臨床藥學(xué)基礎(chǔ)

臨床藥學(xué)基礎(chǔ)第一頁，共八十四頁，2022年，8月28日

您最想從臨床藥學(xué)課學(xué)到的知識(shí)有？A常見疾病的藥物治療(59.8%)B藥物治療的一般規(guī)律(25.2%)

C醫(yī)院藥學(xué)日常工作內(nèi)容(9.3%)D臨床藥學(xué)與您以后工作的關(guān)系(20.5%)

E常用藥物的正確使用及注意事項(xiàng)(31.7%)F醫(yī)藥學(xué)科研的思路和方法(16.8%)

G其它第二頁，共八十四頁，2022年，8月28日以下課程中，有哪些是您學(xué)過的？A藥理學(xué)B藥物化學(xué)C藥劑學(xué)D生物化學(xué)E生理學(xué)F內(nèi)科學(xué)G外科學(xué)H藥物動(dòng)力學(xué)I生物藥劑學(xué)J藥物治療學(xué)或相關(guān)學(xué)科K診斷學(xué)或相關(guān)學(xué)科L文獻(xiàn)檢索共12門課，4人學(xué)過其中三門，40人學(xué)過其中兩門，34人學(xué)過一門，39人一門都沒有學(xué)過第三頁，共八十四頁，2022年，8月28日第四頁，共八十四頁，2022年，8月28日本節(jié)內(nèi)容1.藥理學(xué)基本作用2.藥物的作用機(jī)制3.藥物不良反應(yīng)4.藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)5.生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)5.給藥方案設(shè)計(jì)的一般原則第五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物的基本作用歸納為三個(gè)方面：（1）調(diào)節(jié)功能興奮（亢進(jìn)）抑制（2）抗病原體及抗腫瘤（3）補(bǔ)充不足藥物的基本作用第六頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物在生物體內(nèi)能夠發(fā)揮各種生理作用，本質(zhì)在于藥物與生物體內(nèi)的各種靶點(diǎn)產(chǎn)生特異性和非特異性結(jié)合，從而影響生物的各種生理過程。根據(jù)藥物與靶點(diǎn)在分子水平上的作用方式，藥物分為兩種類型：非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructuralNonspecificDrug)和特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructuralSpecificDrug)。藥物作用機(jī)制第七頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物作用的生物靶點(diǎn)受體(包括離子通道）酶核酸載體蛋白類脂糖類在目前的上市藥物中，以受體為靶點(diǎn)的占58％，以酶為靶點(diǎn)的占22％，核酸的占3％，其他靶點(diǎn)占17％。第八頁，共八十四頁，2022年，8月28日受體受體是位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識(shí)別相應(yīng)化學(xué)信使并與之結(jié)合，產(chǎn)生某些生物學(xué)效應(yīng)的一類物質(zhì)。受體具有飽和性、親和性和特異性等特征。1、受體的分類受體細(xì)胞質(zhì)膜受體細(xì)胞內(nèi)受體通道性受體G蛋白偶聯(lián)受體催化性受體第九頁，共八十四頁，2022年，8月28日化學(xué)信使化學(xué)信使主要有神經(jīng)遞質(zhì)和激素化學(xué)信使與受體的結(jié)合啟動(dòng)很多的生理活動(dòng)，在此過程中，化學(xué)信使可以不進(jìn)入細(xì)胞。第十頁，共八十四頁，2022年，8月28日（1）神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)是由神經(jīng)末梢釋放的一些化學(xué)物質(zhì)，用于神經(jīng)系統(tǒng)向細(xì)胞傳遞信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺和5－羥基色胺等。第十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日（2）激素激素由特別的腺體或細(xì)胞分泌，隨血液流遍全身并激活所有能識(shí)別它們的受體。如：皮質(zhì)激素、性激素、生長(zhǎng)激素、胰島素等。第十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于受體的藥物藥物受體拮抗劑受體激動(dòng)劑直接作用激動(dòng)劑間接作用激動(dòng)劑直接作用拮抗劑間接作用拮抗劑第十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物能與受體直接結(jié)合，激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)的藥物。其中有分為完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑。（1）直接作用激動(dòng)藥（2）間接作用激動(dòng)藥通過多種間接的方式來增強(qiáng)內(nèi)源性配體的作用，通常這種藥通過增加內(nèi)源性配體的水平或延長(zhǎng)內(nèi)源性配體的作用時(shí)間。第十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日（3）直接作用拮抗藥藥物能與受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和力而無內(nèi)在活性，并可拮抗激動(dòng)劑的藥物。（4）間接作用拮抗藥間接作用拮抗藥通過各種間接的方式來降低內(nèi)源性配體對(duì)受體的作用。第十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于酶的藥物1、酶抑制劑這類藥物的作用對(duì)象是酶本身，通過各種作用方式，降低或消除酶的功能，從而影響由該酶催化的特定反應(yīng)而發(fā)揮療效作用。酶的催化過程第十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日酶的作用機(jī)制第十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、酶抑制劑的類型（1）競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑與天然的底物競(jìng)爭(zhēng)酶的活性位點(diǎn)第十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日（2）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑非競(jìng)爭(zhēng)型抑制劑結(jié)合在酶的變構(gòu)位點(diǎn)上，使酶的活性位點(diǎn)發(fā)生變形，使其不能與正常的底物結(jié)合。第十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日（3）不可逆抑制劑不可逆抑制劑一般與酶的氨基或羥基發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使酶的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生不可逆變化，從而完全失活。第二十頁，共八十四頁，2022年，8月28日1、DNA嵌入劑這類藥物以嵌入折疊的堿基對(duì)的方式與DNA結(jié)合，引起DNA雙螺旋扭曲，從而抑制DNA復(fù)制，阻止蛋白質(zhì)合成。主要有抗菌藥物和抗腫瘤藥物。作用于核酸的藥物第二十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、烷化劑烷化劑含有一個(gè)親電性的官能團(tuán)，能夠與DNA或RNA上的堿基進(jìn)行反應(yīng)，破壞DNA或RNA的正常功能。第二十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日3.鏈切斷劑某些藥物能夠與DNA反應(yīng)，導(dǎo)致DNA鏈被切斷，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第二十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日作用于載體蛋白的藥物載體蛋白是一類特殊的蛋白質(zhì)，能夠自由地在細(xì)胞膜上游動(dòng)，達(dá)到細(xì)胞的內(nèi)外表面，在生物體內(nèi)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)重要的極性分子，使之通過細(xì)胞膜。第二十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日載體蛋白抑制劑某些藥物能夠抑制載體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)它的自然宿客。如三環(huán)類抗抑郁藥物，可卡因等。第二十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物活性之間的關(guān)系,稱為構(gòu)效關(guān)系(Structure-ActivityRelationships,SAR)第二十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥效團(tuán)早期的研究發(fā)現(xiàn),具有類似生物活性的化合物很多具有共同的結(jié)構(gòu)單元,稱為藥效團(tuán)(pharmacophore).第二十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日嗎啡（鎮(zhèn)痛藥）N-甲基嗎啡（肌松藥）煙堿（殺蟲劑）N-甲基煙堿（肌松藥）第二十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物與受體結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性藥物作用的位點(diǎn)通常是生物大分子（蛋白質(zhì)，核酸等）上的一個(gè)小的區(qū)域，在三維空間上具有一定的特異性和相對(duì)剛性的結(jié)構(gòu)。第二十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日非甾類抗炎藥的結(jié)構(gòu)特征

及其與受體的互補(bǔ)性第三十頁，共八十四頁，2022年，8月28日三、藥物的理化性質(zhì)與藥效的關(guān)系藥物進(jìn)入體內(nèi)后,需要經(jīng)歷吸收/分布/起效/代謝和排泄（ADME)等過程,藥物的活性受到藥物代謝性質(zhì)以及與靶點(diǎn)結(jié)合能力的影響.藥物最重要的理化性質(zhì)包括溶解度(Solubility),分配系數(shù)(Partitioncoefficient),離解度(degreeofionization),氧化還原電勢(shì)(oxidiation-reductionpotentials)等.第三十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日1、藥物的溶解度和分配系數(shù)物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/CwlgP＝lgCo/CwCo表示藥物在有機(jī)相中的平衡濃度(Mol/L)Cw表示藥物在水相中的平衡濃度(Mol/L)P值越大,說明藥物的脂溶性越高第三十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日

分子結(jié)構(gòu)改變對(duì)分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)減小。引入下列基團(tuán)至藥物中，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3>－COOH>－CONH2不同的藥物根據(jù)其作用方式的不同,有不同的最佳P值!第三十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一些需通過血腦屏障的藥物一般須具有較大的脂水分配系數(shù)，如作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。巴比妥同系物R＝－CH2CH=CH2R’＝短時(shí)R＝－CH2CH3R’＝－CH2CH2CH(CH3)2

中時(shí)R＝－CH2CH3R’＝－C6H5

長(zhǎng)時(shí)奎尼卡因同系物R＝H局麻持續(xù)時(shí)間為10minR＝－C2H5

局麻持續(xù)時(shí)間為121minR＝－C4H9

局麻持續(xù)時(shí)間為514min第三十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日取代基的疏水性常數(shù)（）(x)

＝logPX–logPHPX:有取代基X時(shí)的疏水常數(shù)；PH：無取代基時(shí)的疏水常數(shù)logP=2.13+0.86-0.02=2.97第三十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們?cè)隗w內(nèi)的離解程度相關(guān)，實(shí)際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。弱酸HAH++A－pKa＝pH-pKa＝pH-弱堿BH+

弱酸類藥物主要被胃吸收；而弱堿類藥物則主要通過小腸吸收（一般胃中pH＝1，小腸pH＝8）。B+H+第三十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日Henderson-Hassalbach方程：pKa＝pH＋log[酸形式]/[堿形式]例子：異戊巴比妥的離子化pKa=8.0第三十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日例子：苯丙醇胺的離子化pKa=9.4第三十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日大多數(shù)藥物和受體作用都涉及電荷間的相互作用，因此藥物分子結(jié)構(gòu)中有關(guān)原子的電荷狀況會(huì)對(duì)藥效產(chǎn)生明顯的影響。局麻活性RED50

(

mol?ml-1

)C2H5O－0.25CH3O－0.60H2N－0.75HO－1.25H－6.00O2N－7.43.電子云密度第三十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日四、空間因素對(duì)藥物活性的影響1、原子間距離538pm538pm720pm360pm多肽鏈的空間排列第四十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一些藥物特性官能團(tuán)之間的距離550pm苯海拉明550pm普魯卡因1450pm十烴季銨第四十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日反式已烯雌酚雌激素活性1450pm順式無雌激素活性2.順反異構(gòu)第四十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日

抗精神病活性反式>順式抑制纖維蛋白酶原激活因子反式>順式氯普噻噸氨甲環(huán)酸第四十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日3.立體異構(gòu)D-(-)-麻黃素L-(+)-麻黃素D-(-)-偽麻黃素L-(＋)-偽麻黃素

異構(gòu)體相對(duì)活性D-(-)-偽麻黃素1DL-偽麻黃素4L-(＋)-偽麻黃素7L-(+)-麻黃素11DL-麻黃素26D-(-)-麻黃素36麻黃素類增壓活性第四十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日第四十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日藥物不良反應(yīng)概念：藥物作用的兩重性：藥物對(duì)機(jī)體能產(chǎn)生預(yù)防和治療作用，同時(shí)也會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)。治療作用：凡符合用藥目的或能達(dá)到防治效果的作用。

不良反應(yīng)：凡不符合用藥目的或產(chǎn)生對(duì)病人不利的反應(yīng)。治療作用與不良反應(yīng)是藥物本身所固有的兩重性作用。

第四十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、不良反應(yīng)的種類1、副作用：定義：指藥物在治療劑量時(shí)產(chǎn)生與治療目的無關(guān)的作用。

特點(diǎn)：與治療作用同時(shí)發(fā)生的藥物固有的作用。危害不大，可以自行恢復(fù)。

副作用可以隨著治療目的而改變。通常是不可避免的。

第四十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日2、毒性反應(yīng)：定義：指藥物劑量過大或用藥時(shí)間過長(zhǎng)而引起的機(jī)體損害性反應(yīng)。急性毒性：劑量過大而立即發(fā)生。多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能慢性毒性：長(zhǎng)期使用而逐漸發(fā)生。常損害肝、腎、造血器官及內(nèi)分泌等器官。第四十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日3、變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）定義：指少數(shù)人對(duì)某些藥物產(chǎn)生的病理性免疫反應(yīng)。特點(diǎn)：過敏體質(zhì)的患者易發(fā)生。與藥物的原藥理作用、使用劑量及療程無關(guān)。過敏體質(zhì)患者不易消退?？赡艽嬖诮徊孢^敏現(xiàn)象：機(jī)體對(duì)一種以上的物質(zhì)存在過敏。第四十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日4、后遺效應(yīng)：指停藥后原血要濃度已降至閾濃度以下時(shí)而殘存的藥理效應(yīng)。5、繼發(fā)反應(yīng)：是指藥物發(fā)揮治療作用所引起的不良后果。

6、特異質(zhì)反應(yīng)：指少數(shù)病人對(duì)某些藥物特別敏感，產(chǎn)生作用性質(zhì)可能與常人不同的損害性反應(yīng)。第五十頁，共八十四頁，2022年，8月28日7、三致

致畸作用致癌作用致突變作用8、藥物依賴性：指病人連續(xù)使用某些藥物以后，產(chǎn)生一種不可停用的渴求現(xiàn)象。第五十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

1、基本概念藥物進(jìn)入體內(nèi)情況

血液系統(tǒng)組織靶器官排泄藥物藥物效應(yīng)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)藥動(dòng)學(xué)一般原理及其在臨床給藥方案中的應(yīng)用第五十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念?藥物代謝動(dòng)力學(xué)(pharmacokinetics)，簡(jiǎn)稱藥動(dòng)學(xué)，是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物在機(jī)體內(nèi)隨時(shí)間變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。?體內(nèi)過程包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)、排泄(elimination)。第五十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理1、基本概念第五十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收

?指藥物從給藥部位至大循環(huán)的過程。?通常認(rèn)為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預(yù)期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對(duì)藥物作用有決定性的影響。兩個(gè)參數(shù)：吸收速度、吸收程度

第五十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收

?吸收速度：參數(shù)Ka：?jiǎn)挝粫r(shí)間吸收的百分率（1/h)。Ka越大，吸收越快。如同等劑量下，吸收越快(tmax小)，Cmax越高。?靜脈內(nèi)給藥無吸收過程

?其它給藥途徑按吸收速度排序：

腹腔＞吸入＞舌下＞直腸＞肌內(nèi)＞皮下＞口服＞皮膚第五十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收影響吸收速度因素：?藥物方面的因素：藥物性質(zhì)、劑型等。?機(jī)體方面因素：吸收面積、酸堿度、血液循環(huán)等。

?給藥途徑：

第五十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收去甲腎上腺素、氯化鉀、安定（地西泮）腎上腺素皮下吸收慢肌內(nèi)吸收快組織血流量少組織血流量多α1受體密度高→皮下血管收縮β2受體密度高→骨骼肌血管擴(kuò)張第五十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑴吸收?吸收的程度參數(shù)AUC：生物利用度(bioavailability)

影響因素除以上因素外，值得關(guān)注兩個(gè)因素：首關(guān)效應(yīng)和腸肝循環(huán)。作用因素：酶（CYP3A4）、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。第五十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?

CYP3A是肝臟及腸道中含量最豐富的藥物代謝酶，占肝臟CYP酶含量的30%，腸壁CYP總量的70%，據(jù)統(tǒng)計(jì)，已知大約38個(gè)類別150多種藥物是其底物，約50%的藥物全部或部分經(jīng)過其代謝。第六十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?

P－GP（p-glycoprotein)，是存在于細(xì)胞膜上的ATP結(jié)合盒（ABC）蛋白的主要的一種。它由MDR基因表達(dá)。能量依賴性的排出細(xì)胞內(nèi)的藥物或毒物，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用。目前已證實(shí)很多藥物為P－GP的底物。如服用環(huán)孢素A時(shí)，同服胡柚汁（grapfuitjuice),CsAAUC增加55%，Cmax增加35%。有研究顯示纈沙坦可使腦中那非那韋濃度升高80倍。第六十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?腸肝循環(huán)（enterohepaticcirculation）是指在膽汁中排泄的藥物或者代謝物（包括內(nèi)源性物質(zhì)），在小腸中移動(dòng)期間重新吸收返回肝門靜脈，重新進(jìn)入全身循環(huán)，然后再經(jīng)肝臟分泌。其意義視藥物的膽汁排泄量而定。如果藥物的膽汁排泄量大，則腸肝循環(huán)能使藥物在體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)。臨床表現(xiàn)：藥時(shí)曲線中出現(xiàn)雙峰甚至多峰現(xiàn)象；血藥濃度下降緩慢；消除速率常數(shù)，不能反映其真實(shí)值，半衰期延長(zhǎng)。第六十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置

常見腸肝循環(huán)量較大的藥物

?激素類：己烯雌酚、雌三醇、異黃酮類；

?洋地黃類：洋地黃毒苷、地高辛等；

?鎮(zhèn)痛藥：?jiǎn)岱龋?抗生素類：氨芐青霉素、氯霉素等；

?解熱鎮(zhèn)痛藥：吲哚美辛、氟滅酸等；

?其他：如卡馬西平。第六十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

?吸收速度與療效的關(guān)系

當(dāng)濃度與療效相關(guān)時(shí)64第六十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?吸收速度與療效的關(guān)系吸收快并不總是我們所想要的，因?yàn)槲湛?，Cmax增大，易產(chǎn)生副作用。通過改變劑型可以延遲Tmax降低Cmax可明顯增加安全性（如安非他酮的緩釋形式可減少驚厥發(fā)生的危險(xiǎn)性）。減少單次給藥劑量，增加用藥次數(shù)也可達(dá)到同樣的效果。第六十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?吸收速度與療效的關(guān)系臨床實(shí)際問題：由于劑型不同致生物利用度不同，盡管按我國(guó)生物等效性標(biāo)準(zhǔn)（AUC在80－125%的范圍，Cmax在70－143%的范圍）是等效的，但是臨床使用還是有差別。這可以解釋病人為什么在開始的時(shí)候耐受，改用另一廠家的藥物后出現(xiàn)副作用或者用另一劑型替代后反彈。第六十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系有些藥物療效與Cmax無關(guān)，而毒性與之有關(guān)，療效與Css(min)及AUC有關(guān)，如環(huán)孢霉素A，減慢吸收速度對(duì)治療有利。第六十七頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置?濃度與療效的關(guān)系

時(shí)間依賴性與濃度（劑量）依賴性：抗菌藥物可分為時(shí)間依賴性和劑量依賴性兩種，前者可根據(jù)給藥時(shí)間的調(diào)整改變療效，后者可根據(jù)劑量調(diào)整（在一定范圍）提高療效。青霉素、頭孢菌素、紅霉素、萬古霉素屬于時(shí)間依賴性抗菌藥，而氨基糖苷類抗生素和喹諾酮類則屬劑量依賴性抗生素。

第六十八頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理

2、藥物在體內(nèi)的處置

⑵分布

?藥物吸收進(jìn)入循環(huán)后，向各個(gè)臟器和組織的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為分布。

?藥物在體內(nèi)的分布與藥物作用的強(qiáng)度、速度、持續(xù)時(shí)間及副作用、毒性和組織的蓄積性都有密切關(guān)系。

?再分布：藥物一旦進(jìn)入血液循環(huán)，藥物很快分布于各器官。首先向血流量大的器官（肝、肺、心）分布，然后再向血流量小的組織（腸、皮膚）轉(zhuǎn)移。第六十九頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合高的蛋白結(jié)合率（90%以上），即使游離藥物占的比例很小，但具有重要意義，因?yàn)橹挥杏坞x藥物才能達(dá)作用點(diǎn)而產(chǎn)生作用。雖然結(jié)合物的數(shù)量從95%到90%的變化不是很大，但相應(yīng)的游離部分的變化可達(dá)5%到10%，使與作用點(diǎn)相平衡的有效藥物濃度增倍。第七十頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑵分布?藥物與蛋白結(jié)合因此，改變游離藥物的結(jié)合率的任何情況均可改變作用部位的藥物的濃度和效應(yīng)的大小。通常，使血漿蛋白的數(shù)量功能性降低的情況包括：

a.營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，如伴有嚴(yán)重的食欲減退;b.消瘦，如腎病綜合征;c.衰老;d.合并用藥競(jìng)爭(zhēng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)。第七十一頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除

---包括代謝與排泄

代謝：指原形藥物轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)物質(zhì)，也可稱為生物轉(zhuǎn)化。?一般情況下，代謝使藥物活性降低，極性增大，但也有例外，如前體藥物的活化。第七十二頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除

?用藥過程中，可受自身代謝、機(jī)體因素、病理因素及合用藥物的影響，使其代謝發(fā)生改變（苯妥英、卡馬西平、氟西?。?。氟西汀對(duì)CYP2D6、CYP3A4和CYP2C19代謝酶的抑制。?用藥過程中要考慮到活性代謝物。如氟西?。?-3日)去甲氟西汀（7-9日）；安定（48h）去甲安定(100h)。第七十三頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除排泄：指原形藥物或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程。腎臟是藥物排泄的主要器官。此外也有從肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺及糞便排出。影響藥物排泄的主要因素：腎功能尿液的酸堿度

競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制（丙磺舒＋消炎痛）腸肝循環(huán)第七十四頁，共八十四頁，2022年，8月28日一、臨床藥動(dòng)學(xué)的一般原理2、藥物在體內(nèi)的處置⑶消除

?半衰期就是藥物從血漿中清除一半所需要的時(shí)間。它也決定了達(dá)穩(wěn)態(tài)所需要的時(shí)間，達(dá)穩(wěn)態(tài)需經(jīng)5個(gè)半衰期（而不是5倍劑量間隔）。第七十五頁，共八十四頁，2022年，8月28日生物藥劑學(xué)基礎(chǔ)生物藥劑學(xué)：研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程(ADME)，闡明藥物的劑型因素、生物因素與藥效之間相互關(guān)系的科學(xué)。目的：正確評(píng)價(jià)藥劑質(zhì)量，設(shè)計(jì)合理劑型、處方及生產(chǎn)工藝，為臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，使藥物發(fā)揮最佳療效。藥效=f（化學(xué)結(jié)構(gòu)，劑型因素，生物因素）第七十六頁，共八十四頁，2022年，8月28日影響藥效的因素種族差異性別差異年齡差異生理、病理差異遺傳因素藥物的理化性質(zhì)輔料性質(zhì)與用量藥物配伍與相互作用劑型及用法工藝、操作、貯存療效副作用毒性反應(yīng)劑型因素生物因