先進(jìn)制造工藝技術(shù)生物制造技術(shù)

先進(jìn)制造工藝技術(shù)生物制造技術(shù)第一頁，共二十三頁，2022年，8月28日日本三重大學(xué)和岡山大學(xué)率先開展了生物技術(shù)用于工程材料加工的研究，并初步證實(shí)了微生物加工金屬材料的可行性。目前已將快速成形制造技術(shù)人工骨研究相結(jié)合，為顱骨、顎骨等骨骼的人工修復(fù)和康復(fù)醫(yī)學(xué)提供了很好的技術(shù)手段。我國于1982年將生物技術(shù)列為八大重點(diǎn)技術(shù)之一。生物學(xué)科與制造學(xué)科這兩個(gè)原來人們覺得毫不相干的學(xué)科，今天正在相互滲透、相互交叉，正在形成一個(gè)新的學(xué)科——生物制造系統(tǒng)（BiologicalManufacturingSystem，BMS）。我國在2003年3月和2004年7月，先后兩次召開了全國生物制造工程學(xué)術(shù)研討會(huì)，專家們探討的主要問題有：①生物制造工程的定義、內(nèi)涵及意義；②生物醫(yī)學(xué)工程與生物制造的聯(lián)系；③生物制造的研究特點(diǎn)、方向及方法；④生物制造的應(yīng)用領(lǐng)域。

1.生物制造系統(tǒng)正在形成2.1生物制造的發(fā)展∨∧第二頁，共二十三頁，2022年，8月28日

在機(jī)器人、微機(jī)電系統(tǒng)、微型武器方面，將更多地應(yīng)用生物動(dòng)力、生物感知、生物智能，使機(jī)器人越來越像人或動(dòng)物。

在納米技術(shù)方面，實(shí)現(xiàn)納米尺度上裁剪或連接DNA雙螺旋，改造生命特征;實(shí)現(xiàn)各種蛋白質(zhì)分子和酶分子的組裝，構(gòu)造納米人工生物膜，實(shí)現(xiàn)跨膜物質(zhì)選擇運(yùn)輸和電子傳遞。在醫(yī)療方面，三維生物組織培養(yǎng)技術(shù)不斷突破，人體各種器官將能得到復(fù)制，會(huì)大大延長人類的生命。

在生物加工方面，通過生物方法制造納米顆粒、納米功能涂層、納米微管、功能材料、微器件、微動(dòng)力、微傳感器、微系統(tǒng)等。2.生物制造的發(fā)展前景

2.1生物制造的發(fā)展∨∧第三頁，共二十三頁，2022年，8月28日1.生物制造的概念清華大學(xué)顏永年教授等把生物制造定義為：通過制造科學(xué)與生命科學(xué)相結(jié)合，在細(xì)胞和分子尺度的科學(xué)層次上，通過受控組裝完成器官、組織和仿生產(chǎn)品的制造之科學(xué)和技術(shù)總稱。2.2生物制造的概念與內(nèi)容∨∧第四頁，共二十三頁，2022年，8月28日2.生物制造的內(nèi)容

生物制造工程的體系結(jié)構(gòu)生長型制造原理自組織生長原理分布式制造原理分形理論其他理論⑴仿生制造生物組織和結(jié)構(gòu)的仿生生物遺傳制造生物控制的仿生⑵生物成形制造⑶其他方法產(chǎn)品制造科學(xué)生命科學(xué)材料科學(xué)信息技術(shù)制造原理生物制造技術(shù)生物制造的基礎(chǔ)2.2生物制造的概念與內(nèi)容∨∧第五頁，共二十三頁，2022年，8月28日

目前生物制造工程的研究方向是如何把制造科學(xué)、生命科學(xué)、計(jì)算機(jī)技術(shù)、信息技術(shù)、材料科學(xué)各領(lǐng)域的最新成果組合起來，使其彼此溝通起來用于制造業(yè)，是生物制造工程的主要任務(wù)。歸納下來，目前有如下兩方面6個(gè)研究方向：（1）仿生制造

生物組織和結(jié)構(gòu)的仿生生物遺傳制造生物控制的仿生3.生物制造工程的研究方向

2.2生物制造的概念與內(nèi)容

（2）生物成形制造

生物去除成形生物約束成形生物生長成形

∨∧第六頁，共二十三頁，2022年，8月28日包括生物活性組織的工程化制造和類生物智能體的制造。例如：①生物活性組織的工程化制造：將組織工程材料與快速成形制造結(jié)合，采用生物相容性和生物可降解性材料，制造生長單元的框架，在生長單元內(nèi)部注入生長因子，使各生長單元并行生長，以解決與人體的相容性與個(gè)體的適配性，以及快速生成的需求，實(shí)現(xiàn)人體器官的人工制造。②類生物智能體的制造：利用可以通過控制含水量來控制伸縮的高分子材料，能夠制成人工肌肉。類生物智能體的最高發(fā)展是依靠生物分子的生物化學(xué)作用，制造類人腦的生物計(jì)算機(jī)芯片，即生物存儲(chǔ)體和邏輯裝置。

1）生物組織和結(jié)構(gòu)的仿生2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第七頁，共二十三頁，2022年，8月28日

隨著DNA的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和遺傳機(jī)制的解密，借鑒基因技術(shù)的成果應(yīng)用于制造領(lǐng)域，依靠生物DNA的自我復(fù)制，如何利用轉(zhuǎn)基因?qū)崿F(xiàn)一定幾何形狀、各幾何形狀位置不同的物理力學(xué)性能、生物材料和非生物材料的有機(jī)結(jié)合，并根據(jù)生成物的各種特征，采用人工控制生長單元體內(nèi)的遺傳信息為手段，直接生長出任何人類所需要的產(chǎn)品，如人或動(dòng)物的骨骼、器官、肢體，以及生物材料結(jié)構(gòu)的機(jī)器零部件等，將是這個(gè)方向的創(chuàng)新及前沿問題。2）生物遺傳制造

2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第八頁，共二十三頁，2022年，8月28日應(yīng)用生物控制原理來計(jì)算、分析和控制制造過程。例如人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)遺傳算法仿生測量研究面向生物工程的微操作系統(tǒng)原理設(shè)計(jì)與制造基礎(chǔ)3）生物控制的仿生

2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第九頁，共二十三頁，2022年，8月28日

目前已發(fā)現(xiàn)的微生物有10萬種左右，尺度絕大部分為微/納米級，具有不同的標(biāo)準(zhǔn)幾何外形與亞結(jié)構(gòu)、生理機(jī)能及遺傳特性。這就有可能找到“吃”某些工程材料的菌種，實(shí)現(xiàn)生物去除成形(Bioremovingforming)；復(fù)制或金屬化不同標(biāo)準(zhǔn)幾何外形與亞結(jié)構(gòu)的菌體，再經(jīng)排序或微操作，實(shí)現(xiàn)生物約束成形(Biolimitedforming)；甚至通過控制基因的遺傳形狀特征和遺傳生理特征，生長出所需的外形和生理功能，實(shí)現(xiàn)生物生長成形(Biogrowingforming)。

生物去除成形（BioremovingForming）

生物約束成形（BiolimitedForming）

生物生長成形（BiogrowingForming）

（2）生物成形制造

2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第十頁，共二十三頁，2022年，8月28日

以氧化亞鐵硫桿菌T—9菌株去除純銅、純鐵和銅鎳合金等材料為例，說明生物去形的原理。氧化亞鐵硫桿菌T—9菌株是中溫、好氧、嗜酸、專性無機(jī)化能自氧菌，其主要生物特性是將亞鐵離子氧化成高鐵離子以及將其他低價(jià)無機(jī)硫化物氧化成硫酸和硫酸鹽。加工時(shí)，可掩膜控制去除區(qū)域利用，利用細(xì)菌刻蝕達(dá)到成形的目的。1）生物去除成形

a）b）圖生物去除成形實(shí)驗(yàn)過程a）光刻工藝過程b）生物加工過程光繪底片貼抗蝕劑膜紫外線曝光顯影為試件金屬試件生物加工過程生物加工后試件去抗蝕劑膜2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日2）生物約束成形

目前已發(fā)現(xiàn)的微生物中大部分細(xì)菌直徑只有1μm左右，菌體有各種各樣的標(biāo)準(zhǔn)幾何外形，用現(xiàn)在加工手段很難加工除這么小的標(biāo)準(zhǔn)三維形狀。這些菌體的金屬化將會(huì)有以下用途：

構(gòu)造微管道，微電極、微導(dǎo)線菌體排序與固定，構(gòu)造蜂窩結(jié)構(gòu)、復(fù)合材料、多孔材料、磁性功能材料等。去除蜂窩結(jié)構(gòu)表面，構(gòu)造微孔過濾膜、光學(xué)衍射孔等。

2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第十二頁，共二十三頁，2022年，8月28日

有生命的生物體和生物分子與其他無生命的物質(zhì)相比，具有繁殖、代謝、生長、遺傳、重組等特點(diǎn)。隨著人類對基因組計(jì)劃的不斷實(shí)施和深人研究，將現(xiàn)實(shí)人工控制細(xì)胞團(tuán)的生長外形和生理功能的生物生長成形技術(shù)。相信在不遠(yuǎn)的將來，可以利用生物生長技術(shù)控制基因的遺傳形狀特征和遺傳生理特征，生長出所需外形和生理功能的人工器官，用于延長人類生命或構(gòu)造生物型微機(jī)電系統(tǒng)。3）生物生長成形2.2生物制造的概念與內(nèi)容

∨∧第十三頁，共二十三頁，2022年，8月28日1.生物計(jì)算機(jī)2.可使盲人重見光明的“眼睛芯片”

3.個(gè)性化人造器官2.3生物制造的應(yīng)用案例

∨∧第十四頁，共二十三頁，2022年，8月28日

作為計(jì)算機(jī)核心元件的大規(guī)模集成電路多以硅為材料。如果提高了集成度，電路密集引起的散熱問題又難于解決。因此，計(jì)算機(jī)的運(yùn)算速度與能力就不能滿足飛速發(fā)展的社會(huì)的要求了。目前，科學(xué)家正在研制生物芯片，并已確定了以下的生物材料：(1)細(xì)胞色素C

它具有氧化和還原的兩種狀態(tài)，其導(dǎo)電率相差1000倍。這兩種狀態(tài)的轉(zhuǎn)換可通過適當(dāng)方式加上或撤去1.5伏電壓來實(shí)現(xiàn)，它可作為記憶元件。(2)細(xì)菌視紫紅質(zhì)

它是一種光驅(qū)動(dòng)開關(guān)的原型。由光輻射啟動(dòng)的質(zhì)子泵在膜兩邊形成的電位，經(jīng)離子靈敏場效應(yīng)放大后，可給出較好的開關(guān)信號。(3)DNA分子它以核苷酸堿基編碼方式存儲(chǔ)遺傳信息，是一種存儲(chǔ)器的分子模型。(4)采用導(dǎo)電聚合物如聚乙炔與聚硫氮化物制作分子導(dǎo)線

它們傳遞信息速度與電子導(dǎo)電情況無多大差別，但能耗極低。1.生物計(jì)算機(jī)2.3生物制造的應(yīng)用案例

∨∧第十五頁，共二十三頁，2022年，8月28日2.可使盲人重見光明的“眼睛芯片”

美國約翰斯·霍普金斯大學(xué)威爾默眼科研究所的科學(xué)家和北卡羅來納州立大學(xué)的機(jī)械工程師，共同研制成功了可使盲人重見光明的“眼睛芯片”。這種芯片是由一個(gè)無線錄像裝置和一個(gè)激光驅(qū)動(dòng)的、固定在視網(wǎng)膜上的微型電腦芯片組成。工作原理是:裝在眼鏡上的微型錄像裝置拍攝到圖像，并把圖像進(jìn)行數(shù)字化處理之后發(fā)送到電腦芯片，電腦芯片上的電極構(gòu)成的圖像信號則刺激視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，使圖像信號通過視神經(jīng)傳送到大腦，這樣盲人就可以見到這些圖像。2.3生物制造的應(yīng)用案例∨∧第十六頁，共二十三頁，2022年，8月28日

據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅在美國每年有數(shù)百萬的患者患有各種組織、器官的喪失或功能障礙，每年需要進(jìn)行800萬次手術(shù)，年耗資400億美元。我國目前有大約150萬尿毒癥患者，每年卻僅能做3000例腎臟移植手術(shù)；有400萬白血病患者在等待骨髓移植，而全國骨髓庫的資料才3萬份，大量的患者都因等不到器官而死亡，而且器官移植存在排斥作用，成活率很低的問題。

怎么解決這個(gè)困難？2.3生物制造的應(yīng)用案例3.個(gè)性化人造器官∨∧第十七頁，共二十三頁，2022年，8月28日(1)個(gè)性化人造器官的構(gòu)想生物醫(yī)學(xué)專家希望用人工培養(yǎng)的辦法培養(yǎng)出人體需要的正常組織。在將來，醫(yī)院就能像工廠生產(chǎn)零部件一樣，根據(jù)患者的缺失情況，需要什么培養(yǎng)什么，需要多少做多少，量體裁衣，做好了安裝上就能發(fā)揮作用。而且可以結(jié)合先進(jìn)的電腦技術(shù)，為每一個(gè)患者提供與他原器官特別相似的人造器官。簡單地說，個(gè)性化人造器官就是利用患者自身的局部組織或細(xì)胞，再利用外來的一些高分子材料，在身體的相關(guān)部位“長”出一個(gè)最“貼己”的器官。2.3生物制造的應(yīng)用案例3.個(gè)性化人造器官∨∧第十八頁，共二十三頁，2022年，8月28日3.個(gè)性化人造器官(1)個(gè)性化人造器官的構(gòu)想生物學(xué)家首先制定構(gòu)建某種組織或器官的設(shè)計(jì)圖，并按照圖紙要求制備一種特殊的骨架，這種骨架要具有降解特性，降解后對人體無害，并能提供細(xì)胞生長場所。生物學(xué)家將患者殘余器官的少量正常細(xì)胞作為“種子細(xì)胞”，“種”在人造骨架上，并提供合適的生長因子，讓細(xì)胞分泌出建造組織或器官所需的細(xì)胞間質(zhì)，最后作為骨架的生物材料在細(xì)胞培育過程中，逐漸降解而消失。整個(gè)器官在完全無菌的生物反應(yīng)器里培養(yǎng)，等到整個(gè)器官在體外“長”好之后，再移植到患者體內(nèi)，由于是他自身細(xì)胞“長”成的器官，患者就不會(huì)產(chǎn)生排斥反應(yīng)。2.3生物制造的應(yīng)用案例∨∧第十九頁，共二十三頁，2022年，8月28日生物可吸收性PLGA原料生物可吸收性PLGA骨螺絲成品生物可吸收性PLGA骨板成品生物可吸收性PLGA多孔性基材2.3生物制造的應(yīng)用案例3.個(gè)性化人造器官∨∧第二十頁，共二十三頁，2022年，8月28日

科學(xué)家還發(fā)展出一種更簡單的人造器官方法，就是把作為支架的高分子材料、細(xì)胞和生長因子混合在一起，注射到患者體內(nèi)需要修復(fù)的部位，讓這些原料“長”出一個(gè)完整的器官來。到時(shí)，去醫(yī)院修補(bǔ)器官就像現(xiàn)在打針一樣方便。這種新的方法叫做“可注射工程”。注射能促進(jìn)牙齦組織再生的生物材料

可注射組織工程示意圖2.3生物制造的應(yīng)用案例3.個(gè)性化人造器官(1)個(gè)性化人造器官的構(gòu)想∨∧第二十一頁，共二十三頁，2022年，8月28日(2)個(gè)性化人造器官的研究進(jìn)展

1997年，美國南加州的ATS公司首次由包皮細(xì)胞長成了人造皮膚，移植在病人身上后，人工皮膚細(xì)胞即使已經(jīng)死亡，其所含的生長因子，仍能夠促進(jìn)傷口周圍的組織再生。這是最先面世的個(gè)性化人造器官產(chǎn)品。目前，人造皮膚已經(jīng)成為個(gè)性化人造器官中最成熟的一個(gè)品種。

美國馬薩諸塞大學(xué)的查爾斯·瓦坎蒂教授在生物反應(yīng)器里為兩位切掉拇指的機(jī)械師培育了拇指的指骨。與此同時(shí)，安東尼·阿塔拉領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)由波士頓兒童醫(yī)院的醫(yī)生組成的小組正計(jì)劃把用胎兒細(xì)胞培育的膀胱植入人體。美國阿特麗克斯公司生產(chǎn)