藥品確認與驗證

藥品生產(chǎn)確認與驗證內(nèi)容

1、FDA2011版工藝驗證指南的啟示2、2010版GMP對驗證和確認的要求3、驗證和確認的新思路4、驗證和確認的檢查行業(yè)指南（FDA）《藥品質(zhì)量生產(chǎn)管理規(guī)范》2011年1月修訂版（FDA）

工藝驗證：一般原則與規(guī)范工藝驗證指南的原則

指南體現(xiàn)了食品藥品管理局（FDA）關(guān)于這一主題的最新見解。 本指南不為任何人或?qū)θ魏稳瞬艅?chuàng)造或賦予任何權(quán)利，不起束縛FDA或公眾的作用。如果替代方法能夠滿足適用法律、法規(guī)的要求，您可以使用替代方法。

如果您希望討論一種替代性方法，請與負責執(zhí)行本指南的FDA工作人員聯(lián)系。如果您不能確定相應的FDA工作人員，請撥打本指南標題頁所列的相應電話號碼。工藝驗證指南的原則FDA的指南文件，包括本指南在內(nèi)，沒有規(guī)定依法強制執(zhí)行責任。相反，除非引述具體的監(jiān)管或法規(guī)要求，指南描述的是目前對該主題的看法，應該僅僅被視為建議。在本機構(gòu)指南中所使用的“應該”一詞，指建議或推薦某事，并非必須的。工藝驗證的定義、目標

工藝驗證的定義：

收集并評估從工藝設計階段一直到商業(yè)化生產(chǎn)的數(shù)據(jù)，用這些數(shù)據(jù)確立科學證據(jù)，證明該工藝能夠始終如一地生產(chǎn)出優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。工藝驗證的目標：

證明一批產(chǎn)品內(nèi)部和批與批之間的質(zhì)量的均一性、重復性、穩(wěn)定性、可控性。FDA工藝驗證指南的新理念FDA鼓勵在藥品制造工藝生命周期的各個階段采用： 現(xiàn)代藥品研發(fā)的理念；（ICHQ8） 質(zhì)量風險管理；（ICHQ9） 質(zhì)量管理體系的理念。（ICHQ10）工藝驗證要與產(chǎn)品生命周期、與FDA相關(guān)的指南，以及ICHQ8/Q9/Q10理念結(jié)合，并要貫穿始終。

工藝驗證的三個階段FDA指南將工藝驗證分為以下三個階段：第一階段--Processdesign工藝設計：根據(jù)工藝開發(fā)及放大活動所獲得的知識，確定商業(yè)生產(chǎn)工藝第二階段--ProcessQualification，工藝確認：確認商業(yè)化生產(chǎn)工藝重現(xiàn)性能力的階段（現(xiàn)國內(nèi)理解的驗證）第三階段--ContinuedProcessVerification持續(xù)工藝核查，持續(xù)保證常規(guī)生產(chǎn)工藝處于受控狀態(tài)(verification=核對，確定，證實)，因此，第三階段可理解為生產(chǎn)工藝的日常監(jiān)控及改進。工藝驗證的生命周期工藝驗證生命周期的概念：將產(chǎn)品與工藝開發(fā)、商業(yè)生產(chǎn)工藝確認、日常商業(yè)生產(chǎn)中處于受控狀態(tài)連接在一起。工藝驗證的生命周期工藝確認 階段2－工藝確認對已經(jīng)設計工藝進行確認，證明其商業(yè)化生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性能力。工藝保持 階段3－持續(xù)工藝核查在日常生產(chǎn)中持續(xù)的保持工藝的可控性。工藝形成階段1－工藝設計根據(jù)工藝開發(fā)和放大試驗中得到的數(shù)據(jù)，確定工業(yè)化生產(chǎn)工藝。FDA工藝驗證指南給我們的啟示

工藝質(zhì)量源于設計工藝驗證全過程 實施風險管理工藝驗證成功依靠

質(zhì)量管理體系驗證工作的地位驗證工作是藥品生產(chǎn)及質(zhì)量管理中一個全方位的質(zhì)量活動，是實施GMP的基礎(chǔ)。工藝和系統(tǒng)驗證是達到藥品安全、有效、質(zhì)量可控的目標的根本條件。內(nèi)容1、FDA2011版工藝驗證指南的啟示2、2010版GMP對驗證和確認的要求3、驗證和確認的新思路4、驗證和確認的檢查確認的定義：證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。（GMP312條）驗證的定義：證明任何操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能夠達到預期結(jié)果的一系列活動。（GMP312條）確認或驗證目的：

證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制，在正常操作方法和工藝條件下，按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。（138、140條）第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。

第一百四十條

應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。驗證或確認的作用保證產(chǎn)品安全有效，不使用戶承擔健康的風險符合法律法規(guī)的要求降低質(zhì)量成本確保工藝的可靠性、重現(xiàn)性、可控性確認和驗證的類別一、前確認或前驗證1、第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。2、附錄2：原料藥第二十二條驗證的方式： （一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。3、附錄1：無菌藥品第十五條隔離操作器只有經(jīng)過適當?shù)拇_認后方可投入使用。一、前確認或前驗證4、附錄1：無菌藥品第十八條因吹灌封技術(shù)的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結(jié)果的重現(xiàn)性….5、附錄1：無菌藥品 第四十條關(guān)鍵設備，如滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)和工藝用水系統(tǒng)等，應當經(jīng)過確認，并進行計劃性維護，經(jīng)批準方 可使用。6、附錄1：無菌藥品第六十二條可采用濕熱、干熱、離子輻射、環(huán)氧乙烷或過濾除菌的方式進行滅菌。每一種滅菌方式都有其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，且應當經(jīng)過驗證。一、前確認或前驗證7、附錄1：無菌藥品第六十三條任何滅菌工藝在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產(chǎn)品或物品的適用性及所有部位達到了滅菌效果。8、附錄1：無菌藥品 第七十三條輻射滅菌應當符合以下要求： （二）輻射滅菌工藝應當經(jīng)過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質(zhì)、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。一、前確認或前驗證9、附錄1：無菌藥品第七十五條（四）過濾除菌工藝應當經(jīng)過驗證，驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側(cè)的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調(diào)查，調(diào)查結(jié)果應當歸入批記錄。（五）同一規(guī)格和型號的除菌過濾器使用時限應當經(jīng)過驗證，一般不得超過一個工作日。10、附錄1：無菌藥品第七十七條無菌藥品包裝容器的密封性應當經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。二、再確認或再驗證1、定期再確認或再驗證第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結(jié)果。二、再確認或再驗證2、變更性再確認或再驗證（1）第一百四十二條當影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。（2）第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進行再確認或再驗證。（3）附錄1：無菌藥品第六十四條……設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。二、再確認或再驗證3、強制性再確認或再驗證1、附錄1：無菌藥品第四十七條無菌生產(chǎn)工藝的驗證應當包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗。……培養(yǎng)基模擬灌裝試驗通常應當按照生產(chǎn)工藝 每班次半年進行1次，每次至少一批。2、附錄1：無菌藥品第六十四條應當定期對滅菌工藝的有效性進行再驗證（每年至少一次）。二、再確認或再驗證4、回顧性確認或回顧性驗證附錄2：原料藥第二十二條驗證的方式：原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法（二）如沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。二、再確認或再驗證5、同步確認或同步驗證附錄2：原料藥第二十二條驗證的方式： （一）……因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。驗證的批次1、回顧性驗證的批次附錄2：原料藥第二十二條驗證的方式：（三）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。2、前驗證和同步驗證的批次附錄2：原料藥第二十三條驗證計劃：（一）應當根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次；但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。1、FDA2011版工藝驗證指南的啟示2、2010版GMP對驗證和確認的要求3、驗證和確認的新思路4、驗證和確認的檢查驗證與確認的應用范圍關(guān)系驗證和確認本質(zhì)上是相同的概念確認通常應用于廠房、設施、設備和檢驗儀器驗證則應用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)通常情況下，確認是驗證的前提，驗證是確認的延伸。確認與驗證的關(guān)系風險評估與確認/驗證

第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。確認或驗證風險評估的范圍對復雜的系統(tǒng)、工藝或設備應該進行風險評估，不是每個IQ/OQ/PQ都需要做風險評估。對于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有變更，產(chǎn)品驗證前，通過工藝回顧分析很容易找到存在的風險和風險源，采取措施后即能消除風險或使風險降低到可接受的程度，在這種情況下，產(chǎn)品驗證前的風險評估可采用只列出存在風險，采用的措施，措施實施的效果以及結(jié)論。確認或驗證與質(zhì)量管理體系硬件建設例如：不同類別的物料取樣環(huán)境怎樣實現(xiàn)？容器具清洗后怎樣干燥？稱量操作的除塵采用什麼措施？非最終滅菌的無菌藥品生產(chǎn)中的容器具清洗在D級還是在C級好？噴霧干燥、熱風循環(huán)干燥的進風過濾設施有什麼要求？中藥提取的前濃縮敞口、后濃縮密閉是否可行？軟件建設例如：物料數(shù)量較少不編碼、進貨不設流水號可否？未到再驗證時限的產(chǎn)品，申請2010版GMP認證時是否也要新的再驗證文件？企業(yè)所涉及到的藥典收載品種的檢驗方法都要確認嗎？倉儲區(qū)內(nèi)的原輔料的標識可否不標企業(yè)內(nèi)部的物料代碼或接收時設定的批號？內(nèi)容1、FDA2011版工藝驗證指南的啟示2、2010版GMP對驗證和確認的要求3、驗證和確認的新思路4、驗證和確認的檢查驗證和確認的檢查要點檢查驗證總計劃按照驗證總計劃制定的設施設備儀器的確認、系統(tǒng)及工藝驗證等方案并實施；檢查日常監(jiān)控和再驗證計劃；回顧性驗證最好事先制定的驗證方案；規(guī)定反映產(chǎn)品質(zhì)量及系統(tǒng)穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)資料；要檢查企業(yè)產(chǎn)品及系統(tǒng)（如水系統(tǒng)、空調(diào)凈化系統(tǒng)）的日常監(jiān)控數(shù)據(jù)的年度總結(jié)報告；檢查偏差調(diào)查處理報告。空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證的檢查要點檢查HVAC驗證的URS、DQ、IQ、OQ、PQ驗證方案.檢查HVAC驗證報告中以下數(shù)據(jù)是否符合要求（可依據(jù)施工單位提供的潔凈廠房竣工驗收報告的數(shù)據(jù)）：溫濕度、換氣次數(shù)、壓差、氣流組織形式等以及環(huán)境監(jiān)控計劃及實施。檢查HVAC送風機組故障的報警系統(tǒng)。最終或非最終滅菌藥品生產(chǎn)的生產(chǎn)間歇期HVAC系統(tǒng)控制措施及驗證情況。非無菌藥品生產(chǎn)間歇期對中間站采取的防止污染的措施。空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證的檢查要點抽查高效過濾器檢漏試驗原始記錄，抽查過濾器更換記錄，檢查日常生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控測試結(jié)果，檢查初中效過濾器壓差監(jiān)測情況。檢查微生物、懸浮粒子的警戒限及糾偏限的設立，相關(guān)的操作規(guī)程中應當詳細說明結(jié)果超標時需采取的糾偏措施。檢查凈化系統(tǒng)送、回風系統(tǒng)管道圖，并抽查驗證或測試結(jié)果。檢查產(chǎn)塵工序的捕塵處理設施，直排設施是否符合要求。檢查溫濕度有特殊要求的房間測試結(jié)果是否符合要求。工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點飲用水應符合國家飲用水標準，有水質(zhì)定期檢測報告。飲用水系統(tǒng)應根據(jù)當?shù)厮|(zhì)建立水質(zhì)處理、分配、儲存系統(tǒng)，并定期清潔、維護。純化水和注射用水系統(tǒng)要檢查URS、FAT、SAT、安裝確認（IQ）、運行確認（OQ）和性能確認（PQ）。驗證完成后要制定出系統(tǒng)操作規(guī)程及監(jiān)控計劃，應有制水工藝流程圖、取樣點位置及編號、各段水質(zhì)控制標準、警戒限度和糾偏限度、監(jiān)控頻率。要檢查純化水或注射用水系統(tǒng)防污染措施。必要時，是否定期監(jiān)測制藥用水的細菌內(nèi)毒素，是否制定警戒限、糾偏限，是否保存監(jiān)測結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。檢查年度回顧分析報告。工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點性能確認：第一階段（二～四周）：密集取樣測試，系統(tǒng)所有方面。第二階段（二～四周）：較密集取樣測試，輪換取樣，建立日常檢測計劃。第三階段（12個月）：繼續(xù)日常監(jiān)測；注意變更控制，第三階段水能用于生產(chǎn)。要定期回顧水監(jiān)測結(jié)果及趨勢。工藝用水系統(tǒng)驗證檢查要點回顧性驗證：回顧性驗證的主要內(nèi)容：整個系統(tǒng)的設計和構(gòu)造運行規(guī)程（運行、清潔、消毒或滅菌、維護）偏差處理取樣計劃相關(guān)人員培訓文件的完整性回顧性驗證發(fā)現(xiàn)有嚴重的缺陷或體系失控，應進行再驗證。生產(chǎn)工藝驗證檢查要點工藝驗證的基礎(chǔ)是工藝設備及輔助系統(tǒng)已經(jīng)完成確認，符合設定要求。工藝驗證中應對關(guān)鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)測并以記錄形式存放在驗證文件中。未到再驗證或確認時限的，不必在申請2010版GMP認證時，全部進行一次再驗證或確認工藝驗證一般進行產(chǎn)前驗證，檢查連續(xù)三批驗證的完整記錄，看工藝運行的可靠性、重現(xiàn)性及可控性，尤其注意生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差、OOS等及其處理情況。工藝驗證的批量：1、檢查每種藥品的每個生產(chǎn)批量均應有經(jīng)企業(yè)批準的工藝規(guī)程……（第一百六十八條）。2、批量是投料量，而不是一定要生產(chǎn)出規(guī)定量的成品。生產(chǎn)工藝驗證檢查要點查三批產(chǎn)品的批檔案。檢查滅菌產(chǎn)品：滅菌驗證所有文件。檢查非最終滅菌無菌產(chǎn)品：器具、設備濕熱及干熱滅菌程序驗證文件培養(yǎng)基模擬灌裝試驗無菌工作服清潔、滅菌記錄；無菌操作的更衣驗證生產(chǎn)工藝驗證檢查要點環(huán)境監(jiān)測應作為工藝驗證中間控制的內(nèi)容：應當按照質(zhì)量風險管理的原則對C級潔凈區(qū)和D級潔凈區(qū)（必要時）懸浮粒子、微生物定期進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒限度和糾偏限度可根據(jù)操作的性質(zhì)確定，但自凈時間應當達到規(guī)定要求。清潔驗證的檢查要點如果多個產(chǎn)品共用某些設備，且用同一程序進行清潔，則需選擇有代表性的設備和代表性的產(chǎn)品做清潔驗證。應根據(jù)溶解性、清洗難度以及活性、毒性和穩(wěn)定性確定殘留量作為清潔驗證的可接受標準。清潔驗證的合格標準：企業(yè)應根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)和生產(chǎn)設備實際情況，制定科學合理的能實現(xiàn)并能通過適當方法檢驗的限度標準。檢測可接受標準一般應包括：目視檢測無可見異物、活性物質(zhì)殘留檢測標準、微生物限度檢測?；钚晕镔|(zhì)殘留量檢測方法應經(jīng)驗證。棉簽取樣法應經(jīng)過回收率試驗，并應確定取樣點。關(guān)鍵設備確認檢查要點URS的地位URS是用戶對該設備/系統(tǒng)的具體輸出要求的詳細描述。是設備/系統(tǒng)的設計依據(jù)，決定了設備/系統(tǒng)的性能。是確認活動的源頭，同時也是PQ的最終依據(jù)。URS和PQ往往是內(nèi)審和外審最先關(guān)注的部分關(guān)鍵設備確認檢查要點

FAT是FactoryAcceptanceTest，即出廠測試，是廠家組織的，必要時用戶需要參加，對整個設備和各個部件的功能進行檢查，硬件、軟件是否正確和完整；性能是否達到要求等?？梢园袴AT看作是DQ的終點。

SAT是SiteAcceptanceTest，即安裝調(diào)試、現(xiàn)場驗收，可以把SAT看成是IQ的預確認，設備到現(xiàn)場后應立即組織檢查驗收，生產(chǎn)廠家和用戶必須參加，可以重復FAT的內(nèi)容，要檢查運輸過程中有無損壞或問題。對于控制系統(tǒng)來說，回路校驗是必須要做的。關(guān)鍵設備確認檢查要點安裝確認(IQ)是對供應商所供技術(shù)資料的核查，對設備、備品備件的檢查驗收以及設備的安裝檢查，以確認其是否符合GMP、廠商的標準及企業(yè)特定技術(shù)要求的一系列活動。1．技術(shù)資料檢查歸檔2.備品備件的驗收3．安裝的檢查及驗收設備安裝確認方案可由設備供應商提供，但需經(jīng)企業(yè)驗證主管認可，經(jīng)批準后實施。關(guān)鍵設備確認檢查要點運行確認(OQ)試驗系指通過按草擬的標準操作規(guī)程(SOP)進行單機或系統(tǒng)的運行試驗，俗稱試車。運行確認是證明設備或系統(tǒng)各項技術(shù)參數(shù)能否達到設定要求的一系列活動。1．計量器具檢定／校準2．功能測試3．操作規(guī)程及培訓設備運行確認方案可由設備供應商提供，但需經(jīng)企業(yè)驗證主管認可，經(jīng)批準后實施。關(guān)鍵設備確認檢查要點性能確認(PQ):為了證明設備、系統(tǒng)是否達到設計標準和GMP有關(guān)要求而進行的系統(tǒng)性檢查和試驗。就輔助系統(tǒng)而言，經(jīng)過安裝確認、運行確認后再進行性能確認，性能確認即是輔助系統(tǒng)驗證的終點。1．流量、壓力和溫度等監(jiān)測儀器必須經(jīng)過校驗，并有校驗證書；2．制訂詳細的取樣計劃、試驗方法和試驗周期，并分發(fā)到有關(guān)部門或試驗室性能確認(PQ):3．性能確認時至少應草擬好有關(guān)的SOP和批生產(chǎn)記錄草案，按照草案的要求操作設備，觀察、調(diào)試、取樣并記錄運行參數(shù)。4.將驗證數(shù)據(jù)和結(jié)果直接填入方案的空白記錄部分，或作為其附件，避免轉(zhuǎn)抄。人工記錄和計算機打印的數(shù)據(jù)作為原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)資料必須注明日期、簽名，并具有可溯性。檢驗方法驗證或確認檢查要點第二百二十三條物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗應當至少符合以下要求：（二）符合下列情形之一的，應當對檢驗方法進行驗證：1.采用新的檢驗方法；2.檢驗方法需變更的；3.采用《中華人民共和國藥典》及其他法定標準未收載的檢驗方法；4.法規(guī)規(guī)定的其他需要驗證的檢驗方法。（三）對不需要進行驗證的檢驗方法，企業(yè)應當對檢驗方法進行確認，以確保檢