兒科合理用藥的某些特點(diǎn)與進(jìn)展優(yōu)秀課件

兒科合理用藥的某些特點(diǎn)與進(jìn)展第一頁，共三十二頁，2022年，8月28日一、概念

藥物治療是兒科治療學(xué)的基本方法，明確診斷以后就要運(yùn)用所學(xué)知識(shí)，根據(jù)患兒情況與病情選好藥，用好藥。藥物治療是指：使用一切可以消除病因，維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和改善病變器官功能，減輕或消除病人痛苦的藥物進(jìn)行治療。幾乎所有的藥物既有防治疾病的作用，亦具有一定的毒性。合理用藥是藥物治療中面臨的普遍問題，隨著循征醫(yī)學(xué)（Evidence-besedMedicin）和循征藥學(xué)（Evidence-besedParmacy）概念的引入，人們對(duì)合理用藥的看法也在不斷提高之中。

第二頁，共三十二頁，2022年，8月28日兒科合理用藥的要求：（1）獲得最佳臨床治療效果，即最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用；（2）最低的藥物不良反應(yīng)，即最大限度地避免或減少藥物的不良反應(yīng)；（3）最經(jīng)濟(jì)的藥物利用，包括藥物資源與費(fèi)用。第三頁，共三十二頁，2022年，8月28日二、兒科用藥的一般原則

1、必須有針對(duì)性，針對(duì)病因，對(duì)癥用藥，少而精；2、抗菌藥物一般不用于預(yù)防；視患兒和全身情況選擇給藥方案，劑量視年齡甚致日齡而定；3、嚴(yán)密觀察藥物的療效與不良反應(yīng)，隨時(shí)調(diào)整，不良反應(yīng)大的藥物力爭(zhēng)血藥濃度監(jiān)測(cè)（TDM）。第四頁，共三十二頁，2022年，8月28日三、有關(guān)兒童合理用藥的某些概念及注意點(diǎn)1、藥物的選擇（1）常規(guī)用藥，包括適應(yīng)癥，常規(guī)用量與用法，在許多參考書上均可查到，但由于微生物耐藥性的發(fā)展可使某些抗菌藥物的適應(yīng)癥失去意義；（2）某些藥物應(yīng)用的進(jìn)展，如老藥新用，某些用途用法發(fā)生變化，但一般未經(jīng)公認(rèn)與時(shí)間考驗(yàn)，對(duì)其是否符合用藥原則，要有能力判斷；（3）藥物存在多種作用；第五頁，共三十二頁，2022年，8月28日（4）相互作用，藥物與藥物、食物、添加劑之間。藥物相互作用發(fā)生率，同服2～5種發(fā)生率約19％，6種以上可達(dá)80％以上。用藥力求少而精，要了解藥物相互作用的預(yù)測(cè)原則；（5）藥物風(fēng)險(xiǎn)分析，對(duì)藥物的有效性與安全性，特別是缺乏兒科用藥資料的新藥，要視病情需要作風(fēng)險(xiǎn)分析。國(guó)內(nèi)調(diào)查，藥源性疾病發(fā)病率約占常規(guī)病的8％，而藥療事故約占醫(yī)療事故的30％。

第六頁，共三十二頁，2022年，8月28日2、有效藥物濃度，最低有效濃度（MEC），最小中毒濃度（MIC）（1）同一劑量療效與毒性不同，不一定是個(gè)體差異（如生物利用度）；（2）藥物治療濃度范圍：成人資料不一定適用于嬰幼兒，新生兒，早產(chǎn)兒，國(guó)外兒童資料不一定適用于中國(guó)兒童。已見報(bào)道的我國(guó)兒童治療濃度范圍的藥物約10種，有待進(jìn)一步努力完善我國(guó)兒童的數(shù)據(jù)庫(kù)；（3）有效濃度范圍維持時(shí)間：療效還與有效濃度維持時(shí)間有關(guān)，藥時(shí)曲線下面積（AUC）的意義，藥物的后效應(yīng)（PAE）。

第七頁，共三十二頁，2022年，8月28日表2兒童有效血藥濃度范圍藥物有效血藥濃度范圍氨茶堿10~20mg/L，新生兒5~10mg/L丙戊酸50~100mg/L慶大霉素2~8mg/L地高辛0.8~2.2ug/L苯巴比妥15~25mg/L(催眠)，40mg/L(抗驚厥)水楊酸25~100mg/L(解熱鎮(zhèn)痛),150~300(抗炎抗風(fēng)濕）利多卡因1.5~4mg/L卡馬西平4~12mg/L，4~10mg/L(合并用藥)氨甲蝶呤1×10-8mol/L第八頁，共三十二頁，2022年，8月28日3、費(fèi)用分析（costofanalysis）近年醫(yī)療保健費(fèi)用的急劇增長(zhǎng)，藥品費(fèi)用占60％，加上衛(wèi)生資源有限。在保證療效和安全性的前提下，對(duì)不同的藥物治療方案進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)比較，從中選出更加經(jīng)濟(jì)高效的藥物和治療方案，指導(dǎo)合理用藥，受到人們的重視。常用分析方法有四類：最小成本分析（cost-minimizationanalysis,CMA），費(fèi)用效果分析（costeffectivenessanalysis,CEA），費(fèi)用效益分析（costbnenefitanalysis，CBA），費(fèi)用效用分析（cost-ufilityanalysis,CUA）。

第九頁，共三十二頁，2022年，8月28日

某一治療方案可有4種結(jié)果：①療效提高、成本降低；②療效降低成本增加、③療效降低成本也降低；④療效最高成本也增加。顯然①應(yīng)采納，②應(yīng)放棄，③與④要權(quán)衡所得與所失決定取舍。此外還應(yīng)考慮患者意愿，倫理道德等。由于目前我國(guó)治療方案隨意性大，不夠規(guī)范，推行中有一定困難，但無疑這符合我國(guó)醫(yī)改精神。第十頁，共三十二頁，2022年，8月28日費(fèi)用（成本）效果分析舉例

直接成本（直接、非直接）藥物治療成本間接成本（疾病、傷殘、死亡）無形成本（疼痛、精神痛、生活等）無形成本難定量，經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)目前不包括。

CEA：費(fèi)用-效果比值=（C1+C2+…Cn）E=C/EC=成本，E=療效L曲克蘆?。?2例）：10%GS500ml+曲克蘆丁0.4g,ivd,qd×15天，治愈率59%L蝮蛇抗栓酶（50例）：0.9%NaCl1250ml+蝮蛇抗栓酶0.75u,ivd,qd×10天，治愈率80%L低分子右旋糖苷（45例）：低分子右旋糖苷500ml+復(fù)方丹參20ml，ivd,qd×15天，治愈率89%第十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日

藥品價(jià)格：曲克蘆丁0.30元/0.1g蝮蛇抗栓酶5.54元/0.25u低分子右旋糖苷9.00元/500ml復(fù)方丹參0.36元/2ml10%GS3.8元/500ml0.9%NaCl2.5元/250ml藥品費(fèi)用給藥費(fèi)用床位費(fèi)時(shí)間費(fèi)用L曲75.001.80×157×1512.5×15L蝮191.201.80×107×1012.5×10L低189.001.80×157×1512.5×15總費(fèi)用=C藥+C給+C床+C時(shí)L曲總=349.5元，L蝮總=404.2元，L低總=508.5元第十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日L曲、L蝮兩種治療方案成本效果分析治療方案成本(C)治愈率(E)成本效果比(C/E)增長(zhǎng)成本效果比(?C/E)L曲394.559%668.64L蝮404.280%505.2546.19L低508.5第十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中CEA、CUA、CBA基本計(jì)算公式CEA：費(fèi)用效果比值=(C1+C2+…Cn)/ECUA：費(fèi)用效用比值=(C1+C2+…Cn)/UCBA：成本效益比值=C/B

或凈現(xiàn)值=(B1+B2+…Bn)-(C1+C2+…Cn)E為療效(臨床指標(biāo))；U為效用單位(QALYs)C代表成本，B代表經(jīng)濟(jì)效益QALY(Quality-AdjustedLifeYears)：質(zhì)量調(diào)整生命年第十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日4、藥物的評(píng)價(jià)與選擇（選好藥）什么算好藥？若A藥療效高于B藥不良反應(yīng)也高于B藥或兩藥療效相似卻有完全不同的不良反應(yīng)，孰好？一般從高效、低毒、經(jīng)濟(jì)、方便等，運(yùn)用模糊數(shù)學(xué)方法，定出指標(biāo)對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)請(qǐng)內(nèi)行專家評(píng)分結(jié)果進(jìn)行全面評(píng)價(jià)，其次對(duì)藥物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。

第十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日5、進(jìn)行TDM時(shí)注意（1）注意測(cè)定方法的靈敏性，專一性，準(zhǔn)確性，使獲得的測(cè)定值準(zhǔn)確。排除內(nèi)源性物質(zhì)的干擾；（2）注意采樣方法的規(guī)范化、標(biāo)準(zhǔn)化，包括采樣時(shí)間與采樣方法；（3）要對(duì)TDM進(jìn)行質(zhì)量控制，保證結(jié)果準(zhǔn)確。不準(zhǔn)確的TDM結(jié)果沒有實(shí)際意義，（4）有能力對(duì)TDM結(jié)果的臨床意義進(jìn)行解釋，TDM結(jié)果才能發(fā)揮作用。

第十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日有關(guān)TDM

國(guó)際TDM學(xué)術(shù)組織（IATDMCT）90年成立，現(xiàn)有會(huì)員國(guó)50個(gè)，會(huì)員近千。首屆會(huì)議1988年在東京召開，第七屆2001年在華盛頓召開，代表400人。

TDM意義：血藥濃度與劑量、療效、不良反應(yīng)、藥物相互作用、藥物依從性、個(gè)體化給藥、偽劣藥等，是藥物動(dòng)力學(xué)前提。

TDM指征：療效與血藥濃度相關(guān)、治療安全范圍窄、處理中毒、常量或大劑量不能控制癥狀、多藥合用、危重癥搶救、長(zhǎng)期用藥。如何做好TDM：正規(guī)TDM實(shí)驗(yàn)室、方法學(xué)、人員。第十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日6、藥物過量及中毒

超常量或超療程用藥可引起小兒藥物中毒。（1）中毒處理：許多藥物中毒可在中毒癥狀出現(xiàn)之后予以救治，有的則應(yīng)在中毒癥狀出現(xiàn)之前即予救治（如細(xì)胞毒、抗代謝藥、乙酰氨基酚等）、待中毒癥狀出現(xiàn)往往為時(shí)已晚；第十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日（2）用藥過量藥物動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：兒童藥物中毒多為過量用藥所致，常量藥動(dòng)力學(xué)參數(shù)不適用于中毒時(shí)的毒性動(dòng)力學(xué)（Toxicokinefics）狀態(tài)，超過了機(jī)體最大消除能力而成零級(jí)動(dòng)力過程，例如阿斯匹林常量時(shí)t1/2β為3~6h，Tmax1h；用藥過量時(shí)t1/2β達(dá)5~30h、Tmax為6h。

第十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日7、藥物的濫用

家長(zhǎng)用，有的醫(yī)生也用，為了保險(xiǎn)起見，將一些該用的不該用的藥一起上，稱為“鳥槍療法”(Gunshottherapy)、不僅浪費(fèi)還引發(fā)藥源性疾病。最多見的濫用藥物有抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥、激素、補(bǔ)藥、中藥及中藥滋補(bǔ)藥，還有聯(lián)合用藥上的濫用，在兒科用藥時(shí)要加以注意。

第二十頁，共三十二頁，2022年，8月28日8、劑量選擇

①根據(jù)用藥目的，如阿斯匹林退熱10mg/(kg·次)，抗風(fēng)濕80~100mg/(kg·d)，分3~4次；②有一定范圍者一般選中間值，年長(zhǎng)兒多用下限，年幼兒多用上限，但總劑量不得超過成人；③病人情況：營(yíng)養(yǎng)不良者Ⅰ度減少15%~25％，Ⅱ度減少25%~40％，肥胖兒酌增；④不同文獻(xiàn)劑量不同者,一般選用權(quán)威性文獻(xiàn)與近期文獻(xiàn)；⑤新生兒劑量據(jù)日齡計(jì)算；⑥中藥。

第二十一頁，共三十二頁，2022年，8月28日四、利用小兒藥物代謝動(dòng)力學(xué)資料設(shè)計(jì)給藥方案，提高科學(xué)合理用藥水平長(zhǎng)期以來，直到十多年前兒科用藥以傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)用藥為主，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)上介紹了很多有關(guān)小兒藥物劑量的計(jì)算方法，但一般離不開根據(jù)年齡、體重、體表面積及成人劑量按比例換算等方法進(jìn)行換算，在教科書等一般文獻(xiàn)上均可查到，在此不作討論。第二十二頁，共三十二頁，2022年，8月28日此方法實(shí)際上都把小兒當(dāng)作按比例縮小的“小大人”對(duì)待，未充分考慮不同年齡階段小兒的生理特點(diǎn)。給藥后體內(nèi)藥物濃度是否已達(dá)到并保持在有效治療濃度范圍內(nèi)，用藥后某一時(shí)刻體內(nèi)藥物濃度大概有多高，即使按千克體重劑量給藥。一般情況下用藥者往往也是心中無數(shù)。第二十三頁，共三十二頁，2022年，8月28日

為改變這種局面，提高科學(xué)合理用藥水平，十多年前開始利用小兒藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究得到的參數(shù)來設(shè)計(jì)小兒個(gè)體化給藥方案，估算體內(nèi)藥物濃度，并結(jié)合實(shí)際測(cè)得的TDM結(jié)果調(diào)整給藥方案，由經(jīng)驗(yàn)用藥，向科學(xué)用藥轉(zhuǎn)變。此外，隨著藥物療效個(gè)體差異與基因多態(tài)性（單核苷酸多態(tài)性，SNPs）關(guān)系的闡明，從基因入手設(shè)計(jì)給藥方案，可以彌補(bǔ)根據(jù)血藥濃度進(jìn)行個(gè)體化給藥的不足。下面舉例作一簡(jiǎn)介：第二十四頁，共三十二頁，2022年，8月28日1、單劑量給藥

假設(shè)為單室一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程（1）單次快速靜脈注射

C。＝D／VX＝De-kt，若時(shí)間以t1/2為單位，令t=n·t1/2，則X=De-kt=De-k·n·t1/2=D(e-kt1/2)n，X=D(1/2)t/t1/2

=D(1/2)n=D(2)-t/t1/2以慶大霉素為例：有效治療濃度范圍為2～8mg/L，Vd=0.25L/kg，t1/2

成人2～3h，兒童1.2h，嬰兒2.5h，新生兒5～11h，希望藥物濃度達(dá)8mg/L，給10kg小兒用藥。第二十五頁，共三十二頁，2022年，8月28日V=Vd(L/kg)×W(kg)=0.25×10=2.5L給藥量D=V?C＝2.5(L)×8(mg/L)＝20mg估計(jì)經(jīng)多長(zhǎng)時(shí)間C降到2mg/L以下。

2mg/L＝8mg?（1/2）n，n=2即經(jīng)2個(gè)t1/2后降到2mg/L。t1/2＝2.5h者，經(jīng)2×t1/2＝2.5×2＝5ht1/2＝1.2h者，經(jīng)2×t1/2約2.5ht1/2＝5h者，經(jīng)2×t1/2=10h

第二十六頁，共三十二頁，2022年，8月28日

若醫(yī)生要估計(jì)給藥1h后的C，以嬰兒為例：C＝C0(1/2)1/t1/2=C0(1/2)1/2.5

=8×(1/2)0.4=6.06mg/L

(2)單次口服或肌注給藥

C=D˙KaF/V(Ka–K)˙(e-kt–e-kat)第二十七頁，共三十二頁，2022年，8月28日2多次重復(fù)給藥(1)多次快速靜脈注射。第n次給藥后（Xn）max=D·(1-e-nkt)/(1-e-kt)，

（Xn）min=D·[(1-e-nkt)/(1-e-kt)]e-kt

給藥次數(shù)n足夠大時(shí)，e-nkt趨向零

第二十八頁，共三十二頁，2022年，8月28日

（C∞）max=C0[1/(1－e-kt)],

（C∞）min=C0[1/(1－e-kt)]e-kt,

(C∞)max–(C∞)min=C0[1/(1－e-kt)]·(1-e-kt)=C0=D0/V

若給藥間隔時(shí)間C＝t1/2，則e-kt1/2=1/2

（Xn）max=2D[1–(1/2)n]，（Xn）min=D[1–(1/2)n]第二十九頁，共三十二頁，2022年，8月28日附表血漿藥物半衰期藥物圍產(chǎn)期新生兒嬰兒兒童成人早產(chǎn)兒足月兒氨芐西林3.6~6.22.0~4.91.7~2.8--1.0~1.8阿莫西林6.62.9~4.71.5~2.2--1.0甲氧西林2.4~3.31.3~3.30.9~2.00.8~0.9-0.4苯唑西林1.61.51.21.1-0.4~0.7青霉素G-3.21.71.4-0.6~0.7鏈霉素7.0----1.9~2.7卡那霉素8.4~18.05.7~7.53.8~6.0--2.0慶大霉素5.1~5.93.8~5.52.3~3.92.3~3.9-2.0~3.0妥布霉素8.1~8.74.6~6.13.9--2.2氯霉素15~228~15--4.02.3強(qiáng)力霉素7.96.9-3.73.2~3.712~22新霉素5.4-3.7---頭孢噻吩2.02.4-0.30.2~0.30.5~0.9頭孢噻啶-3.7~5.42.11.1-1.0~1.5頭孢氨芐-----1~2頭孢唑林-----1.6~2.0氯唑西林-----0.5第三十頁，共三十二頁，2022年，8月28日附表血漿藥物半衰期續(xù)表雙氯西林-----0.8匹氨西林-----1.2羧芐西林-----1.5克林霉素---2.43.44.5~4.8對(duì)乙酰氨基酚-3.5~4.9--3.1~4.52.0~3.6水楊酸-4.5~11.5--2.0~3.12.0~3.5安替比林----6.612~15保泰松--271720~4071~82安定7531--18