關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性

關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性第一頁，共二十九頁，2022年，8月28日內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性磺脲類——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥第二頁，共二十九頁，2022年，8月28日2008-2009

循證醫(yī)學(xué)再次讓低血糖成為關(guān)注熱點(diǎn)NEnglJMed2008NEnglJMed2008NEnglJMed2009VADT第三頁，共二十九頁，2022年，8月28日3項(xiàng)研究均無顯著心血管收益的原因之一：低血糖

為什么3項(xiàng)研究均未顯示出強(qiáng)化降糖治療對于2型糖尿病心血管疾病的顯著收益?原因之一：現(xiàn)行的治療晚期2型糖尿病患者的策略可能導(dǎo)致不利于心血管疾病的后果(如低血糖、體重增加或其他代謝改變)DiabetesCare2009;32:187-192.第四頁，共二十九頁，2022年，8月28日糖尿?。旱脱堑陌l(fā)生率1型糖尿?。―CCT研究）強(qiáng)化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周強(qiáng)化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿?。║KPDS）臨床研究中使用胰島素治療實(shí)現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)70～80％新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3％Mohammad2006;24(3):115-21.第五頁，共二十九頁，2022年，8月28日低血糖導(dǎo)致死亡率增加的生理基礎(chǔ)數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會基底膜增厚血管外周及間質(zhì)膠原蛋白堆積，并纖維化，最終導(dǎo)致血流彌散障礙糖尿病心肌細(xì)胞提及，肌纖維密度及線粒體均明顯減少低血糖進(jìn)一步使心肌血供減少誘發(fā)心肌缺血糖尿病心肌微循環(huán)改變第六頁，共二十九頁，2022年，8月28日低血糖：導(dǎo)致死亡率增加的基礎(chǔ)Dutkaetal,JACC2006,48,2225-31A=左室前臂 L=左室后壁 IP=左室前間壁非糖尿病(n=35)2型糖尿病(n=18)低血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)心肌葡萄糖攝取率3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖利用率umol/min/g%葡萄糖利用率及攝取率進(jìn)一步降低誘發(fā)心血管事件低血糖2型糖尿病合并冠心病患者心肌糖攝取和利用率降低第七頁，共二十九頁，2022年，8月28日低血糖使心肌梗死患者死亡率增加Kosiborodetal.Circulation2008;117:1018-10270.80.70.60.50.40.30.20.10糖尿病死亡率（%）<7070-<8080-<9090-<100100-<110≥300290-<300280-<290270-<280260-<270250-<260240-<250230-<240220-<230210-<220200-<210190-<200180-<190170-<180160-<170150-<160140-<150130-<140120-<130110-<120n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院內(nèi)死亡率的關(guān)系無糖尿病全部患者第八頁，共二十九頁，2022年，8月28日總事件胸痛/心絞痛事件心電圖異常低血糖5410*6*

癥狀性2610*4*

無癥狀性28—2高血糖5910美國19例72小時(shí)血糖檢測研究DesouzaC,etal.DiabetesCare26:1485–1489,2003.*P<0.01與高血糖和血糖正常期間事件數(shù)相比低血糖誘發(fā)心血管事件第九頁，共二十九頁，2022年，8月28日CNS識別的脫敏作用近期嚴(yán)重或復(fù)發(fā)輕度低血糖癥知覺自主神經(jīng)-腎上腺反應(yīng)性低血糖癥低血糖介導(dǎo)的自主神經(jīng)衰竭心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)促進(jìn)糖尿病腎病無意識性低血糖低血糖是DM心血管危害的始作俑者數(shù)據(jù)來源：2008年EASD年會第十頁，共二十九頁，2022年，8月28日低血糖導(dǎo)致心血管損害的機(jī)制：

血液學(xué)反應(yīng)&炎癥反應(yīng)DiabetesMetabResRev2008;24:353–363.血液動力學(xué)改變內(nèi)皮素↑血管收縮血流速↑血流量↓毛細(xì)血管閉合VIII因子↑vWF↑血小板活化中性粒細(xì)胞活化CRP↑凝血激活內(nèi)皮損傷血栓形成動脈粥樣硬化血管并發(fā)癥第十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日血糖管理有效的低血糖管理,將帶來更好的血糖控制低血糖管理高血糖管理第十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日降糖藥物與低血糖抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素第十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日內(nèi)容ACCORDADVANCEVADT——關(guān)注糖尿病治療達(dá)標(biāo)中的安全性

磺脲類——糖尿病治療必不可少的武器二甲雙胍

——糖尿病治療的基石用藥第十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日第1步一經(jīng)診斷生活方式干預(yù)+二甲雙胍第2步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式干預(yù)+二甲雙胍+磺脲類a第3步生活方式干預(yù)+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素首選:充分驗(yàn)證的核心治療

次選：尚未充分驗(yàn)證的治療

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+

吡格列酮

生活方式干預(yù)+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類a生活方式干預(yù)+二甲雙胍 +GLP-1激動劑b生活方式干預(yù)+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素注釋：2型糖尿病患者的代謝管理方案；每次就診時(shí)強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)和每3個(gè)月檢測A1C水平，直到A1c<7%,然后至少每6個(gè)月檢測一次。A1C≥7%時(shí)干預(yù)方式應(yīng)該改變。a.除了格列本脲(優(yōu)降糖)和氯磺丙脲以外的磺脲類藥物。b.關(guān)于安全性方面缺乏足夠的臨床資料。

2008ADA/EASD專家共識第十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日07中國2型糖尿病防治指南飲食、運(yùn)動、控制體重+二甲雙胍加用以下藥物中的一種或多種：

噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑飲食、運(yùn)動、控制體重+以下藥物中的一種或多種：

二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類（兩者之一）、α-糖苷酶抑制劑超重/肥胖患者BMI≥24kg/m2

非超重患者BMI<24kg/m2加用胰島素3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%3個(gè)月后HbA1c>6.5%第十六頁，共二十九頁，2022年，8月28日糖適平降糖作用的特點(diǎn)刺激胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素釋放與胰島β細(xì)胞膜上的特異性磺脲類藥物受體結(jié)合,通過降低β細(xì)胞膜K+通透性而致膜去極化，由此而激活Ca2+通道及內(nèi)流以增加胰島素釋放。胰外作用，抑制肝糖產(chǎn)生，促進(jìn)胰島素介導(dǎo)的肝糖元合成增加胰島素受體,強(qiáng)化胰島素受體后作用,改善胰島素受體后抵抗和增加組織對胰島素的敏感性第十七頁，共二十九頁，2022年，8月28日腎臟排泄率低，不損傷腎功能糖適平?——95%經(jīng)肝臟代謝代謝產(chǎn)物無活性對肝臟不造成損傷代謝產(chǎn)物僅有5%經(jīng)腎臟排泄100%5%50%60~70%80~90%氯磺丙脲格列吡嗪格列齊特格列本脲格列喹酮糖適平?——WHO輕到中度腎功能不全2型糖尿病患者首選第十八頁，共二十九頁，2022年，8月28日二甲雙胍——經(jīng)過50年證實(shí)的降糖藥(一)心血管保護(hù)作用(二)無腎臟不良反應(yīng)(三)乳酸酸中毒發(fā)生率低(四)大劑量使用安全有效第十九頁，共二十九頁，2022年，8月28日(一)二甲雙胍全面干預(yù)心血管危險(xiǎn)因素血糖有效降低血糖，且低血糖發(fā)生率低血脂降低甘油三酯、總膽固醇和LDL-C水平，升高HDL-C水平體重控制體重血壓降低血壓血栓/纖溶提高纖溶活性，降低血小板聚集等內(nèi)皮功能改善內(nèi)皮功能IndianHeartJ2007,59:266第二十頁，共二十九頁，2022年，8月28日既往針對危險(xiǎn)因素治療的獲益危險(xiǎn)因素相對危險(xiǎn)降低治療藥物L(fēng)DL-C升高~20%-50%他汀1,2低HDL-C高TG~25%貝特3形成血栓危險(xiǎn)性~15%-20%阿司匹林高血壓~25%-44%ACEI/CCB/ARB高血糖39%二甲雙胍321%(NS)磺脲/胰島素3Py?r?l?K,PedersenTR,KjekshusJ,etal.DiabetesCare.1997;20:614-620.GoldbergRB,MelliesMJ,SacksFM,etal.Circulation.1998;98:2513-2519.GarberAJ.DiabetesObesMetab.2002;4(suppl1):S5-S12.第二十一頁，共二十九頁，2022年，8月28日(二)二甲雙胍不導(dǎo)致腎損害與基線相比的變化率（%）N=393第二十二頁，共二十九頁，2022年，8月28日二甲雙胍使乳酸氧化增加,不會造成乳酸酸中毒

151050

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乳酸轉(zhuǎn)換為葡萄糖（μmol/kg/min）乳酸氧化（μmol/kg/min）使用前使用后使用前使用后二甲雙胍(三)二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率低第二十三頁，共二十九頁，2022年，8月28日(四)大劑量使用安全有效

二甲雙胍劑量和血糖反應(yīng)空腹血糖HbA1C****************************P<0.05;**P<0.01;***P<0.001vsplacebo-20-40-60-80(mmol/L)(mg/dl)(%)AmJMed1997;102:491-7二甲雙胍劑量二甲雙胍劑量第二十四頁，共二十九頁，2022年，8月28日胃腸道不良反應(yīng)二甲雙胍劑量頻率停藥%患者AmJMed1997;102:491-71000mg/d以上與劑量無關(guān)第二十五頁，共二十九頁，2022年，8月28日二甲雙胍普通制劑存在的問題突釋現(xiàn)象：由于二甲雙胍易溶于水，口服后藥物迅速溶出，使局部藥物濃度超過飽和濃度,刺激胃腸道粘膜。腹瀉，便泌，惡心等不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)20％－30％?；颊唔槕?yīng)性差：普通制劑半衰期短，須每日多次服用，患者順應(yīng)性差且血藥濃度波動大。療效更不穩(wěn)定：當(dāng)患者服藥時(shí)間不恒定，漏服時(shí)，使療效更不穩(wěn)定。Martindale,Londonthepharmaceutialpress.1993;289第二十六頁，共二十九頁，2