肺腺癌一線治療策略 課件

肺腺癌一線治療策略肺癌流行病學1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤

1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤

1985肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤

200220062015全世界肺癌新發(fā)病例約135萬，死亡病例約118萬

我國城鎮(zhèn)人口中惡性腫瘤成為首要死因肺癌在惡性腫瘤中居首，成為中國的第一大癌

我國將成為世界第一肺癌大國

目前，70％的肺癌患者在確診時已到晚期，其中非小細胞肺癌〔NSCLC〕占肺癌病例總數(shù)的80％。早期診斷困難導致絕大多數(shù)患者在診斷時選擇姑息性化療。ParkinDM,PisaniP,FerlayJ.Estimatesoftheworldwideincidenceofeighteenmajorcancersin1985.IntJCancer1993;54:594–606.ParkinDM.BrayF.FerlayJGlobalcancerstatistics,20022005(2)中華人民共和國衛(wèi)生部?2006年城鄉(xiāng)居民主要死亡原因?非小細胞肺癌治療領(lǐng)域的里程碑202120211線：

安維汀+CPvsCP腺癌亞組91L維持：

厄洛替尼vs撫慰劑820052/3線：厄洛替尼vs撫慰劑2200620211線：

CPemvsCG41線EGFR突變型：厄洛替尼以及吉非替尼vsCP6,71線維持：

培美曲塞vs撫慰劑52000化療11.Schiller,etal.NEJM2002;2.Sheppard,etal.NEJM2005;3.Sandler,etal.NEJM2006

4.Scagliotti,etal.JCO2021;5.Ciuleanu,etal.Lancet2021;6.Rossell,etal.NEJM2021

7.Mok,etal.NEJM2021;8.Cappuzzo,etal.LancetOncol2021;9.Sandler,etal.JTO2021CP=卡鉑+紫杉醇CPem=順鉑+培美曲塞CG=順鉑+吉西他濱1線：安維汀+CPvsCP3酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域改變1–3EGFR失活細胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域磷酸化，下游信號通路激活，腫瘤細胞發(fā)生增殖，遷移，黏附等TKIs與ATP競爭性結(jié)合在酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，抑制磷酸化，從而阻斷細胞內(nèi)信號通路的傳導PPATP1.CohenS,etal.JBiolChem1980;255:4834–42;2.SoderquistAM,etal.FedProc1983;42:2615–203.ChinkersM,etal.Nature1981;290:516–9;4.Careyetal.CancerRes2006;66:8163–715.WellsA.IntJBiochemCellBiol1999;31:637–43EGFR信號通路EGFRTKI是否是EGFR突變患者的最正確治療方案？一線EGFRTKI治療研究方向的變遷GiacconeJackmanTORCHIPASSSLCG人群非選擇非選擇非選擇選擇*EGFR+**治療藥物厄洛替尼厄洛替尼厄洛替尼吉非替尼厄洛替尼試驗期別(N)II(53)II(80)III(380)III(609)II(113)CR/PR23%10%10%43%78%中位PFS2.8m3.5m2.2m5.7m14m中位OS12.9m10.9m8.5m18.6m28m*根據(jù)臨床類型〔吸煙狀態(tài)，組織學〕**EGFR+=存在EGFR突變IPASS研究EGFR突變亞組：EGFR突變患者接受吉非替尼治療PFS獲益最大

Hazardratio<1impliesalowerriskofprogressionintheM+groupthanintheM-groupGefitinib

HR=0.19,95%CI0.13,0.26,p<0.0001

-No.eventsM+=97(73.5%)

-No.eventsM-=88(96.7%)Carboplatin/paclitaxel

HR=0.78,

95%CI0.57,1.06,p=0.1103

-

No.eventsM+=111(86.0%)

-No.eventsM-=70(82.4%)04812162024隨機化事件〔月〕0.00.81.0PFS概率GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)MoketalNEJM2021p947-57日本III期隨機對照研究驗證IPASS結(jié)果KobayashiK,etal.2021ASCO8016aMitsudomietal.LancetOncology2021HR=0.357,95%CI0.252-0.507,P<0.001

HR=0.48995%CI0.336-0.710,P<0.001OPTIMAL研究：EGFR患者接受厄洛替尼治療mPFS到達13.7個月PFS概率1.00.20 0 5 10 15 20 25 30時間〔月〕PatientsatriskErlotinib 82 70 51 29 8 2 0G/C 72 26 4 1 0 0 0nEvents,

n(%)Median,

months95%CI8258(70.73)13.710.58–15.287264(88.89)4.64.21–5.42HR=0.164(95%CI:0.105–0.256)

Log-rankp<0.0001ErlotinibG/CZhouCCetal.ASCO2021.EURTAC研究：西方人群的試驗驗證OPTIMAL結(jié)果PFSprobabilityErlotinib(n=86)Chemotherapy(n=87)HR=0.37(0.25–0.54)Log-rankp<0.0001Time(months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 PatientsatriskErlotinib 86 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0

Chemo 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 0

Datacut-off:26Jan20211.0ASCO2021.多項研究結(jié)果顯示EGFR突變患者接受TKI治療可獲得類似一致的生存獲益ORRw/TKI%DCRw/TKI%中位

PFS，

月PFSHR(95%CI)EURTAC1

（厄洛替尼）N=174;86E55789.70.37(0.25-0.54)OPTIMAL2

（厄洛替尼）N=154;82E82.996.313.70.16(0.11–0.26)1.RosellR,etal.JClinOncol.2021;29(suppl):Abstract7503.2.ZhouC,etal.AnnOncol.2021;21(8):AbstractLBA13.3.Mok,etal.NEJM2021.4.MaemondoM,etal.NEJM2021.IPASS3〔吉非替尼〕N=264;132GNEJSG0024〔吉非替尼〕N=224;114G71.2N/A9.50.48(0.36-0.64)73.789.510.80.30(0.22-0.41)二線維持一線含鉑雙藥貝伐珠單抗??EGFRTKIEGFR野生或狀態(tài)未知IV期，PS0/1非鱗癌EGFR突變AdaptedandsimplifiedfromNSCLC

NCCNGuidelines(version3.2021)非鱗癌〔包含腺癌〕中EGFR突變患者推薦接受EGFRTKI治療EGFR野生型或突變狀態(tài)未知患者的

最正確治療方案是什么？貝伐珠單抗可抑制血管生成中關(guān)鍵的血管內(nèi)皮生長因子〔VEGF〕貝伐珠單抗通過結(jié)合并中和VEGF到達阻斷VEGF誘導的腫瘤血管生成的作用Baluk,etal.CurrOpinGenetDev2005;Inai,etal.AmJPathol2004;Erber,etal.FASEBJ2004

Tong,etal.CancerRes2004;Jain.NatMed2001;Jain.Science2005;Lee,etal.CancerRes2000

Gerber,etal.CancerRes2005;Warren,etal.JClinInvest1995殘存腫瘤血管

正?；延心[瘤血管退化抑制新的血管生成貝伐珠單抗的兩項III期隨機對照研究：E4599和AVAiLPDPDPD*貝伐珠單抗撫慰劑+順鉑/吉西他濱〔CG〕x6(n=347)貝伐珠單抗(7.5mg/kg)每三周一次+CGx6(n=351)貝伐珠單抗(15mg/kg)每三周一次+CGx6(n=345)未經(jīng)治療的IIIB/IV期或復發(fā)的非鱗型非小細胞肺癌(n=1,043)貝伐珠單抗卡鉑/紫杉醇〔CP〕x6(n=444)PD*PDE45991〔主要終點：OS〕2001年開始*不允許交叉未經(jīng)治療的IIIB/IV期非鱗型NSCLC(n=878)貝伐珠單抗(15mg/kg)每三周一次+CPx6(n=434)1Sandler,etal.NEJM20062Reck,etal.JCO2021貝伐珠單抗AVAiL1〔主要終點：PFS〕2005年開始III期研究顯示貝伐珠單抗顯著提高ORR，使更多的非鱗癌患者到達緩解1.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2021ORR(%)E45991貝伐珠單抗15mg/kg

+CP(n=381)CP(n=392)p<0.0014030201001535貝伐珠單抗7.5mg/kg

+CG(n=323)貝伐珠單抗15mg/kg

+CG(n=332)Placebo+CG

(n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.000ORR(%)403020100貝伐珠單抗治療給非鱗癌患者帶來一致的生存獲益1.00.20DurationofPFS(months)

0 6 12 18 24 30ProbabilityofPFSCPBev15mg/kg+CP PFSinE45991

6.2monthsHR=0.66p<0.0011Sandler,etal.NEJM2006;2Reck,etal.JCO2021PFS

Bev15mg/kgPFSinAVAiL2

DurationofPFS(months)

0 6 12 18 24 30Placebo+CGBev7.5mg/kg+CGBev15mg/kg+CG6.7monthsHR=0.75p=0.003PFS

Bev7.5mg/kg6.5monthsHR=0.82p=0.03PFS

Bev15mg/kg1.00.20ProbabilityofPFS貝伐珠單抗+化療ARIES(bevacizumabRegistry:Investigation

ofEffectivenessandSafety)一線晚期非鱗型NSCLC(n=2,172)貝伐珠單抗(7.5mg/kgor15mg/kg)每三周一次+標準化療〔至多6個周期〕SAiL(SafetyofbevacizumabinLung)PD貝伐珠單抗治療到疾病進展一線晚期非鱗型NSCLC(n≈2,000)PD貝伐珠單抗治療到疾病進展SAiL和ARIES研究：貝伐珠單抗的平安性和療效在臨床治療實踐中得到驗證〔>4,000名患者〕SAiL研究：超過14個月的OS獲益，且療效與化療方案無關(guān)MedianOS(months)18126014.3總體SAiL人群14.614.7貝伐珠單抗+

卡鉑方案貝伐珠單抗+

順鉑方案SAiL：按照不同化療方案分類的OS數(shù)據(jù)n=1,087n=829Crinò,etal.LancetOncol2021n=2,212中位OS〔月〕15105012.3months13.4months13.6months1.Sandler,etal.NEJM20062.Reck,etal.AnnOncol20213.Crinò,etal.LancetOncol202114.6monthsSAiL3AVAiL2

(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)多項研究顯示貝伐珠單抗治療均給非鱗癌患者帶來超過1年的OS獲益中位TTP或PFS〔月〕SAiL4AVAiL2

(7.5mg/kg)E45991AVAiL2

(15mg/kg)1050ARIES3貝伐珠單抗+

標準化療貝伐珠單抗+

標準化療貝伐珠單抗

15mg/kg+

CP貝伐珠單抗

15mg/kg+

CG貝伐珠單抗

7.5mg/kg+

CG6.56.21.Sandler,etal.NEJM2006;2.Reck,etal.JCO2021;3.Fischbach,etal.WCLC2021;4.Crinò,etal.LancetOncol2021多項研究顯示貝伐珠單抗治療給非鱗癌患者帶來一致的生存獲益晚期非鱗型NSCLC患者一線治療達穩(wěn)定后是否需要維持治療？AVAPERL:與順鉑/培美曲塞聯(lián)用于一線和維持PDPD未經(jīng)治療的IIIB,IV期轉(zhuǎn)移性或復發(fā)性非鱗型NSCLCN=362隨機1:1貝伐珠單抗7.5mg/kg+培美曲塞**維持貝伐珠單抗7.5mg/kg維持貝伐珠單抗

7.5mg/kg

+培美曲塞+順鉑q3wx4個周期誘導治療:4個周期比較兩種維持治療的PFS主要終點：PFS次要終點：OS、平安性、生活質(zhì)量國際多中心/開放性/隨機對照/III期研究〔15個國家和地區(qū)，2021-2021〕*順鉑75mg/m2，d1,培美曲塞500mg/m2，d1；**培美曲塞500mg/m2,d124AVAPERL:PFSfrominductiona

Bev+pem 10.2months(81events)

Bev 6.6months(104events)HR,0.50(0.37–0.69);P<.001Progression-freesurvival(%)Time(months)

128 126 103 66 25 4 0 125 122 73 38 12 2 01007550250 0 3 6 9 12 15 18PtsatriskBev+pemBevBev,bevacizumab;HR,hazardratio;Pem,pemetrexed;pts,patients.

aRandomizedpts,Intent-to-treatpopulation

Cont.maintenancebev+pem(n=128)

Cont.maintenancebev(n=125)AVAPERL:OSfrominductiona

Overallsurvival(%ofpatients)1007550250 0 3 6 9 12 15 18 21

128 127 120 103 56 20 3 0 125 123 110 96 45 17 2 0Time(months)Bev+pem NR(34events)

Be15.7months(42events)

HR,

0.75(0.47–1.20);P=0.23PtsatriskBev+pemBevMedianfollow-uptime:11months(8months,excludinginduction).30%ofeventsatthetimeofanalysisforoverallsurvival.bev,bevacizumab;HR,hazardratio;NR,notreached;pem,pemetrexed;pts,patients.aRandomizedpts,Intent-to-treatpopulation

Cont.maintenancebev+pem(n=128)

Cont.maintenancebev(n=125)

AVAPERLFirstLineInduction

4cycles,q3wContinuationMaintenanceq3wuntilPDPreviously

untreatedstageIIIB–IVnon-squamousNSCLCPS0-1(n=374)BevacizumabN=124Bev+PemN=128Bevacizumab+Pemetrexed+CisplatinCR/PR/SDRPreviously

untreatedstageIIIB–IVnon-squamousNSCLCPS0-1(n=939)PemetrexedN=359PlaceboN=180Pemetrexed+CisplatinCR/PR/SDR21PARAMOUNT11JMEN研究也是比較培美曲塞和撫慰劑用于晚期NSCLC一線維持治療的III期研究，但是其研究設計與PARAMOUNT研究不一樣，JMEN研究隨機化是在一線不含培美曲塞化療后未PD的人群中進行，PFS和OS結(jié)果與一般包含所有患者從一線治療起始的臨床研究不具有可比性。

PARAMOUNT研究說明，非鱗型NSCLC培美曲塞聯(lián)合順鉑一線誘導治療后，培美曲塞繼續(xù)維持治療相比撫慰劑可以明顯延長PFS,且平安性特征相似。JMEN研究總體PFSJMEN研究總體OS培美曲塞4.0個月?lián)嵛縿?.0個月HR=0.60(95%CI:0.49–0.73)P<0.00001培美曲塞13.4個月?lián)嵛縿?0.6個月HR=0.79(95%CI:0.65–0.95)P＝0.012Sandler,etal.2021WCLCE4599：安維汀維持治療分析a對于完成6個周期后21天時非PD患者進行分析b219位完成至少7個周期Avastin治療E4599：非PD患者維持治療PFSSandler,etal.2021WCLCPFS〔自誘導治療起〕BCP:9.7月CP:8.1月OS〔自誘導治療起〕BCP: 18.1月CP: 16.7月E4599:非PD患者維持治療OSSandler,etal.2021WCLC占非鱗癌患者80%的腺癌患者

是否能從貝伐珠單抗治療中有更多獲益？＊OS長達14.2個月死亡風險下降達

31%Sandler,etal.JTO2021生存期(月)OS概率1.00.20

0 6 12 18 24 30 36 42 48貝伐珠單抗+CP(n=300)CP(n=302)10.314.2貝伐珠單抗為根底的治療在腺癌患者中到達前所未有的生存獲益ECOG4599腺癌亞組分析：

貝伐珠單抗治療腺癌患者OS到達14.2月1.00OS估計0 6