代謝,又稱藥物的轉(zhuǎn)化或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)。

metabolism

metabolism滅活：活性藥物轉(zhuǎn)化為無活性代謝物，多數(shù)屬于此；

形成活性代謝物：＜母藥：維拉帕米去甲維拉帕米≈母藥：普魯卡因胺乙酰普魯卡因胺＞母藥嗎啡-6-葡萄糖醛酸苷形成毒性產(chǎn)物：對乙酰氨基酚前藥：左旋多巴多巴胺生物轉(zhuǎn)化主要器官：肝臟生物轉(zhuǎn)化分兩步：第一步使多數(shù)藥物滅活第二步使藥物極性增加。metabolismPhaseI藥物結(jié)合藥物無活性活性或藥物親脂親水排泄氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII結(jié)合結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式PhaseI氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)PhaseII內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應代謝物結(jié)合生物轉(zhuǎn)化的步驟和方式細胞色素P450酶環(huán)氧化物水合酶水解酶黃素單加氧酶醇脫氫酶醛脫氫酶葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶硫酸轉(zhuǎn)移酶乙酰轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶藥物氧化代謝(Oxidation)CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D6

細胞色素P450單氧化酶系1.功能強2.選擇性低3.變化大4.具有多型性5.具有多態(tài)性6.可誘導可抑制藥酶誘導(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物等

自身耐受性(引起耐受性)

交叉耐受性(同一藥物代謝酶的底物)藥酶抑制(Inhibition)： 氯霉素、別嘌醇、西米替丁、普羅地芬等競爭代謝途徑而導致藥物代謝酶被抑制。 藥物代謝酶的活性可被誘導或抑制無誘導苯巴比妥誘導苯并芘誘導氯苯唑胺(骨松藥)濃度（μg/g組織）時間（小時）大鼠，注射誘導劑2次/日4日排泄途徑：腎臟(主要)消化道肺皮膚唾液乳汁等排泄（Excretion)FiltrationActivesecretionReabsorptionAcidBase99%ofH20+LipidsolubledrugsPlasmaflow650ml/minGlomerularFitrationRate(GFR):125ml/minUrine1ml/min藥物經(jīng)腎臟排泄的方式●腎小管重吸收

堿化尿液使酸性藥物在尿中離子化，酸化尿液使堿性藥物在尿中離子化，利用離子障原理阻止藥物再吸收，加速其排泄，這是臨床藥物中毒常用的解毒方法。腎排泄藥物的特點1、尿藥濃度高治療泌尿系統(tǒng)疾病，但損害腎臟如氨基糖苷類抗生素2、尿藥重吸收藥物重吸收入血，藥效延長3、競爭抑制現(xiàn)象有些藥物可在近曲小管主動分泌，酸堿性相近的藥物可產(chǎn)生競爭性抑制（丙磺舒+青霉素）4、影響因素腎功能、尿液pH值LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(Biliaryexcretion)&肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct消化道排泄第三節(jié)房室模型房室模型藥物的體內(nèi)過程是隨時間推移而變化的動態(tài)過程。此模型把機體視為一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部按動力學特點將機體劃分為若干房室（compartment），房室內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運速率相同。藥物可進出房室，為一開放系統(tǒng)。單室模型藥物進入體內(nèi)后，能迅速、均勻分布到全身各組織、器官和體液中，然后消除?？梢园颜麄€機體看成藥物轉(zhuǎn)運動態(tài)平衡的“均一單元”。雙室模型藥物進入體內(nèi)后，能迅速進入機體的某些部位，對另一些部位，需要一段時間才能完成分布。中央室：心、肝、脾、肺、腎周邊室：骨骼、脂肪、肌肉房室模型

房室模型Ct=C0e-ketCt=Ae-αt+Be-βt第四節(jié)藥物消除動力學

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學

(First

ordereliminationkinetics

)：n=1dC/dt=-kC零級消除動力學

(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=kdC/dt=-kCn消除速率常數(shù)(Rateconstantforelimination)一級消除動力學

轉(zhuǎn)運（消除）速度與濃度成正比T1/2=0.693/kt常規(guī)坐標圖半對數(shù)坐標圖特點半對數(shù)坐標上的時量曲線為直線,斜率為-Ke/2.303消除速度與C相關(guān)，恒比消除；半衰期恒定。

大多數(shù)藥物按此消除T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個半衰期藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度。零級動力學當n=0時，dC/dt=-KC0=-K

將上式積分得:Ct=C0—Kt以C為縱座標、t為橫座標作圖呈直線,斜率為-K.時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度零級動力學消除的特點：（1）半對數(shù)坐標上的時量曲線為曲線（2）消除速度與C無關(guān)，恒量消除。（3）藥物的半衰期不為常數(shù)，t1/2與C有關(guān)=0.5C0/K0

當機體消除功能低下或用藥量超過機體的最大清除能量時，藥物按零級動力學消除.

混合消除動力學Vm是該過程的最大速率，Km是米—曼常數(shù)，它表示消除速率達到Vm一半時的藥物濃度。例：乙醇、苯妥英鈉、保泰松、茶堿等。第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系一次給藥的藥時曲線藥時曲線CmaxTpeak有效時間AUC起效快慢與吸收速率有關(guān)持續(xù)時間與消除速率有關(guān)AUC意義：1.表示吸收進入血循環(huán)藥物的量2.求參數(shù)，如CL、生物利用度AUC0-∞=

ABαβ+minimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentrationminimaltoxicconcentrationminimaleffectconcentration多次給藥時，隨著次數(shù)增加，血藥濃度不斷遞增，但當給藥量等于消除量時，血藥濃度不再增加，而是在穩(wěn)態(tài)水平上下波動，此濃度成為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，也稱坪濃度。多次給藥連續(xù)恒速給藥

每隔一個t1/2

給一次藥A————————————————————

t1/2數(shù)

累積量

消除量剩余量1100%A50%A50%A2150%A75%A75%A3175%A87.5%A87.5%A4187.5%A93.8%A93.8%A5193.8%A96.9%A96.9%A6196.9%A98.4%A98.4%A7198.4%A99.2%A99.2%A

———————————————————

T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個半衰期藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度。Css的高低與τ負相關(guān)Css的高低與Dm正相關(guān)Css的波幅與τ正相關(guān)Css的波幅與Dm正相關(guān)連續(xù)恒速給藥

Css=AUCss/τ=F*D/CL*τ第六節(jié)藥動學參數(shù)1.半衰期,t1/2

halflife

血漿藥物濃度下降一半的時間。

T1/2意義確定給藥間隔；單次給藥經(jīng)5個半衰期藥物自體內(nèi)基本清除；恒速給藥，經(jīng)5個半衰期藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度。2.血漿清除率,

（clearanceCL)表示單位時間內(nèi)多少容積的血漿中的藥物被消除干凈。

CL=A/AUC=K*Vd反映肝、腎功能狀態(tài)

3.表觀分布容積(Volumeofdistribution)當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。

Vd＝A／C0Vd是計算值，非體內(nèi)生理空間，只表示藥物在體內(nèi)分布廣窄程度。

Vd大小取決于：藥物理化性質(zhì)（pKa等）在組織中的分配系數(shù)與血漿蛋白或組織蛋白結(jié)合率Vd意義——推測藥物在體內(nèi)的分布范圍70kg的人體，總含水量為40～46L，血漿3L40～46L細胞外液13～16L細胞內(nèi)液25～28LVd=5L，基本分布在血液；Vd=10～20L，主要分布在細胞外液；Vd=40L，主要分布在細胞內(nèi)、外液；Vd=100～200L，大量分布或貯存在組織內(nèi)或某些器官中例如：Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30