chpt03分子拆開北極熊校園

Chapter3.分子的拆開§1.骨架形成優(yōu)先 有機(jī)物的合成中,常涉及骨架和官能團(tuán)的變化.

則在設(shè)計(jì)反應(yīng)時(shí),應(yīng)該首先考慮骨架變化還是官能團(tuán)變化呢?

骨架支撐分子的整體“骨骼” 官能團(tuán)決定化合物性質(zhì)“筋皮肉”

“筋皮肉”必須附著于“骨骼”之上,所以要優(yōu)先考慮骨架的形成.

分析:

較小的碎片(fragment),可能的原料碎片“骨架”“碎片(fragments)骨架”通過C-CorC-雜原子成鍵構(gòu)成“骨架”?(思路應(yīng)該相反)

同時(shí),要考慮官能團(tuán)的變化:

反應(yīng)中離不開官能團(tuán)的變化所以,在骨架形成中,要同時(shí)考慮FG的變化.

例如: RX+RXR-R “碎片”要有-X原子存在Na

又如,醛的縮合中:

RCH2CHO+RCH2CHORCH2CH(OH)CH2RCHO

“碎片”分子之中,要同時(shí)含有羰基(-C=O)和a-H.

以上碎片分子中的–X,-C=O和a-H,均屬于官能團(tuán).所以,在考慮骨架形成時(shí),必須同時(shí)考慮FG的變化.§2分子的拆開法和注意點(diǎn) “拆”的目的“合”.

會(huì)“合”才會(huì)“拆”

“合”要求我們掌握?qǐng)?jiān)實(shí)的有機(jī)化學(xué)合成基礎(chǔ).OH-1.在不同部位拆開分子的比較 要選擇最合理的“拆”“合”路線

例1.

二甲基環(huán)己基甲醇合成路線設(shè)計(jì)

在a處拆開:+a

在b處拆開:

盡管a,b法都合理,但b法(一步)比a法(三步)簡(jiǎn)單,所以選擇b法!

例2.3,4-甲二氧苯基芐基甲酮 的合成路線設(shè)計(jì)

在a處拆開:

比較活潑型:

酰氯>烷基溴 甲二氧苯>苯

結(jié)論:b法優(yōu)于a法OO烷基溴苯

在b處拆開:酰氯活化的甲二氧苯2.要全面考慮問題 目的:除優(yōu)化反應(yīng)步驟,減少or避免副反應(yīng)

例如,Willianmson法合成

異丙基正丁醚.

兩種拆分部位:

比較: a法:醇鈉(堿性)鹵代烷脫HX烯烴(副產(chǎn)物)

且20鹵代烷>10鹵代烷,所以不宜采用.

a法:

只有10鹵代烷,可減少烯烴形成所以采用之.

例如,

注意頻哪醇重排的結(jié)構(gòu)變化特點(diǎn),才能解決下例化合物的合成:

產(chǎn)物為雙環(huán)烷基酮,所以考慮是從頻哪醇重排而得.3.在回推適當(dāng)階段將分子拆開

回推歷經(jīng):TM=>前體(并非原料)=>分子碎片 ∴要在回推到前體時(shí)(適當(dāng)階段),再拆開:+

以下各節(jié)討論各種化合物的拆開.§3醇的拆開 醇屬于重要有機(jī)合成原料.它的拆開方法有許多:§4b-羥基羰基化合物和a,b-不飽和羰基化合物的拆開1.b-羥基羰基化合物的拆開

羥醛縮合

b-羥基羰基化合物 羥醛縮合:具有a-H的醛or酮稀酸or稀堿催化 b-羥基醛or酮 酸催化的羥醛縮合反應(yīng)機(jī)理:b-位得到b-羥基酮產(chǎn)物

醛+酮縮合:

醛:提供羰基C=O

酮:提供a-H

例:相當(dāng)于酮的a-H-C

斷裂后加成到醛的C=O基上.TM4-羥基戊酮-2收率只有25%.∵乙醛和丙酮還會(huì)發(fā)生自身縮合.>C=Oa-H

拆開b-羥基物,要注意分子形成前后的結(jié)構(gòu)變化:

所以,可有以下拆分法(在a-b碳之間拆分):2009.9.172.a,b–不飽和醛or酮的拆開

b-羥基醛or酮易脫水得到a,b-不飽和醛or酮.

原因:(1)b-羥基化合物仍具有活潑的a-H(2)形成a,b-不飽和化合物后,具有p-p共軛,-C=C-C=O,分子結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定.

因此,可將a,b-不飽和化合物在-C=C-處斷開 形成C=O和CH2:

為達(dá)到如此拆開的目的,可采用以下各種方法:(1)分子內(nèi)的羥醛縮合法

酸or堿催化分子內(nèi)強(qiáng)醛縮合脫水環(huán)狀a,b–不飽和酮尤其可應(yīng)用于5員和6員環(huán)酮的制備.

下例中,左右兩端的a,b-不飽和環(huán)酮和

b-羥基環(huán)酮均可用中間化合物分子內(nèi)的縮合來制備:脫水

醛酮縮合的產(chǎn)物,取決于反應(yīng)條件:溫和/堿性醇(b-羥基物)劇烈/酸性or堿性烯酮結(jié)構(gòu)(a,b-不飽和物)醇(b-羥基物)烯酮(a,b-不飽和物)(2)克萊森–史密特(Claisen-Schmidt)反應(yīng)

克萊森–史密特

反應(yīng):

強(qiáng)堿(NaOHorKOH)aq中芳醛+含2個(gè)a-H的脂肪醛or酮縮合脫水a(chǎn),b–不飽和醛or酮(含有芳環(huán)的化合物).

酮中,與>C=O相連的a-H反應(yīng)活性: -CH3(端基)>-CH2-.

∴-CH3(端基)

優(yōu)先縮合脫水形成產(chǎn)物:(3)亞甲基化合物的反應(yīng) 具丙二酸(HOOC-CH2-COOH)結(jié)構(gòu)的亞甲基化合物 在溫和/堿性條件下 也可與芳醛縮合(包括脫水

+脫羧):(4)其它活化a-H的方法 除羰基(>C=O)外,尚有其它與a-H相連的基團(tuán),也可將其活化:§51,3-二羰基化合物的拆開

1,3-二羰基化合物的主要制備方法:

克萊森縮合(ClaisenCondensation):

堿性催化劑(醇鈉,三苯基甲基鈉….)

酯(?；瘎?+具活潑H的化合物活潑H被酯的?；脫Q產(chǎn)物

反應(yīng)類型有:1.相同酯間的縮合結(jié)構(gòu)分析:2.(雙)酯分子內(nèi)的縮合

迪克曼(Dieckman)縮合or環(huán)化:

堿催化二元酯分子內(nèi)酯間縮合(Claisencondensation)5元or6元環(huán)的b-酮酸酯:

迪克曼(Dieckman)縮合時(shí),是a-亞甲基(CH2),而不是a-次甲基(CH)中的H,被酰基取代:3.不同酯間縮合

A酯和B酯

若A,B均具有可反應(yīng)的a-H則縮合產(chǎn)生4種產(chǎn)物: A-A,B-B,A-B,B-A

副產(chǎn)物太多沒有合成意義.若只是A具有的活潑的a-H,而活潑的B酯無(wú)a-Hor其a-H活性差則產(chǎn)生2種產(chǎn)物: A-A,A-BorB-A

且以其一為主反應(yīng)制備意義大!例1.B:無(wú)a-HA:自身縮合a是主要途徑!作業(yè):

分析為何a是主要途徑?例2.aba

途徑可行,而

b途徑不可行.∵PhBr參與的親核取代反應(yīng),需要特殊的反應(yīng)條件.作業(yè):什么條件?例3.

性質(zhì):

a-乙基草酰酯受熱脫CO(脫羰基)

此特性在有機(jī)合成中,用途很大:

可用于制備系列丙二酸酯類衍生物(注:

此類產(chǎn)物不能由丙二酸酯的烴化得到):4.酮-酮縮合

許多酮用酯?；?/p>

b-二酮或b-酮醛。▲

CH3COCH2R型的酮中，a-甲基可被甲酸酯外的所有酯,優(yōu)先?；?▲

甲酸酯則主要?；痑-亞甲基(-CH2-).

因產(chǎn)物本身可在堿性介質(zhì)中烯醇化生成穩(wěn)定的烯醇離子A:A

而不會(huì)產(chǎn)生,因反應(yīng)物的a-C上無(wú)H原子.

又如,天然白屈菜酸,它可按下法拆開:

合成法如下(丙酮雖不與草酸縮合,但卻可與草酸二乙酯發(fā)生克萊森縮合):76%-79%

相對(duì)穩(wěn)定的負(fù)離子片段可指導(dǎo)進(jìn)行切斷：

各種甲基酮+甲酸酯+醇鈉?；? ☆理應(yīng)形成b-酮醛 ☆但與a-羥亞甲基酮成互變異構(gòu)并 幾乎完全以后一種式存在：不穩(wěn)定

穩(wěn)定b-酮醛a-羥亞甲基酮例1.3-甲基色酮例2.2-苯基色酮5.酯與腈的縮合

酯+腈縮合b-酮腈: ∵

乙酰乙酸乙酯×苯基化×a-苯基乙酰乙酸乙酯

∴上述方法在合成上有價(jià)值.

a-苯基乙酰乙腈水解甲基芐基甲酮

:

碳酸二乙酯+腈縮合生成a-氰酯:

對(duì)較高級(jí)的酯腈采用本法可得高收率產(chǎn)物:§61,5-二羰基化合物的拆開1.邁克爾(Michael)加成 邁克爾(Michael)加成(也稱邁克爾反應(yīng)):含有活性氫化合物在a,b-不飽和羰基化合物上進(jìn)行共軛加成.

是合成1，5-二羰基化合物的重要反應(yīng).

可用如下通式表示:2009.9.24合成條件:

堿性催化劑:

胺（最常用哌啶）、醇鈉、氫氧化鈉、三苯基甲鈉等…

提供活潑氫的化合物:

丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙

酸乙酯、一元羧酸酯、酮、腈、硝基烷、砜等帶有羰基、氰基、硝基、砜基的化合物.

a,b-不飽和羰基化合物:

a,b-不飽和醛、酮酯、酰胺,a,b-不飽和的腈、硝基物、砜等.

實(shí)際上,反應(yīng)是利用了a,b-不飽和羰基化合物作為親電試劑來擴(kuò)大先前介紹的用進(jìn)攻羰基的方法使烯醇負(fù)離子與另一羰基化合物結(jié)合起來.

下列Michael加成機(jī)理,可幫助記憶:

可看出,該反應(yīng)制得1，5-二羰基化合物. ∴可對(duì)任何此類化合物的兩個(gè)中間鍵之一進(jìn)行切斷:

有時(shí),兩種切斷中只有一種是可能的.

例如,的合成:

如此拆分,是因?yàn)? ①它給出一個(gè)穩(wěn)定的負(fù)離子； ②兩種原料都可方便地制備。 必要時(shí),要在兩種反應(yīng)機(jī)理中,選擇合理切斷.

例如:有兩種拆分方法:CN a和b兩條路線都可取,且都返回到相同的3種原料.

但a法用了穩(wěn)定負(fù)離子的邁克爾反應(yīng),所以更可取。

又如,的合成設(shè)計(jì):

合成方法

:

再如,的合成設(shè)計(jì):2.曼尼希(Mannich)反應(yīng)

實(shí)例:

苯甲醛

1,4-二苯基-2,6-二氧代哌啶-3-羧酸乙酯:

甲醛+酮,也有反應(yīng):

但:

甲醛活性高堿催化聚合+其他副反應(yīng)導(dǎo)致烯酮產(chǎn)率

!!

改進(jìn):

甲醛+胺+丙酮先形成曼尼希堿(Mannichbase):

曼尼希堿受熱分解烯酮隨即用于邁克爾反應(yīng).

概念:

曼尼希(Mannich)反應(yīng):

含活潑氫原子化合物+甲醛+脂肪族20胺,10胺or氨縮合.

反應(yīng)結(jié)果:活潑H被取代or未被取代的氨甲基置換.

含活潑H的化合物:

酮(研究最多),醛,酸和酯,酚,乙炔的一取代衍生物,硝基烷……

曼尼希反應(yīng)中的胺:

通常用20胺:

(作業(yè):

用10胺or氨什么副產(chǎn)物???副產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)???)

不對(duì)稱酮:縮合主要發(fā)生在取代程度高的a

位:§7a-羥基羰基化合物的拆開

(1,2-二氧代化合物的拆開)1.a–羥基酸的拆開(1)基本方法 迄今,討論的所有切斷,都是有合理原料分子or基團(tuán)(在適當(dāng)位置上,借助官能團(tuán)來穩(wěn)定的負(fù)離子和正離子)

但是:

其中-COOH,是不穩(wěn)定的基團(tuán)找不到可直接利用的原料.

實(shí)際上，這個(gè)基團(tuán),是一普通的試劑——一碳負(fù)離子可用氰根

+酮加成物水解

目標(biāo)產(chǎn)物.

見下例:

所以,最好方法是

:

醛+CN-

腈化物堿性or酸性水溶液共沸水解a-羥基酸.

例如:

實(shí)例:拆分:RCOOHHOHH3O+orOH-boilinga-羥基酸

合成:又如,合成:

拆分:合成:(2)應(yīng)用于氨基酸的合成

a-羥基酸合成方法改變得氨基酸. NH3

存在醛+氰化物生產(chǎn)a-氨基腈:

實(shí)際上，被氰離子所捕獲的是亞胺中間體：(3)苯偶姻(Benzoin)的合成

苯偶姻縮合(BenzoinCondensation):2個(gè)苯甲醛CN－催化二苯基－a－羥基酮:(1)NaCN(2)H2O+EtOH

反應(yīng)機(jī)理:

a－羥基腈的a-C上脫氫負(fù)碳離子再與另一苯甲醛分子親核加成堿性脫腈產(chǎn)物(a－羥基酮):

例如,的合成,可用到苯偶姻縮合:2.a–羥基酮的拆開(1)a-羥基酮的合成反應(yīng) 所以,它們可用如下方法拆分:

例1

例2

例33.1,2-二醇的拆開

(1)1,2-二醇最佳制備方法:烯烴氧化法 用OsO4

或KMnO4

氧化(羥化)烯烴.

所需烯烴,可從Wittig反應(yīng)制得.

鄰二叔醇的拆開（FGR表示官能團(tuán)移去）:Wittig反應(yīng)Wittig反應(yīng)

磷葉立德(phosphorousylide,內(nèi)磷鹽,Ph3P+=C－HRR’),用于雙鍵的形成.

制法:

Ph3P+>CH+X－Ph3P+-CHX－－堿 Ph3P+－CH+＜

Ph3P=C<

phosphorousylide

用法:Phosphorousylide+羰基物親核加成烯烴:

應(yīng)用實(shí)例:

拆分:

合成:

-Ph注意:

這種羥基化反應(yīng)對(duì)雙鍵是順式加成(2)對(duì)稱鄰二醇制備:游離基法 用自由基反應(yīng)對(duì)稱鄰二醇:OOHHOMg-Hg ∴對(duì)稱的鄰二叔醇可拆分成兩個(gè)酮分子.

機(jī)理:

鄰二叔醇重排(Pinacolrearrangement):OHHOH+OH2+HO-H2OHO+HO+H++HOO

例如,

叔烷基酮可用鄰二叔醇重排制備:拆分:合成:∵此鄰二叔醇是對(duì)稱結(jié)構(gòu)∴只有1種產(chǎn)物形成.

羰基還原成鍵

:

雙酯分子內(nèi)反應(yīng)(酮醇縮合)也產(chǎn)生1,2-二氧化碳架：二甲苯

例如:

制備

切斷酮醇縮合產(chǎn)物,表明

TM由Diels-Alder反應(yīng)制得：

實(shí)際合成:§81,4-和1,6–二羰基物的拆開1.1,4-二羰基化合物的拆開 丙酮基丙酮最簡(jiǎn)單的1，4-二酮 由下法來拆開1，4-二酮：

合成：提供a-H原子提供a-X原子-+

在

分子中:提供a-H原子提供a-X原子后半部

酮

的

a-氫原子

可被Cl－或

Br－

取代形成

一鹵、二鹵或三鹵化合物。反應(yīng)可酸or堿催化

酸催化

:可分出一鹵代、二鹵代

and三鹵代物;

堿催化:則分離出

三鹵代丙酮衍生物

鹵仿說明引入鹵原子

增加同碳上剩余氫原子的酸性.設(shè)計(jì)2-乙?；?3-甲基-4-氧代戊酸乙酯合成路線：

可用于合成下列化合物:

結(jié)構(gòu)相近

似乎可進(jìn)行如下切斷:

但:

環(huán)己酮

+溴乙酸乙酯－甲醇鈉

卻得

a,b

-

環(huán)氧酸酯

:無(wú)法復(fù)原所以,本法不得當(dāng).原因:

溴乙酸乙酯a–H酸性>環(huán)己酮a–H酸性,故

被甲氧負(fù)離子作用溴乙酸乙酯負(fù)離子作為親核試劑進(jìn)攻環(huán)己酮上羰基的碳原子.其機(jī)理為:+改變策略:

酮胺形成烯胺扮演親核試劑:機(jī)理:

如此,通過下列反應(yīng),可得到目標(biāo)化合物:

注意:

烯胺進(jìn)攻具有活性a-H的羰基鹵代物,

而不是進(jìn)攻羰基本身.

再如,合成:

如前所述,可從a,b-不飽和酮入手得到1,4-二酮.

因此,必須用到上述方法： 而實(shí)際上,此化合物是通過下列路線合成的:2.g-羥基羰基化合物的拆開 例如,下列分子的拆開:

此處,可再次用烯胺合成烯醇:

此類型反應(yīng),相當(dāng)重要.例如,下列化合物的拆開:-

但實(shí)際合成時(shí)，后面兩個(gè)試劑結(jié)合,并不產(chǎn)生原定的目標(biāo)化合物(而生成的是一個(gè)內(nèi)酯):

此內(nèi)酯非常有用。如制備5-溴代-2-戊酮，按官能團(tuán)轉(zhuǎn)化的方式：

在合成時(shí)，用CO2Et作為致活基生成一個(gè)內(nèi)酯水解脫羧溴化:

同理,可方便制得下列化合物:

拆開:合成:3. 1，6-二羰基化合物的拆開

1)利用環(huán)己烯斷鍵成二酮

下列的“切斷”顯然是“不合理的切斷” “切斷”

=將兩個(gè)羰基連接起來:

這樣的斷裂,可用臭氧或它的等價(jià)物來氧化完成。 因:Diels-Alder反應(yīng)制得環(huán)己烯衍生物.

所以:較易制取各類1,6-二羰基化合物:

在Diels-Alder反應(yīng)中,順丁烯二酸酐是最好的試劑：

逆合成分析中也可切斷某個(gè)官能團(tuán)的結(jié)合返到1,6-二羰基化合物再用上述方法繼續(xù)逆合成:+

拆成如此兩個(gè)分子:首先選取a,b-不飽和醛后部的Diels-Alder反應(yīng)是異戊二烯的二聚反應(yīng)生成天然存在的萜烯.現(xiàn)在，我們必須打開一個(gè)雙鍵，而把另一個(gè)留下來(利用環(huán)氧化反應(yīng)):

注意:

要求縮合條件盡量溫和. ∵只想得到3個(gè)可能的烯醇中的最穩(wěn)定者(來自醛).NaIO4

雙鍵開裂or縮合:反應(yīng)的確切條件不能預(yù)言 但以上兩種情況中,兩個(gè)官能團(tuán)有足夠的差別,因而控制是可能的.

2)Birch反應(yīng) 制環(huán)己二烯化合物的一個(gè)方法,與1,6-二羰基化合物的合成有關(guān):

是苯環(huán)的部分還原使用伯奇(BirchA.J.)還原法

伯奇(BirchA.J.)還原法:

用鈉或鋰液氨or胺溶液中還原芳香環(huán)苯及其衍生物生成共軛的環(huán)己二烯化合物.

反應(yīng)特點(diǎn):

吸電子取代基留在飽和碳上,而供電子取代基則留在不飽和碳上:例:拆分:

合成：注意:

臭氧化:電子最豐富的雙鍵首先斷裂

§9內(nèi)酯的合成 本節(jié)討論內(nèi)酯的合成例

1.

合成輔酶

A

中間體：分析:

打開內(nèi)酯揭示目標(biāo)物的反應(yīng)原料:

結(jié)論:

該TM

為:1,3-二氧代物+羧基碳負(fù)離子-COOH

合成:

為防止

Cannizzaro

反應(yīng)，必須用弱堿。 羥基化合物

A

不被分離，而能自動(dòng)閉環(huán)：作業(yè):

舉例說明Cannizzaro反應(yīng)機(jī)理和注意事項(xiàng).例

2

合成香松烷的中間體：

分析:

內(nèi)酯拆開=>

揭示TM碎片具有1,5-二氧代骨架=>FGI=>1,5-二羰基物:合成:

用致活基團(tuán)控制

Michael

反應(yīng) 采用:雙酯基連在同一碳上活化碳上的氫：例

3.

合成Woodward

在四環(huán)素制備中的中間體:

依次:斷內(nèi)酯=>

官能團(tuán)互換：

所得中間體包括:1,4-，1,5-

和1,6-二羰基等骨架有多種可能的切斷,總結(jié)如下: Woodward嘗試了上述所有途徑,都成功了.

最后,采用a+c路線(最后一步中,羥基酸不用分離):

前面介紹了含氧化合物的切斷和合成.

以下為兩例對(duì)稱性在合成中的應(yīng)用:例4

合成下面化合物： 若不考慮相隔較遠(yuǎn)的且不起作用的成鍵，可將其視為1，3-二氧代的化合物來切斷:

在此要注意對(duì)稱性:烯丙位雙鍵切斷可保持對(duì)稱性