興奮收縮耦聯(lián)心肌變力性調(diào)節(jié)及心衰

興奮收縮耦聯(lián)心肌變力性調(diào)節(jié)及心衰第一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日一.興奮－收縮偶聯(lián)興奮是膜上的電變化（動作電位），而收縮是肌纖維內(nèi)部收縮蛋白的變化。由肌膜上的電變化變成肌絲滑行的收縮過程，稱為興奮-收縮耦聯(lián)。興奮—收縮耦聯(lián)主要包括三個主要步驟：①電興奮通過橫管系統(tǒng)傳入；②三聯(lián)管結(jié)構(gòu)處的信息傳遞；③肌漿網(wǎng)（即縱管系統(tǒng)）對Ca2+

釋放和回攝。第三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日在肌漿網(wǎng)膜上的鈣泵主動轉(zhuǎn)運下，逆濃度差將肌漿內(nèi)的Ca2+轉(zhuǎn)運到肌漿網(wǎng)中，使肌漿中Ca2+濃度降低，與肌鈣蛋白結(jié)合的Ca2+發(fā)生解離，肌動(纖)蛋白和肌球(凝)蛋白橫橋的相互作用被抑制，引起肌肉舒張。第四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日鈣誘導(dǎo)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣和鈣瞬變在心肌T管膜上的L型Ca2+通道內(nèi)口和接頭肌質(zhì)網(wǎng)（JSR）上的鈣釋放通道（ryanodine受體，RYR）十分靠近，經(jīng)L型Ca2+通道內(nèi)流的Ca2+觸發(fā)RYR釋放肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的Ca2+

，稱為鈣誘導(dǎo)鈣釋放（calcium-inducedcalciumrelease,CICR）。第五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日反向Na+/Ca2+交換進入的Ca2+也參與觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)貯存鈣的釋放，所以心肌細胞收縮依賴于細胞外Ca2+的內(nèi)流，心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)的特點是由Ca2+內(nèi)流觸發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣。第六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日鈣瞬變在興奮-收縮耦聯(lián)中，細胞內(nèi)Ca2+濃度升高的時間很短暫，胞內(nèi)游離Ca2+濃度很快回降至正常，Ca2+濃度的這種變化稱為鈣瞬變（calciumtransient），心肌細胞的收縮由鈣瞬變引起，鈣瞬變的幅值越大，心肌細胞的收縮強度也越大。第七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日形成鈣瞬變升支的Ca2+增量中，經(jīng)L-型鈣通道和反向Na+/Ca2+交換內(nèi)流的Ca2+約占10%~20%，80%~90%是肌質(zhì)網(wǎng)釋放的。胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高并與肌鈣蛋白結(jié)合后，Ca2+很快被解離、運走，胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度很快降低,形成鈣瞬變降支。第八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日降低胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度有四條途徑：①肌質(zhì)網(wǎng)膜上的鈣泵攝取的Ca2+約占胞內(nèi)Ca2+的90%；②細胞膜上的鈉-鈣交換體（NCX）將胞質(zhì)中的Ca2+與細胞外的Na+進行交換，增加Na+跨膜梯度的因素都會加快NCX的運轉(zhuǎn)，使細胞內(nèi)鈣濃度降低；③細胞膜上存在鈣泵將胞質(zhì)中的Ca2+泵出細胞外；④部分鈣進入線粒體。第九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌細胞的收縮、舒張依賴于胞質(zhì)內(nèi)Ca2+的濃度在一定范圍內(nèi)，Ca2+濃度越高，Ca2+-TnC(肌鈣蛋白C)形成的量多，肌動蛋白結(jié)合粗絲的橫橋數(shù)也越多，收縮力越強。鈣瞬變的幅值和心肌細胞收縮強度也大。通常情況下，心肌胞質(zhì)內(nèi)的Ca2+濃度僅能使約1/2的TnC與Ca2+結(jié)合，所以心肌細胞具有很大的收縮儲備。第十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日β受體興奮，使細胞外Ca2+經(jīng)L型Ca2+通道內(nèi)流，肌動蛋白與粗絲橫橋結(jié)合增多，同時橫橋周期加快，心肌的收縮速度加快，收縮力量增強，表現(xiàn)為正性變力作用。第十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日β受體興奮還促進受磷蛋白的磷酸化，加速游離Ca2+的攝取，加快胞內(nèi)Ca2+濃度的降低，同時促進TnI的磷酸化，加快Ca2+-TnC的解離速率，所以心肌的舒張速率也明顯加快。由于攝取Ca2+是一個耗能的過程，所以在心力衰竭和心肌供血不足時,往往出現(xiàn)心臟的舒張功能受損。第十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日肌肉收縮及舒張中的變化收縮中的變化（1）除極沿著T管系統(tǒng)向細胞內(nèi)擴散。（2）肌質(zhì)網(wǎng)的終末池釋放Ca2+

，Ca2+濃度升高。（3）Ca2+與肌鈣蛋白結(jié)合，使肌動蛋白與肌球蛋白結(jié)合的部位暴露。（4）肌動蛋白與肌球蛋白（橫橋）結(jié)合，細絲向粗絲方向滑行，肌肉縮短。第十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日舒張中的變化（1）Ca2+被泵入肌漿網(wǎng)（2）Ca2+從肌鈣蛋白中釋放（3）肌動與肌凝蛋白之間的相互作用被抑制（兩者解離）第十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日PKA磷酸化L-鈣通道蛋白，ryanodine受體PKA使受磷蛋白磷酸化解除對SR鈣泵的抑制，即提高SR鈣泵攝取Ca2+的速率，PKA又使肌鈣蛋白C（troponin）磷酸化，使其對Ca2+的敏感性下降，有利于心肌舒張。第十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日鈣內(nèi)流的機制交感兒茶酚胺1受體GsACcAMPPKA氨力農(nóng)茶堿(-)PDE失活第二十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日兩種Ca2+通道的磷酸化Ca2+釋放心縮力受磷蛋白和肌鈣蛋白的磷酸化鈣瞬變降支速率舒張功能鈣瞬變幅度、速率

第二十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日二.心肌變力性調(diào)節(jié)1.經(jīng)鈣通道的調(diào)控2.經(jīng)β受體和cAMP的機制引起心肌內(nèi)cAMP水平升高(激素、藥物）腺苷酸環(huán)化酶的激動劑（佛司克林Forskolin)磷酸二酯酶抑制劑（氨力農(nóng)、米力農(nóng)、異丁甲基黃嘌呤、茶堿）cAMP的親脂性衍生物（二丁基-cAMP，8-溴-芐基-cAMP，8-溴-cAMP等）第二十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日被PKA磷酸化的心肌功能蛋白有L型-鈣通道蛋白、受磷蛋白、肌鈣蛋白I、肌鈣蛋白C、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈。鈣通道、ryanodine受體和肌球蛋白輕鏈的磷酸化可增強收縮功能。

第二十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日受磷蛋白的磷酸化解除了它對SR鈣泵的抑制；提高了SR鈣泵攝取Ca2+的速率，肌鈣蛋白C的磷酸化可使其對Ca2+的敏感性下降，兩者加速鈣瞬變降支的速率，可增強心肌的舒張功能。第二十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日3.增加細胞內(nèi)Ca2+

BAYK8644、YC-170、H160/51等Ca2+促進劑直接與DHPR的α1亞單位上的特定位點結(jié)合，使鈣通道開放概率增加，Ca2+瞬變幅度增加，心肌收縮加強。Ca2+激動劑BAYy5959對心臟有選擇性作用。第二十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日4.激動反向Na/Ca交換血管緊張素Ⅱ、內(nèi)皮素Ⅰ、β1受體激動劑、E-4031等對心肌反向Na/Ca交換有激動作用，是它們正性變力作用的重要機制。第二十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

5.增加細胞內(nèi)Na+胞漿Na+濃度升高使膜兩側(cè)Na+濃度梯度減小，減少了經(jīng)Na/Ca交換排出的Ca2+

，使胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高。鈉通道激動劑，如藜蘆堿、BDF9148和維司力農(nóng)等可增加動作電位除極期進入細胞內(nèi)的Na+

，進而提高胞漿Ca2+濃度，提高心肌變力性。第二十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日６.

Ca2+敏感性的調(diào)節(jié)通過增加收縮蛋白對Ca2+的敏感性來發(fā)揮作用，這類強心劑也稱為鈣增敏劑1）增加或降低對Ca2+的親和力，2）干預(yù)肌鈣蛋白-原肌球蛋白復(fù)合物與肌動蛋白的相互反應(yīng),3）通過降低Ca2++與肌鈣蛋白解離的速率，提高肌鈣蛋白與Ca2+的親和力。MCI-154增加肌鈣蛋白與Ca2+的親和力來發(fā)揮Ca2+增敏作用。第二十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日7.張力-頻率關(guān)系心室肌在高于生理驅(qū)動頻率范圍時，隨刺激頻率增加，收縮力也增加（正性階梯現(xiàn)象）。發(fā)現(xiàn)刺激頻率增加時鈣瞬變幅度也明顯增加。因為增加了單位時間內(nèi)動作電位平臺期的總長度，使通過DHPR內(nèi)流的Ca2+增多。二是除極引起的快Na+通道激活次數(shù)增加，使細胞內(nèi)Na+水平升高，Na+水平升高又通過Na/Ca交換機制使細胞內(nèi)Ca2+水平升高。第二十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日8.降低心臟的后負荷血管舒張藥中,硝酸酯類以舒張小靜脈為主,鈣通道阻滯劑和肼屈嗪以舒張小動脈為主,使心臟的后負荷降低,改善心功能。第三十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日9.生長激素和生長激素釋放肽（Growthhormoneandgrouthhormonereleasingpeptides,GHandGHRP）促進心肌的生長而增加心臟的作功和心室壁的張力，改善心功能。第三十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日10.β受體阻滯劑、內(nèi)皮素拮抗劑、醛固酮拮抗藥和中性內(nèi)肽酶抑制劑，上述藥物從不同角度改善心衰患者的心功能狀態(tài)，有潛在的臨床應(yīng)用前景。第三十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日三.心肌收縮能力降低的機制心肌收縮時產(chǎn)生的張力大小主要決定于活化橫橋數(shù)，它取決于興奮后心肌胞漿Ca2+濃度的瞬間升高程度及肌鈣蛋白對鈣瞬變的敏感性。心肌縮短的速度決定于橫橋擺動的速率，它主要取決于肌球蛋白ATP酶的活性及充足的能量供應(yīng)。第三十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日此外，心肌細胞與膠原網(wǎng)絡(luò)之間的有序組合，收縮蛋白和骨架蛋白的有序組合，心室各部分在收縮時間和強度上的高度協(xié)調(diào)，上述因素在心室收縮活動中，對力的產(chǎn)生、傳導(dǎo)及整合中也有重要作用。第三十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日肌球蛋白的兩端由連接蛋白（connectin）或雙聯(lián)蛋白（titin）固定在肌節(jié)的Z線上。連接蛋白是一個細長的大分子蛋白質(zhì)，具有黏性和彈性，它有固定肌球蛋白的作用，還使心肌具有黏彈性，使肌節(jié)不易被拉長。當(dāng)心肌收縮后發(fā)生舒張時，由連接蛋白產(chǎn)生的彈性回復(fù)力（restoringforce）是形成心室舒張初期抽吸力的主要因素。第三十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌細胞數(shù)量減少及結(jié)構(gòu)改變心肌的原發(fā)性損害（如心肌炎、心肌梗死及心肌病等）可導(dǎo)致心肌細胞變性、壞死、收縮蛋白大量喪失而造成原發(fā)性心肌收縮能力降低。第三十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（1）心肌細胞壞死：①缺血或缺氧②心肌細胞周圍纖維化：心肌改建過程中間質(zhì)膠原的過度增加③體液因子對心肌細胞的直接毒性作用第三十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（2）心肌細胞凋亡心肌細胞壞死和凋亡是在老年心臟和衰竭心臟觀察到的細胞減數(shù)的原因。第三十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（3）心肌細胞的組織結(jié)構(gòu)改變：心肌細胞肥大的初期，線粒體數(shù)目增多，肌原纖維增多，細胞核增大，心肌肥大增粗時，肌絲不成比例的（與線粒體相比）增加，肌節(jié)不規(guī)則疊加，顯著增大的細胞核對鄰近肌節(jié)的擠壓,使肌原纖維排列紊亂。肌絲滑行的阻力增大。第三十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌肥大晚期，突出表現(xiàn)是肌原纖維減少,相鄰細胞的肥大程度不一；心肌與間質(zhì)成分的正常比例破壞；局灶性或彌散性心肌細胞壞死及纖維化造成的心肌的不均一性（heterogencity），也是心肌收縮力降低的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。第四十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日2.能量代謝障礙能量產(chǎn)生和儲存兩個環(huán)節(jié)都有內(nèi)在缺陷（1）心肌細胞缺血心肌細胞肥大性生長超過毛細血管樹的跟進，肥大心肌中毛細血管密度降低，毛細血管間距增大，造成肥大心肌缺血、缺氧。第四十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（2）心肌細胞能量產(chǎn)生障礙心肌肥大后期使線粒體數(shù)相對減少，線粒體利用氧能力降低（3）心肌儲能減少CPK活性降低，使CP含量減少第四十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（4）收縮蛋白ATP酶活性降低肌球蛋白頭部的Ca2+-Mg2+-ATP酶的活性是決定心肌收縮速率（張力發(fā)展速率及心肌縮短速率）的內(nèi)在因素。肌球蛋白ATP酶活性降低，心肌收縮能力降低，肌球蛋白ATP酶活性降低成為肥大心肌收縮能力降低的重要原因。第四十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日3.興奮-收縮偶聯(lián)障礙興奮-收縮偶聯(lián)是通過胞漿內(nèi)Ca2+濃度的瞬變把心肌的電活動（興奮）與機械活動（收縮）聯(lián)系起來的過程。內(nèi)環(huán)境紊亂，細胞因子（TNF-α）也是通過對細胞內(nèi)Ca2+瞬變的影響而發(fā)揮負性變力作用的。鈣瞬變不僅是心肌舒縮性能降低的重要機制，也是心肌對兒茶酚胺（CA）反應(yīng)性降低的內(nèi)在因素。第四十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（1）Ca2+內(nèi)流減慢及SR釋放、攝取Ca2+能力降低SRCa2+-ATP酶減少，是SR電壓門控鈣通道及SR鈣釋放通道的減少使心肌興奮時鈣內(nèi)流及鈣刺激的SR鈣釋放減慢。共同作用使興奮時Ca2+瞬變峰值降低，活化橫橋數(shù)減少而致心肌收縮能力降低。第四十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（2）心肌對兒茶酚胺正性變力作用的反應(yīng)性降低①NE耗竭酪氨酸羥化酶活性降低所致的NE合成障礙②β1-腎上腺素受體下調(diào)（即數(shù)目減少）活化腺苷酸環(huán)化酶降低③實驗性心衰動物心肌中興奮性G-蛋白（Gs）減少，抑制性G-蛋白（Gi）增多，導(dǎo)致AC活性降低。第四十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（二）心肌舒張性能異常的機制心室的血液充盈量及充盈壓取決于松弛（relaxation）性能及順應(yīng)性（compliance）。前者是在等容舒張期及快速充盈期，使橫橋迅速解離、復(fù)位，心肌主動伸展使心室壓迅速降低的過程。后者是在減慢充盈期及心房收縮期，由于心肌的被動伸展性能，能容納較多血液而室內(nèi)壓增加幅度不大的力學(xué)性能。第四十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日1.心肌的主動松弛異常（1）心肌缺血（2）心肌肥大肥大心肌SR攝取Ca2+降低，鈣瞬變時程延長，β1-腎上腺素受體下調(diào)及受磷蛋白減少，肥大心肌松弛效應(yīng)的反應(yīng)性降低。第四十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（3）舒張不同步：局灶性病變可造成心室不同部位間，心肌主動伸展的啟動、速率和程度的差異，因而使心室內(nèi)壓下降速率減慢。（4）心室后負荷急劇增加第四十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日2.心肌的順應(yīng)性降低心肌的順應(yīng)性（可擴張性）與僵硬度互為倒數(shù)，順應(yīng)性取決于心肌的固有僵硬度及心肌的總質(zhì)量及厚度。第五十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（1）心肌質(zhì)量及室壁厚度增大：室壁厚度增加，需要較大的充盈壓才能使心腔容積相應(yīng)增大，即僵硬度增大。（2）心肌的固有僵硬度增大：心肌纖維化，肥大心肌中的膠原含量增加，心肌缺血均可使心肌的被動彈性減低，僵硬度增大。第五十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

心力衰竭(心衰)時心臟結(jié)構(gòu)和功能改變的研究已經(jīng)歷了相當(dāng)長的時間,直至20世紀(jì)90年代中期,已經(jīng)認識到心衰發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是心室重構(gòu),心室重構(gòu)是心衰患者發(fā)病率和死亡率的決定因素,而且不一定與病因有關(guān)。四.心力衰竭第五十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（一）心肌缺血時的電生理變化①靜息電位（RP）降低，傳導(dǎo)速度減慢缺血心肌能量不足，Na+泵活性下降，使細胞內(nèi)外K+濃度差減小，RP減小，因此，AP的幅度與上升速度減小，傳導(dǎo)速度減慢或傳導(dǎo)阻滯,平臺消失。第五十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

缺血也使Ca2+在細胞內(nèi)蓄積，當(dāng)[Ca2+]i增加至300nmol以上時，一種非特異性陽離子通道被激活，在缺血早期產(chǎn)生由Na+和K+形成的內(nèi)向除極電流，可觸發(fā)早期心律失常(早期后除極)。第五十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第五十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日②室顫閾降低急性冠脈缺血（結(jié)扎冠脈）的初期室顫閾值降低，在冠脈閉塞3-6min時，室顫發(fā)生率最高。第五十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日③ATP敏感的的K+通道（KATP）開放

KATP通道在正常情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，在心肌缺血缺氧時或代謝受抑制情況下，ATP濃度下降，當(dāng)降到臨界水平以下時，KATP開放，K+外流引起動作電位時程（APD）和有效不應(yīng)期（ERP）縮短，限制Ca2+的內(nèi)流，改善供氧與耗氧的平衡。第五十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日④對缺血、高鉀敏感性的變化外膜下心肌對缺血和ATP缺少比內(nèi)膜下心肌敏感，APD縮短較內(nèi)膜心肌明顯，在正常情況下，心外膜心肌的IK和Ito密度大，復(fù)極時K+外流大，心外膜心肌的APD短于心內(nèi)膜，心肌缺血使心肌內(nèi)外膜的APD差值加大，導(dǎo)致室壁復(fù)極的離散度增大（復(fù)極過程不均一）。第五十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日在缺血條件下，因外膜心肌細胞的Ito明顯增大，且KATP開放早，外膜心肌細胞的KATP在缺血2～5min時激活。第五十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日M細胞在缺血5～15min激活，內(nèi)膜下心肌細胞在缺血30min時激活，激活的幅度也是外膜下心肌細胞最大，缺血狀態(tài)下，三層心肌細胞的KATP開放時間和程度的差異是構(gòu)成APD異質(zhì)性的原因之一。又M細胞的IK較內(nèi)外膜顯著減小，增加心室跨壁的復(fù)極離散度，導(dǎo)致跨壁折返的形成和心律失常的發(fā)生。第六十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（二)心衰時心肌細胞的電生理變化心力衰竭(HeartFailure，HF)指由于心臟泵血功能降低，心排出量不足，，以致動脈系統(tǒng)灌注不足和體(肺)靜脈淤血(充血)的一組病理生理狀態(tài)。HF是臨床上極為常見的危重病癥，是心血管疾病患者喪失勞動力及死亡的重要原因之一。第六十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日參與HF發(fā)生和發(fā)展的一個重要病理生理因素是交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活和一系列神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)。HF時一方面通過代償機制而導(dǎo)致過度激活，另方面可能使血管升壓素(ADH)、醛固酮、內(nèi)皮素(ET)分泌增加。第六十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心源性猝死最常見的原因是室性心動過速或心室顫動。因此，深入研究慢性心衰時室性心律失常發(fā)生的電生理機制。有效防止慢性心衰病人心源性猝死的發(fā)生。第六十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日1．RP下降心衰時K+的平衡電位下降，IKI幅值顯著下降，Na+-K+泵活性下降，RP減小。第六十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日2．APD延長心衰時Ito明顯下降，IKI及IK下降使AP終末期復(fù)極過程3相延長，APD延長。第六十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日3.鉀通道的變化電不穩(wěn)定性是心衰的一個重要特征，心衰時鉀電流下調(diào)，APD延長，尤其是Ito的下調(diào)將使復(fù)極異常，心肌復(fù)肌極異?？稍黾有乃r猝死的幾率。第六十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日4.Na+-Ca2+交換增加Na+-Ca2+交換是心肌內(nèi)Ca2+外流的主要機制，在人心衰和動物心衰模型中，Na+-Ca2+交換的mRNA和蛋白水平均增加，活性增加可作為心衰時肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵活性下降的代償，有利于心肌松弛。第六十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日5.Na+-K+-ATP酶的變化慢性心衰模型和人衰竭心臟中，左心室Na+-K+-ATP酶水平下降，易致心肌細胞內(nèi)低鉀，胞外高鉀，從而誘發(fā)心律失常。第六十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日6.易致室性心律失常心衰發(fā)生后，反射性地使迷走神經(jīng)功能降低，而交感神經(jīng)興奮性增強。在短期內(nèi)對心衰產(chǎn)生有利的效應(yīng)，持久的交感興奮性過度增強對心臟將產(chǎn)生不利的影響。第六十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日交感神經(jīng)活性亢進，心率加快，QT間期縮短，心肌肥厚、心臟增大和心肌纖維化的存在，局部心肌QT間期縮短不同步，QTc異常增大，心肌復(fù)極不均一，心電活動不穩(wěn)定，形成了折返性心動過速的電生理基礎(chǔ)。第七十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日6.易致室性心律失常心衰時心肌細胞因缺血、缺氧及變性等可使整個或部分心肌，特別是不同部位、或同一部位不同心肌細胞甚至是同一心肌細胞在不同電活動周期，其膜電位水平、除極程度均可能不完全一致，這種心肌電活動的不均一性可導(dǎo)致各種心律失常，并有隨心肌損害加重、心功能惡化而更呈顯著的趨勢。第七十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日牽張激活機制可能參與心臟觸發(fā)活動，導(dǎo)致發(fā)生室性異位搏動及其它心律失常。先天性長QT綜合征的復(fù)極鉀電流下降，說明鉀通道下調(diào)和APD延長、復(fù)極異常之間存在關(guān)系。復(fù)極離散說明心電活動不穩(wěn)定性增加。第七十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌肥厚和心衰時APD延長是獲得性LQT綜合征的重要原因，伴隨APD延長和外向鉀電流的減弱，易于早后除極、多形性室性心動過速或尖端扭轉(zhuǎn)性心動過速、猝死的發(fā)生。第七十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（三）.心衰時心肌細胞興奮-收縮耦聯(lián)的變化

1．電-機械耦聯(lián)(肌漿網(wǎng)功能)障礙①心衰心室肌細胞靜息時[Ca2+]i顯著高于正常人。②受刺激興奮時，[Ca2+]i僅輕度升高，③心舒張期[Ca2+]i下降速率遠比正常低(肌漿網(wǎng)回收Ca2+速率下降，復(fù)活速率下降，[Ca2+]i升高)。第七十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日2.鈣調(diào)蛋白的變化心衰時興奮-收縮耦聯(lián)發(fā)生障礙主要在于與鈣平衡相關(guān)的蛋白密度和功能發(fā)生了改變。（1）鈣釋放通道（ryanodinereceptor，RyR）心衰時內(nèi)流的鈣誘發(fā)肌質(zhì)網(wǎng)釋放鈣效應(yīng)下降，導(dǎo)致鈣瞬變延長，心肌收縮時對鈣的利用下降，鈣泵活性下降，但RyR下調(diào)造成肌漿網(wǎng)鈣釋放減少。第七十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（2）肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵和受磷蛋白（phospholamban）鈣轉(zhuǎn)運到肌質(zhì)網(wǎng)依靠SR-Ca2+-ATP酶。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵、Na+-Ca2+交換和肌膜鈣泵共同消除胞內(nèi)鈣，促使心肌松弛。肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵由受磷蛋白調(diào)節(jié)，脫磷酸的受磷蛋白可抑制肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵。第七十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日在不同的心衰動物模型中，發(fā)現(xiàn)隨著心衰程度的加重，肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵mRNA和蛋白水平下降，而且肌質(zhì)網(wǎng)鈣泵的活性較蛋白水平下降更明顯，受磷蛋白水平亦可下降。第七十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（四）.心衰發(fā)展的三個階段

心衰是一種慢性和發(fā)展性的過程，促發(fā)心衰的因素有很多，在其發(fā)展過程中必須有心功能障礙，心衰發(fā)展是連續(xù)性三個階段。第七十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第一階段

功能受到保護階段

心肌受到損傷或心臟負荷加重,心臟的泵功能開始下降,各種適應(yīng)性代償機制開始激活,這種代償機制主要為神經(jīng)內(nèi)分泌介導(dǎo)(SNSRAS)。部分患者可出現(xiàn)不同程度局灶性損傷和功能失調(diào)，但心肌整體功能正?；蜉p度降低。第七十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第二階段

心功能代償階段

心臟超負荷,心肌損傷和最初階段的適應(yīng)性代償機制在短期是有利的，長期使左心室功能進一步惡化,左心室出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和形狀的改變，心肌肥厚和擴張，出現(xiàn)臨床癥狀，神經(jīng)激素和炎癥細胞因子進一步激活，促進心室重構(gòu)，加重心肌損傷，又進一步激活神經(jīng)內(nèi)分泌因子形成惡性循環(huán)。治療的關(guān)鍵是阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌激活。第八十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日第三階段心功能失代償階段

左心功能失代償伴嚴重心衰，是心衰終末階段，左心結(jié)構(gòu)、形狀和大小明顯異常，室壁變薄，心功能嚴重受損，病人預(yù)后差，死亡率高。第八十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

初始心肌損傷

心肌梗死血流動力負荷過重炎癥繼發(fā)性介導(dǎo)因素去甲腎上腺素、血管緊張素機械應(yīng)激、內(nèi)皮素炎癥性細胞因子、氧化應(yīng)激

心室重塑

心肌細胞肥大心肌細胞凋亡胚胎基因表達細胞外基質(zhì)變

疾病進展

癥狀并發(fā)癥死亡第八十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（五）.心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)

心室重構(gòu)是由一系列復(fù)雜的分子和細胞機制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化，是一種自身不斷的發(fā)展的過程，一旦起始以后，即使沒有新的心肌損害，臨床亦處穩(wěn)定階段，仍可自身不斷發(fā)展。第八十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心室重構(gòu)（心肌細胞＋心肌間質(zhì)）心肌細胞肥大◆壓力超負荷：肌原纖維平行增加，心肌細胞變厚 向心性心室肥厚◆容量超負荷：肌原纖維成長列增加，心肌細胞變長 心室擴張第八十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日病理性心肌細胞肥大的分子生物學(xué)特征：

胚胎基因再表達：收縮蛋白與鈣調(diào)節(jié)的基因改變?nèi)绂?MyHc向β-MyHc轉(zhuǎn)變心肌細胞肥大不僅僅是收縮蛋白“量”的增加，更關(guān)鍵的是“質(zhì)”的變化（胚胎基因再表達）收縮功能受損、壽命縮短第八十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌細胞凋亡Narula、Olivetti于1996年首次證明:人體終末期衰竭心臟有心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡是使心衰從“代償”向“失代償”轉(zhuǎn)折的關(guān)鍵因素第八十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日心肌細胞外基質(zhì)（ECM）的變化◆纖維膠原的過度沉積：如心肌梗死的非梗死區(qū)高血壓心臟病的肥厚左室和非肥厚右室◆膠原降解增加：如梗死區(qū)的延展（expansion）和擴張型心肌病第八十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)

心肌質(zhì)量、心室容量增加和心室形狀的改變，可引起心臟機械性損傷，室壁應(yīng)力增加，后負荷過重，心內(nèi)膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代償機制啟動障礙，心肌電－機械不同步。心肌重構(gòu)的特征：心肌細胞肥大胚胎基因再表達心肌細胞凋亡壞死心肌細胞外基質(zhì)的變化第八十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（六）．心力衰竭治療決策的演變１.心衰的藥物治療歷史

（1）50～60年代糾正血流動力學(xué)異常洋地黃：增強心肌收縮力，減慢心室率。利尿劑：減輕水腫。（2）60～70年代血管擴張劑：降低后負荷→阻斷心衰

的正反饋機制→心輸出量↑；降低前負荷→減輕肺淤血第八十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（3）70～80年代CAMP依賴的正性肌力藥體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑第九十頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日（4）90年代至今修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性質(zhì)，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌、細胞因子系統(tǒng)的激活和心肌重構(gòu)之間的惡性循環(huán)。治療概念轉(zhuǎn)變，從短期的、血流動力學(xué)/

藥力措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的，修復(fù)性策略，目的是有利于改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。第九十一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

心肌損傷

心功能

肥大重塑凋亡ANS,RASS,ET,AVPTNF氧化應(yīng)激的激活急性(適應(yīng))ACE,醛固酮,β腎上素,AT1,ETA,ENF-α受體的阻斷第九十二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日２.心衰藥物治療

（1）改善血流動力學(xué)為主的藥物：洋地黃，利尿劑，血管擴張劑，β受體激動劑，磷酸二酯酶抑制劑。（2）以改善神經(jīng)體液調(diào)節(jié)為主的藥物：ACEI，ARB，β受體阻滯劑，

Ald拮抗劑。第九十三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日２.心衰藥物治療

1）.ACEI

是治療心衰的基石，被證明能降低心衰患者死亡率。對于有癥狀心衰患者，ACEI能顯著減低死亡率、住院率和再梗死率。

第九十四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

ACEI有益于慢性心衰的治療機制：①抑制RAAS；②作用于激肽酶Ⅱ，抑制緩激肽的降解，提高緩激肽的水平；③阻斷血管緊張素（1-7）的降解，使其水平增加，從而通過加強刺激血管緊張素（1-7）受體，進一步起到擴張血管及抗增生的作用。第九十五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日2）.β受體阻滯劑

交感神經(jīng)過度激活NE心率耗氧量小靜脈收縮回心血量前負荷小動脈收縮外周阻力后負荷心肌重塑心肌內(nèi)胎兒基因再表達(β-肌球蛋白)氧化過程凋亡心律失常心肌自律性第九十六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

以上就是應(yīng)用β受體阻滯劑治療心衰的理論基礎(chǔ)，已有20多個安慰劑對照隨機試驗，超過20,000例慢性心衰患者應(yīng)用β受體阻滯劑治療。

第九十七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日3）.利尿劑

利尿劑通過抑制腎小管特定部位鈉或氯的重吸收遏制心衰時的鈉儲留，減少靜脈回流和降低前負荷，減輕肺淤血，提高運動耐量。通常用袢利尿劑和噻嗪類利尿劑。

第九十八頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

袢利尿劑增加尿鈉排泄可達鈉過濾負荷的20～25％，且能加強游離水的清除。相反，作用于遠曲腎小管的噻嗪類利尿劑增加尿鈉排泄分數(shù)僅為鈉過濾負荷的5～10％，而且有腎功能中度損害（肌酐清除﹤30ml/min）時就失效。

許多對照試驗表明，對所有液體儲留的心衰患者，利尿劑是任何一種有效治療策略中不可缺少的組成部分，合理使用利尿劑是治療心衰取得成功的關(guān)鍵因素之一。

第九十九頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日4）.洋地黃制劑

洋地黃抑制心肌細胞膜Na+/K+-ATP酶，使細胞內(nèi)Na+水平升高，促進Na+－Ca2+交換，細胞內(nèi)Ca2+水平提高，從而發(fā)揮正性肌力作用。抑制副交感傳入神經(jīng)的Na+/K+-ATP酶，恢復(fù)心臟壓力感受器敏感性，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)下達交感神經(jīng)興奮性減弱。此外，腎臟的Na+/K+-ATP酶受抑制，可減少腎小管對鈉的重吸收，增加鈉向遠曲小管的轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致腎臟分泌腎素減少。第一百頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日5）.醛固酮受體拮抗劑

醛固酮有獨立于AngⅡ以外的對心肌的不良作用，可引起低鎂、低鉀、SNS激活，心肌纖維化?，F(xiàn)有證據(jù)表明醛固酮水平持續(xù)增高在慢性心衰的病理生理過程中起著重要作用。已有的兩種醛固酮受體拮抗劑安體舒通和依普利酮治療慢性心衰研究，可顯著減少死亡率和心衰住院率。

第一百零一頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日6）.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）

ARB在理論上可阻斷經(jīng)和不經(jīng)ACE途徑生成的AngⅡ和AT1

受體結(jié)合，從而阻斷或改善因AT1

受體過度興奮導(dǎo)致許多不良作用，如血管收縮、水鈉儲留、心腦血管組織增生、膠原沉積、促進細胞壞死和調(diào)亡等可能在心衰發(fā)生發(fā)展中起作用的因素，在與應(yīng)用ACEI的對照研究中，無統(tǒng)計學(xué)差異。

第一百零二頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日

ARB還可能通過加強AngⅡ與AT2受體結(jié)合以及通過緩激肽介導(dǎo)來發(fā)揮有益效應(yīng)，近年來隨著ARB臨床觀察資料的累計，ARB可預(yù)防房顫發(fā)生，ARB對糖尿病腎病的影響，有效降低蛋白尿和發(fā)展為終末期腎病的危險，提高了它在心衰治療的地位。第一百零三頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日強心苷治療心衰的首選藥變?yōu)樽们檫x用。而列為禁忌的受體阻斷劑成為治療充血性心衰的有效藥物(IV級嚴重心衰除外)。第一百零四頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日對癥交感神經(jīng)RAASNPsETs-受體阻斷劑ACEI利鈉利尿擴血管降壓半衰期很短ET-R

阻斷劑

強心藥對因慢性心功能不全和心衰的治療第一百零五頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日血管的個性1.低O2使體循環(huán)血管和冠脈舒張低氧使肺血管收縮維持通氣/血流比值的恒定低氧性肺動脈高壓的原因2.正常冠脈擴張EDRFPGI2Ach、擴張胃EDRFPGI2狹窄冠脈收縮3.腦血管對兒茶酚胺呈弱反應(yīng)或無反應(yīng)，在應(yīng)激時有利于保持腦血流量的相對恒定。第一百零六頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日4.機制

(1)結(jié)構(gòu)的差異

(2)神經(jīng)支配的不均一性

(3)受體分布的不均一性受體分布的種類，密度和功能有差別

(4)血管收縮機制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異質(zhì)性第一百零七頁，共一百一十七頁，2022年，8月28日離子通道和血管張力除極L-型Ca2+通道開放SRCa2+通道(大量Ca2+釋入胞質(zhì))血管收縮劑PKC[Ca2+]iKca(負反饋)K+外流Ca2+通道關(guān)閉血管舒張ATPKATP開放超