血小板極性運動及其生物學功能,人體生理學論文

血小板極性運動及其生物學功能,人體生理學論文摘要：血小板是很多病理生理經過中的關鍵介入者，在組織再生和修復中發(fā)揮廣泛作用，并與腫瘤細胞存在密切互相作用。血小板在人體中存在著主動遷移和被動遷移，發(fā)揮著不同的生物學意義，包括抗微生物宿主防御，炎癥、本身免疫反響以及腫瘤生長和轉移等。因而，深切進入了解血小板構造和功能，靶向血小板作為生物標志物在當代醫(yī)學研究和治療領域變得尤其重要。本綜述對血小板生理學進行概述，并重點闡述血小板極性運動的生物學特點以及其在疾病中的意義。本文關鍵詞語:血小板;細胞遷移;極化;癌癥;生物標志物;Abstract：Plateletsarekeyparticipantsinmanypathophysiologicalprocesses,playabroadroleintissueregenerationandrepair,andinteractcloselywithtumorcells.Plateletshaveactiveandpassivemigrationinthehumanbody,andtheyplaydifferentbiologicalmeanings,includingantimicrobialhostdefense,inflammation,autoimmuneresponse,tumorgrowthandmetastasis,etc.Therefore,in-depthunderstandingofthestructureandfunctionofplatelets,andtargetedplateletsasbiomarkershavebecomeparticularlyimportantinthefieldofmodernmedicalresearchandtreatment.Thisreviewprovidesanoverviewofplateletphysiology,focusingonthebiologicalcharacteristicsofplateletpolaritymovementanditssignificanceindiseases.Keyword：Platelets;cellmigration;polarization;cancer;biomarker;細胞遷移普遍存在于各種細胞類型中，包括變形蟲、白細胞、成纖維細胞和神經元，它們在物理機制上存在廣泛類似性，其主要牽涉很多生理和病理經過，包括胚胎發(fā)育，腫瘤轉移和免疫反響。在胚胎發(fā)生中，細胞遷移從原腸胚構成到神經系統發(fā)育的重要形態(tài)發(fā)生經過中反復出現。在生物體生理和病理學中常發(fā)生遷移現象。例如，炎癥反響中，白細胞浸潤炎性區(qū)域，進而介導吞噬和免疫功能，同時，成纖維細胞和血管內皮細胞的遷移對傷口愈合至關重要。細胞遷移包括4個主要連續(xù)步驟的重復循環(huán):突起(前緣)的延伸;對基底的粘附;細胞質收縮;和從接觸位點釋放，該經過必須嚴密協調以產生牽引力和向前運動，它們的平衡決定了整個細胞的形狀和遷移速度。與其他血細胞不同，血小板是來源于骨髓巨核細胞的小的無核細胞構造，盡管血小板被以為是靜止細胞，但血小板一旦進入循環(huán)中它們擁有細胞遷移所需的所有組件和分子。血小板的構造和功能血小板在人體血液循環(huán)中大約(150-350)×109/L，它們是血液的正常組成部分。早在1865年MaxSchultze初次描繪敘述了血小板(如無色，直徑2-3μm的小球)。后來Bizzozero命名這些小球piastrine(小板)，并表示清楚這些血液元素沒有核。研究發(fā)現血小板是從骨髓成熟的巨核細胞胞漿脫落下來的一小塊胞質[1]，其組成為周圍區(qū)、溶膠-凝膠區(qū)、細胞器區(qū)及特殊膜系統。靜息的血小板:兩面微凸，橢圓形或圓盤形，無粘性;激活的血小板:顆粒向集中，伸出多個偽足、有黏性。血小板外表有多種膜受體，如糖蛋白IB/IX/V、IIB/IIIa、Ia/IIb、VI、TXA2受體，復合物結合血管性血友病因子(vonwillebrandfactor,VWF)及P-選擇素等，與血小板的膜骨架鏈接、聚集、粘附等功能相關。血管的機械創(chuàng)傷導致血小板活化，使其在受損部位粘附和凝塊構成，最終導致凝塊收縮和組織修復。該經過的兩個主要介入者是細胞骨架，即肌動蛋白和微管，以及膜整聯蛋白受體。在血管損傷時，循環(huán)血小板與內皮下基質發(fā)生粘附，初始血小板束縛和滾動[2]，激活G蛋白偶聯受體(G-protein-couplerecoptor,GPCR)觸發(fā)級聯反響，引起整聯蛋白活化并與細胞外基質(extracellularmatrix,ECM)配體結合[3,4]。血小板活化與不同的構造變化相關，主要是肌動蛋白細胞骨架的廣泛重排。肌動蛋白網絡的動態(tài)重塑有利于血小板從自由浮動的雙面略微凸起的圓盤形狀變形為附著于ECM的圓形，隨著偽足和片狀偽足的伸縮變化而擴散，血小板最終與纖維蛋白原-依靠性聚集構成血栓，收縮密封于血管損傷處。然而，血小板的作用不限于止血反響，在免疫和炎癥反響等經過中，同樣發(fā)揮廣泛的作用，并與腫瘤細胞存在密切互相作用。一方面，腫瘤細胞誘導血小板聚集(tumorcell-inducedplateletaggregation,TCIPA)，作為癌癥相關血栓構成的觸發(fā)器;另一方面，募集到腫瘤微環(huán)境的血小板直接與腫瘤細胞互相作用，有利于它們的增殖，并且間接地通過釋放廣泛的生長因子，包括血管生成和促有絲分裂蛋白[5]。另外，血小板的作用不僅限于原發(fā)性腫瘤部位，它們還能夠護送腫瘤細胞，幫助其浸透，血管遷移和外滲至組織以構成遠處轉移[6]。因而，靶向血小板及其內容物的非特異性或特異性抑制作用在抗腫瘤方面具有臨床轉化價值。血小板極性運動及其生物學功能血小板極性運動早期的研究提出血小板具有運動能力。然而，活性血小板遷移尚未在細胞生物學水平上確立，自體血小板運動缺乏直接體內證據，關于潛在的機制仍未得到解決，這導致人們普遍懷疑哺乳動物體內能否存在真正的血小板自主遷移。非哺乳脊椎動物，如鳥類的有核血小板。然而，在哺乳動物特殊細胞的進化經過中，這種特性并沒有得到保存，血小板是從巨核細胞的細胞質碎片中釋放出來的，并且不再具有細胞核。因而，哺乳動物血小板遷移的能力與細胞能否有核無關。體外實驗發(fā)現去除細胞核后細胞遷移沒有顯著受損，表示清楚，驅動運動的基本機制位于細胞質內，并不依靠于細胞核。因而，理論上，血小板作為終末分化的無核細胞碎片含有收縮運動所需的所有元素，并能夠遷移。Yount等[7]及Yipp等[8]在體外和體內展示了單個血小板的持續(xù)遷移，為哺乳動物生理條件下無核細胞遷移提供了直接證據。有研究表示清楚，血小板活動需要細胞內鈣以及肌動蛋白聚合。然而，血小板遷移的生物力學原理仍然不清。Gupton等[9]系統地研究了不同細胞類型粘附和遷移的相關性，發(fā)現牽引力受粘合力支配使得血小板不能移動，而大多數分析血小板擴散和粘附的研究是在高度粘附的基質上進行的，可能會阻礙遷移[10,11]，啟動前向運動需要在粘合部位傳導肌球蛋白產生的力，進而促進血小板遷移。體內血管損傷中血小板受化學刺激后，圍繞細胞邊緣對稱性分布的肌動球蛋白在特定區(qū)域濃度發(fā)生變化，使如化學感受信號受體、整合素粘附受體和整聯蛋白-細胞骨架連接相關分子發(fā)生細胞空間極性分布，血小板通過這種空間不對稱性將細胞內產生的力轉化為細胞體易位發(fā)生遷移。因而，血小板聚集不再被以為是靜態(tài)的，而是代表血小板活動不斷重組的動態(tài)構造。血小板極性運動的抗感染作用血小板表示出多種受體，包括Toll樣受體(toll-likereceptors,TLR)、C型凝集素受體以及核苷酸結合和寡聚化域樣受體。已經知道這些受體和其他受體有助于辨別病毒病原體，例如登革熱、HIV-1和流感。血小板感悟到入侵的病原體，它們就會通過釋放細胞因子和抗菌肽間接介導免疫反響，并直接通過與中性粒細胞、單核細胞和淋巴細胞的互相作用來抗感染。研究發(fā)現，血小板和內皮細胞功能障礙是COVID-19病理學的重要組成部分[12],COVID-19感染嚴重的患者血栓構成風險增加，靜息血小板在基礎上和激活后都增加了P-選擇素的表示出，使血小板聚集、粘附和擴散增加。與健康供體相比，COVID-19患者循環(huán)血小板-中性粒細胞，血小板-單核細胞聚集體均顯著升高。表示清楚，SARS-CoV-2感染與血小板高反響性有關，這可能有助于COVID-19的病理生理學研究[13]。研究顯示，遷移的血小板依靠肌球蛋白的氣力來機械探測周圍微環(huán)境，大多數這些血小板效應器功能需要構成嚴密的血小板-病原體互相作用，單個血小板產生的高收縮力和粘附力將遷移耦合到有效的機械去除結合體。肝臟中血小板和庫普弗細胞之間的互相作用有助于在感染期間血小板去除細菌。除此之外，血小板抗感染時為嗜中性粒細胞提供了一個“粘附平臺〞[14]，它們互相作用吞噬血小板結合的細菌束，肌球蛋白收縮產生的機械力通過毀壞細胞骨架-整聯蛋白或整聯蛋白-基底結合或者通過去除整合素結合的底物來促成粘附釋放，同時血小板遷移在該經過中充當機械去除劑的作用。Gaertner等[15]通過雙光子熒光顯微鏡等方式方法證實了血小板在機體中能夠發(fā)生主動遷移，當血小板被招募到感染部位，它們開場在有機體中主動遷移，與病原體互相作用使得病原體被收集和捆綁不能移動，同時招募和激活吞噬細胞進一步去除病原體。靶向血小板極性運動可能提高機體抗感染能力并改善患者預后。血小板極性運動及粘附作用介入機體免疫反響有證據表示清楚，血小板處于影響正常白細胞生物學和炎癥信號的各種炎癥經過的中間位置，所以以為血小板在免疫防御中同樣發(fā)揮積極作用。血小板活化發(fā)生在與脈管系統的界面處，由損傷或炎癥反響引起[16]?；罨难“迥軌蛟跊]有免疫細胞的情況下發(fā)生遷移和構成束直接殺死耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantstaphylococcusaureus,MRSA)。Greenlee-Wacker等[17]報道，MRSA在吞噬作用后在細胞內存活并觸發(fā)嗜中性粒細胞誘導的細胞溶解，導致中性粒細胞炎癥急劇增加。與NETs的肝毒性效應一致，研究發(fā)現，廢除血小板遷移不僅減少了嗜中性粒細胞活化和NETosis，而且減輕了肝損傷，而MRSA從肝臟去除中不受影響，所以以為血小板的極性運動可能在本身免疫反響性疾病中能夠得到應用。Cell-in-cell構造(CICstructure,CICs)，是指一個或多個活細胞存在于另一個細胞中而構成的細胞疊套樣構造，其構成的關鍵因素是內部細胞尾部肌動球蛋白極性分布和細胞間構成粘附連接[18,19,20]。免疫性血小板減少癥(ITP)是一種獲得性本身免疫性出血性疾病，以無明確誘因的孤立性外周血血小板計數減少為主要特點[21]。ITP的病理生理學機制尚未完全了解，當前以為，免疫耐受失衡抗血小板本身抗體與血小板外表特異性抗原結合[22]，使單核/巨噬細胞吞噬血小板導致其毀壞增加是ITP的主要發(fā)病原因，而巨噬細胞內化血小板能夠以為是一種CICs構成經過[23]，這可能是ITP發(fā)病的重要環(huán)節(jié)。血小板膜糖蛋白(GPIIb/IIIa)是血小板粘附聚集經過中起重要作用的粘附分子受體，ITP患者T細胞外表粘附分子遲現抗原-4(VeryLateAntigen-4,VLA4)的表示出增加，血小板被募集到骨髓和脾臟中通過極性運動進入巨噬細胞構成CICs而被毀壞[24]。研究發(fā)現，COVID-19患者會發(fā)生血小板減少癥[25]，血小板數的逐步下降可能是COVID-19患者因不受控制的免疫反響引起的細胞因子風暴、骨髓抑制和血小板毀壞的預后因素。同時SARS-CoV-2感染誘導了免疫血栓構成的經過，在該經過中，活化的中性粒細胞和單核細胞與血小板和凝血級聯反響互相作用，導致大小血管中構成血管內凝塊[26]。因而，抑制血小板的遷移和粘附能力能夠調節(jié)本身免疫穩(wěn)態(tài)和減少免疫血栓構成，血小板有望成為治療本身免疫炎癥反響新藥物的靶標。血小板極性運動與癌癥癌癥是全球第二大死亡原因，越來越多的證據表示清楚，血小板與癌癥有關。臨床前和臨床研究表示清楚，血小板能夠通過與癌細胞之間的各種串擾來促進腫瘤發(fā)生和轉移，腫瘤細胞運動被以為是腫瘤進展的重要惡性特征。血栓構成、炎癥和癌癥是互相關聯的，循環(huán)血小板是每個經過共有的一種細胞元素。研究顯示，癌癥通過直接誘導腫瘤血小板聚集、觸發(fā)血小板顆粒和細胞外囊泡釋放、改變血小板表型和血小板RNA譜以及加強血小板生成來改變血小板行為[27]。相反，血小板通過增殖信號、抗凋亡作用和血管生成因子加強腫瘤生長。癌細胞和血小板之間存在復雜的雙向聯絡。研究發(fā)現腫瘤表示出血小板激活因子(plateactivatingfactor,PAF)的受體，是一種白細胞趨化性和內皮細胞遷移的有效介質，也是腫瘤細胞運動的有效誘導劑，在腫瘤生長和傳播中發(fā)揮作用。血小板還通過誘導腫瘤細胞的侵襲性上皮-間質轉化表型、促進腫瘤在循環(huán)中存活、腫瘤停滯在內皮和外滲來激活腫瘤侵襲，循環(huán)癌細胞和血小板結合侵入組織并定居在身體的其他部位并表現出特定的極性運動，助于腫瘤逃避免疫毀壞[28]，進而促進癌癥轉移。除此之外，由于癌癥患者的血小板大量微粒和外泌體的分泌，血小板能夠很好地協調局部和遠處的腫瘤-宿主串擾[29,30]。血小板在保衛(wèi)癌細胞免受化療誘導的細胞凋亡和維持腫瘤血管系統的完好性方面也發(fā)揮著重要作用。因而，基于血小板的生物標志物在提高診斷準確性和預測治療反響方面具有重大潛力，對血小板促腫瘤作用的認識使得抗血小板藥物能夠更好地應用于癌癥診斷、預防和治療策略中。結束語已經知道血小板在止血和血栓構成中至關重要，除此之外，循環(huán)血小板在機體中具有廣泛影響病理生理經過的能力。多項研究表示清楚，血小板極性運動在生物體中具有重要作用。通過回首血小板生物學領域的最新發(fā)現、血小板極性運動的生物學意義以及血小板在免疫反響和影響腫瘤生物學的多個方面，今后通過靶向血小板極性運動進而在機體抗感染、免疫反響及癌癥轉移中得到運用，并對制定有效的治療策略提供新思路。以下為參考文獻[1]BeitiaM,DelgadoD,SanchezP,etal.ProcessanalysisofpluripotentstemcelldifferentiationtomegakaryocytestomakeplateletsapplyingEuropeanGMP.IntJMolSci,2021,22(4):1856.[2]ChenY,JuLA,ZhouF,etal.Anintegrinapintermediateaffinitystatemediatesbiomechanicalplateletaggregation.NatMater,2022,18(7):760-769.[3]ThibeaultPE,RamachandranR.BiasedsignalinginplateletGproteincoupledreceptors.CanJPhysiolPharmacol,2021,99(3):255-269.[4]AlarabiAB,KarimZA,HinojosV,etal.TheG-proteinβysubunitsregulateplateletfunction.LifeSci,2020,262:118481.[5]LeeDY,ImE,YoonD.etal.PivotalroleofPD-1/PD-L1immunecheckpointsinimmuneescapeandcancerprogression:theirinterplaywithplateletsandFOXP3+Tregsrelatedmolecules,clinicalimplicationsandcombinationalpotentialwithphytochemicals.SeminCancerBiol,2020,DOl:10.1016/Jsemcancer.2020.12.001[6]LopezJA.Introductiontoareviewseriesonplateletsandcancer.Blood,2021,137(23):3151-3152.[7]YountG,TaftRJ,LuuT,etal.Independentmotilemicroplastformationcorrelateswithgliomacellinvasiveness.JNeurooncol,2007,81(2):113-121.[8]YippBG,PetriB,SalinaD,etal.Infection-inducedNETosisisadynamicprocessinvolvingneutrophilmutitaskinginvivo.NatMed,2020,18(9):1386-1393.[9]GuptonSL,Waterman-StorerCM.Spatiotemporalfeedbackbetweenactomyosinandfocal-adhesionsystemsoptimizesrapidcellmigration.Cell,2006,125(7):1361-1374.[10]YangSY,PlotnikovSV.MechanosensitiveregulationoffibrosisCells,2021,10(5):994.[11]DoyleAD,SykoraDJ,PachecoGG,etal.3Dmesenchymalcellmigrationisdrivenbyanteriorcellularcontractionthatgeneratesanextracellularmatrixprestrain.DevCell,2021,56(6):826-841.[12]GuSX,TyagiT,JainK,etal.Thrombocytopathyandendotheliopathy.crucialcontributorstoCOVID-19thromboinflammation.NatRevCardiol,2021,18(3):194-209.[13]ManneBK,DenormeF,MiddletonEA,etal.PlateletgeneexpressionandfunctioninpatientswithCOVID-19.Blood,2020,136(11):1317-1329.[14]GranitoA,MuratoriL,LalanneC,Hepatocellularcarcinomainviralandautoimmuneliverdiseases:RoleofCD4*CD25*Foxp3+regulatoryTcellsintheimmunemicroenvironment.WorldJGastroenterol,2021.27(22):2994-3009.[15]GaertnerF.AhmadZ,RosenbergerG.etal.Migratingplateletsaremechano-scavengersthatcollectandbundlebacteria.Cell,2021,171(6):1368-1382.[16]CollingME,TourdotBE,KanthiY.Inflammation,infectionandvenousthromboembolism.CircRes,2021,128(12):2021-2036.[17]Greenee-WackerM,DeLeoFR,NauseefWM.HowmeticlnresistantStaphylococcusaureusevadeneutrophilklling.CurrOpinHematol,2021,22(1):30-35.[18]WangMN,NiuZB,QinHQ,etal.Mechanicalringinterfacesbetweenadherensjunctionandcontractileactomyosintocoordinateentoticcell-in-cellformation.CellRep,2020,32(8):108071.[19]ZhangZR,ZhengY,NiuZB,etal.SARS-CoV-2spikeproteindictatessyncytium-mediatedlymphocyteelimination.CellDeathDiffer,2021:doi:10.1038/s41418-021-00782-3.[20]LiangJQ,NiuZB,ZhangB,etal.p53-dependenteliminationofaneuploidmitoticoffspringbyentosis.CellDeathDiffer,2021,28(2):799-813.[21]中華醫(yī)學會血液學分會血栓與止血學組.成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國指南(2020年版).中華血液學雜志,2020,41(8):617-623.[22]侯明.免疫性血小板減少癥的治療進展.臨床血液學雜志,2020,33(1):6-9[23]CuninP,NigrovicPA.Megakaryocyteemperipolesis.anewfrontierincell-in-cellinteraction.Platelets,2020,31(6):700-706.[24]LamersC,