從B細(xì)胞功能看型糖尿病治療

從B細(xì)胞功能看型糖尿病治療第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖的來源與去路氧化分解來源去路糖原合成磷酸戊糖通路等＞8.89mmol/L血糖CO2+H2O肝、肌糖原其他糖尿糖(脂類，氨基酸代謝)脂類，氨基酸等消化吸收分解糖異生食物中糖肝糖原非糖物質(zhì)第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖的來源血糖消化吸收食物中的糖類被淀粉酶分解釋放出葡萄糖后被消化道吸收，這是血糖最主要的來源糖原分解短期饑餓后，肝臟和肌肉中儲存的糖原分解成葡萄糖進(jìn)入血液，此乃糖原分解作用糖異生作用在較長時間饑餓后，氨基酸、甘油等非糖物質(zhì)在肝內(nèi)合成葡萄糖第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖的去路氧化分解葡萄糖在組織中通過有氧氧化和無氧酵解產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞代謝供給能量，此為血糖的主要去路合成糖原進(jìn)食后，肝和肌肉等組織將葡萄糖合成糖原以儲存轉(zhuǎn)化成非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為甘油、脂肪酸以合成脂肪；轉(zhuǎn)化為氨基酸以合成蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化為其他轉(zhuǎn)化為其他糖或糖衍生物：如核糖、脫氧核糖、氨基多糖等尿糖血糖濃度高于腎閾，160-180mg/dl)時可隨尿排除一部分第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖的調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)激素調(diào)節(jié)第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖平衡的激素調(diào)節(jié)升血糖激素降血糖激素胰島素腎上腺素胰高血糖素糖皮質(zhì)激素生長素第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日升血糖激素激素對糖代謝影響促進(jìn)釋放主要因素腎上腺素1.促進(jìn)肝糖原分解為血糖2.促進(jìn)肌糖原酵解3.促進(jìn)糖異生交感神經(jīng)興奮，低血糖胰高血糖素1.促進(jìn)肝糖原分解成血糖2.促進(jìn)糖異生低血糖，低氨基酸，促胰酶(膽囊素收縮素)糖皮質(zhì)激素1.促進(jìn)肝外組織蛋白分解生成氨基酸2.促進(jìn)肝臟中糖異生應(yīng)激生長素早期：有胰島素樣作用(時間很短)晚期：有抗胰島素樣作用(主要作用)低血糖，運動，應(yīng)激第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日降血糖激素激素對糖代謝影響促進(jìn)釋放主要因素胰島素1.促進(jìn)肌肉、脂肪組織細(xì)胞膜對葡萄糖的通透性，使血糖易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(肝、腦例外)2.促進(jìn)葡萄糖激酶活性，使血糖易于進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)合成肝糖原3.促進(jìn)糖氧化4.促進(jìn)糖變成脂肪5.抑制糖異生，肝糖原分解高血糖，高氨基酸，迷走神經(jīng)興奮，胰泌素，胰高血糖素第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日血糖平衡的神經(jīng)調(diào)節(jié)血糖濃度升高血糖濃度降低下丘腦另一區(qū)域下丘腦某區(qū)域胰島B細(xì)胞

胰島素分泌增加胰高血糖素分泌增加

胰島A細(xì)胞腎上腺素腎上腺髓質(zhì)(-)(-)第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日2型糖尿病的發(fā)生遺傳易感性正常糖耐量胰島素抵抗胰島素脈沖樣分泌受損環(huán)境糖耐量受損胰島素第一相分泌缺失糖尿病β細(xì)胞衰竭第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日2型糖尿病與β細(xì)胞衰竭2型糖尿病總是由于胰島素分泌不足而發(fā)病胰島素敏感性下降的大部分患者存在分泌功能的代償性增加，但并沒有發(fā)生糖尿病第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日急性胰島素反應(yīng)(AIR)的改變

與M值變化的相關(guān)性WeyerCetal.JClinInvest1999;104:787–794M-low(mg/kgEMBS/minute)AIR(μU/ml)NGTNGTNGTNGTIGTDM5004003002001000 0 1 2 3 4 5第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日正常β細(xì)胞分泌胰島素的過程第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日磺脲類藥物促進(jìn)胰島素釋放機(jī)制第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病:KATP通道無法關(guān)閉第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日新生兒糖尿病:磺脲類藥物可關(guān)閉突變KATP通道第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日治療KCNJ11基因突變的糖尿病患者，磺脲類藥物更有效(PearsonetalNewEnglandJournalofMedicine,2006)對于KCNJ11基因突變的糖尿病患者，磺脲類藥物取代胰島素治療后，HbA1C降低90％患者有效12周時HbA1C

由8.1％降至6.4％隨訪1年8.1%6.4%HbA1C(%)胰島素治療磺脲類藥物治療n＝49第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日2型糖尿病β細(xì)胞分泌功能異常胰島素脈沖式分泌的異?？焖倜}沖幅度減低慢速脈沖規(guī)律性減退葡萄糖刺激的胰島素分泌模式改變病程早期以早相、1相分泌缺失為特征胰島素原不能有效轉(zhuǎn)換為胰島素JohnWiley&Sons,Inc.InternationalTextbookofDiabetesMellitus.2004Edition3,volume1第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日脈沖式胰島素分泌減退

反映β細(xì)胞功能下降SchmitzO,etal.DiabetesMetab.2002;28(6Suppl.):4S14-4S20小劑量葡萄糖間斷輸注發(fā)現(xiàn)：2型糖尿病患者脈沖幅度降低、節(jié)律紊亂血糖胰島素0102030405060708090時間（分鐘）46810血糖正常人100806040200血漿胰島素0102030405060708090時間（分鐘）4612糖尿病患者16080400血漿胰島素108120血糖血糖胰島素第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日1相分泌缺失是T2DM的重要特征WardWKetal.DiabetesCare1984;7:491–502IVGTT:2型糖尿病患者1相缺失正常人20g葡萄糖120100806040200-300306090120時間（分鐘）血漿胰島素（μU/ml)1201008060血漿胰島素（μU/ml)40200-300306090120時間（分鐘）2型糖尿病患者20g葡萄糖第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日OGTT時早期胰島素分泌的特點PratleyRE，etal.Diabetologia2001;44:929-9450501001502002503000306090120150180DMNGT0501001502002503003500306090120150180時間(分)血糖(mg/dl)時間(分)胰島素(μU/ml)第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日2型糖尿病患者胰島素原增多胰島素原/總胰島素正常人(n=17)＜2%2型糖尿病患者(n=16)5-8%β細(xì)胞功能衰退的標(biāo)志心血管疾病的獨立危險因子KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32空腹胰島素原/胰島素↑第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日13例2型糖尿病患者，年齡569磺脲類藥物治療前后行75gOGTT磺脲類藥物明顯改善空腹血糖后進(jìn)行研究（11.5mmol/L到6.0mmol/L)治療前后胰島素水平顯著改變634到1064pmol/L；胰島素原沒有明顯改變146到159pmol/LKumukuraS.DiabetesPract.1995Aug;29(2):107-12磺脲類藥物只促進(jìn)成熟胰島素的釋放

不增加胰島素原的釋放第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日磺脲類藥物只促進(jìn)成熟胰島素的釋放

不增加胰島素原的釋放磺脲類藥物通過上述作用機(jī)制僅促進(jìn)成熟胰島素的釋放，而不會增加胰島素原的釋放對β細(xì)胞和心血管系統(tǒng)具有一定的保護(hù)作用KumukuraS.DiabetesPract.1995Aug;29(2):107-12KahnSE,etal.Diabetes1997;46:1725-32第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日磺脲類藥物與β細(xì)胞保護(hù)R.R.Hoiman/MetabolismClinicalandExperimental55(Suppl1)(2006)S2-S501234566543210衰減~4%/年隨機(jī)分組后時間（年）正常體重超重常規(guī)治療磺脲類藥物二甲雙胍100806040200β-細(xì)胞功能（%β）使用HOMA平均值評估超重/非超重2型糖尿病患者確診后的6年里β-細(xì)胞功能（%β）。這些患者維持原治療/分組，進(jìn)行常規(guī)治療（單純飲食控制）或單藥強化治療（磺脲類藥物或二甲雙胍[僅針對超重患者]）。第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日磺脲類藥物治療的

長期血糖控制及并發(fā)癥的發(fā)生

---UKPDS后續(xù)10年隨訪觀察

UKPDS80.NEngJmed2008;359.第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日對患者的后續(xù)監(jiān)測常規(guī)治療（n＝880）磺脲/胰島素（n＝2，118）二甲雙胍（n＝279）19972002臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)臨床指標(biāo)2007常規(guī)治療（n＝379）磺脲/胰島素（n＝1，010）二甲雙胍（n＝136）死亡率44%(1，852)

失訪率3.5%(146)平均年齡:62±8歲問卷調(diào)查問卷調(diào)查問卷調(diào)查UKPDS80.NEngJmed2008;359.第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日對HbA1C的后續(xù)監(jiān)測磺脲/胰島素

vs常規(guī)治療UKPDS結(jié)果發(fā)表70p=0.008P=0.14p=0.82p=0.84p=0.992001P=0.71199719991998HbA1C(%)200020028910UKPDS80.NEngJmed2008;359.第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日糖尿病相關(guān)終點干預(yù)試驗（中位隨訪10.0年）隨機(jī)分組后時間（年）干預(yù)試驗+后續(xù)監(jiān)測（中位隨訪16.8年）常規(guī)治療磺脲/胰島素1015520250.00.81.00事件發(fā)生率9％P=0.029隨機(jī)分組后時間（年）常規(guī)治療磺脲/胰島素0.00.81.0101550P=0.040事件發(fā)生率UKPDS80.NEngJmed2008;359.第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日血管并發(fā)癥UKPDS80.NEngJmed2008;359.大血管并發(fā)癥微血管并發(fā)癥P=0.011.00.20.00510152025常規(guī)治療磺脲/胰島素隨機(jī)分組后時間（年）事件發(fā)生率(心肌梗死)P=0.010510152025常規(guī)治療磺脲/胰島素隨機(jī)分組后時間（年）事件發(fā)生率0.20.01.0第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日結(jié)論：2型糖尿病患者應(yīng)盡早強化干預(yù)盡管強化治療組和常規(guī)治療組的血糖差異在很早就已消失，但強化治療組的微血管事件減少在后續(xù)的10年隨訪中卻持續(xù)存在，而且逐漸顯示出心梗和全因死亡發(fā)生率也顯著降低……第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日2008ADA/EASD2型糖尿病治療專家共識DiabetesCare2008;31(12):1-11第一步第二步第三步一經(jīng)診斷：生活方式＋二甲雙胍一級推薦治療方案：有良好證據(jù)的核心治療二級推薦治療方案：良好證據(jù)少的治療基礎(chǔ)胰島素＋磺脲類藥物＋吡格列酮＋GLP-1激動劑＋注：無低血糖；水腫/CHF；骨質(zhì)減少注：無低血糖；體重減輕；惡心/嘔吐強化胰島素治療＋＋＋吡格列酮＋基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日理想的促泌劑全面且平穩(wěn)的血糖控制更少的低血糖發(fā)生率不會過度促進(jìn)胰島素的分泌方便的給藥方式高性價比第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日瑞易寧采用先進(jìn)的

“胃腸道治療系統(tǒng)（GITS）”控釋技術(shù)半透膜活性藥物層激光微孔吸水膨脹的推動層釋放前無藥理活性的聚合物推動層釋放前釋放后第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日瑞易寧——平穩(wěn)的血藥濃度男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速釋片或每天一次瑞易寧5天后在24小時內(nèi)的平均（±標(biāo)準(zhǔn)誤）血漿格列吡嗪濃度ChungM,etal.JClinPharmacol.2002Jun;42(6):651-7.時間（小時）01002003004005006007008009001000024681012141618202224格列吡嗪速釋片瑞易寧平均血漿格列吡嗪濃度（ng/ml)第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日控釋制劑與緩釋制劑的比較緩釋、控釋制劑與常規(guī)制劑的血藥濃度示意圖常規(guī)制劑時間緩釋制劑緩釋：血藥濃度先高后低初期低血糖危險增加，后期次日空腹血糖控制欠佳零級控釋制劑控釋：血藥濃度恒定，降糖作用一致血藥濃度第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日瑞易寧一日一次

提供可靠的全天血糖控制寧光、許曼音、陳家倫等中華內(nèi)分泌代謝雜志1998，14(3):193-195隨機(jī)對照研究，觀察12周，共計60例2型糖尿病患者-28.2-28.1-40.7-51.7-32.8-26.7-40.5-49.8-30.8-19.4-30.7-33.3-25.1-17空腹早餐后2小時午餐前午餐后2小時晚餐后2小時睡前晚餐前0-10-20-30-40-50-60血糖的變化(mg/dl)瑞易寧n=30格列吡嗪速釋片n=30******P>0.05**第三十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日瑞易寧不過度促進(jìn)胰島素的分泌MaryF.Carroll,etal.JClinEndocrinolMetab,2003,88(11):5248–5254.在相似的C肽水平(無統(tǒng)計學(xué)差異)下，瑞易寧組空腹?fàn)顟B(tài)下的血漿胰島素水平接近對照組，無明顯增高，而另兩組則顯著增高***:p<0.05vs.安慰劑NS空腹胰島素(pmol/L)020406080100120140160對照組瑞易寧速釋片那格列奈第三十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日一日一次瑞易寧低血糖發(fā)生率低

研究試驗人數(shù)低血糖事件嚴(yán)重低血糖事件瑞易寧格列吡嗪普通片瑞易寧與格列吡嗪普通片平行對照試驗160010瑞易寧與格列吡嗪普通片交叉對照試驗21321001.陳家倫、許曼音等，中華內(nèi)分泌代謝雜志：1998；14（3）193-1952.BerelowitzM，etc.DiabetesCare.1994;17:1460-1464第三十九頁