二重癥肌無(wú)力

內(nèi)容

重癥肌無(wú)力的一般知識(shí)重癥肌無(wú)力的胸腺免疫學(xué)研究重癥肌無(wú)力治療

眼肌型重癥肌無(wú)力，患兒右眼上瞼下垂，新斯的明試驗(yàn)表現(xiàn)

重癥肌無(wú)力的概念重癥肌無(wú)力(MyastheniaGravis,MG)是主要累及神經(jīng)肌肉接頭(NeuroMuscularJunction,NMJ)處突觸后膜上乙酰膽堿受體(Acetylcholine,AChR)，主要由乙酰膽堿受體抗體(AcetylcholineReceptor,AChRAb)介導(dǎo)、細(xì)胞免疫(Cell-mediatedImmunity,CMI)依賴(lài)性、補(bǔ)體參與的自身免疫性疾病(AutoimmuneDisease,AID)。以骨骼肌為主反復(fù)活動(dòng)后易于疲勞，不易恢復(fù)，具有晨輕暮重，發(fā)病部位不確定，時(shí)輕時(shí)重等特點(diǎn).臨床主要特征

流行病學(xué)資料

MG可發(fā)生于任何年齡女為男的兩倍發(fā)病高峰，女為20～30歲，男為50～70歲。25％病人于21歲前起病。發(fā)病機(jī)理神經(jīng)-肌肉接頭處：突觸后膜皺褶喪失或減少，突觸后膜AChR數(shù)目明顯減少，突觸皺褶中，有抗體和免疫復(fù)合物存在肌纖維：散在的肌纖維壞死伴炎性細(xì)胞浸潤(rùn)胸腺：胸腺增生，胸腺瘤。病理7歲增生型胸腺19歲增生型胸腺47歲增生型胸腺39歲淋巴細(xì)胞為主型胸腺瘤

眼肌型：眼瞼下垂、復(fù)視，眼球運(yùn)動(dòng)受限，瞳孔括約肌不受累，雙側(cè)眼癥狀多不對(duì)稱(chēng)等；延髓肌型：表情動(dòng)作困難，示齒無(wú)力，咀嚼、進(jìn)食和咽下困難，飲水嗆咳，聲音嘶啞或帶鼻音，抬頭困難，呼吸困難等；脊髓肌型：四肢無(wú)力，行走困難等；混合型：上述任兩種及以上混合。肌無(wú)力表現(xiàn)臨床分型改良Osserman分型Ⅰ型：眼肌型，15-20%Ⅱa型：輕度全身型，30%Ⅱb型：中度全身型，25%Ⅲ型:重癥急進(jìn)型,15%Ⅳ型：遲發(fā)全身型，10%Ⅴ型：為肌無(wú)力伴肌萎縮者外科分型、分期外科分型、分期的目的：作者為了選擇手術(shù)適應(yīng)癥及時(shí)機(jī)、規(guī)范圍手術(shù)期的管理、預(yù)測(cè)/降低圍手術(shù)期重癥肌無(wú)力危象的發(fā)生，從而降低危象死亡率。外科分型Ⅰ型輕型眼肌型Ⅱ型中型生活可以自理Ⅲ型重型生活不能自理Ⅳ型潛在危象型曾有過(guò)悶氣或輕度呼吸困難Ⅴ型危象型發(fā)生危象分期發(fā)作期/進(jìn)展期臨床病情在短期內(nèi)迅速加重/臨床病情在穩(wěn)定一段時(shí)間后又加重穩(wěn)定期/緩解期臨床病情在一定時(shí)間內(nèi)緩解或穩(wěn)定重癥肌無(wú)力的早期研究史

1672年ThomasWillis1860年Neurology1880年WilhelmErb、FriedrichJolly1895年myastheniagravis（my:muscle,asthenia:weakness,gravis:severe）MGMG研究?jī)蓷l平行途徑

神經(jīng)肌肉研究途徑19世紀(jì)50年代ClaudeBernard馬錢(qián)子

19世紀(jì)60年TRFraser毒扁豆1934年5月MaryWalker毒扁豆堿與MG1921年OttoLoewiACh1934年5月，SirHenryDaleMG研究?jī)蓷l平行途徑胸腺研究途徑

1899年德國(guó)HOppenheim和CWeigert

1917年美國(guó)EBell1939年美國(guó)AlfredBlalock1960年IainSimpson猜測(cè)MG也是一種自身免疫性疾?。?0世紀(jì)60年代JacquesMiller和BobGoodMG研究?jī)蓷l途徑的融合1973年利用從電鰻中提純AChR，通過(guò)免疫家兔獲得AChRab時(shí)，發(fā)現(xiàn)這些家兔出現(xiàn)肌無(wú)力，用毒扁豆堿治療癥狀就消失了；支持胸腺是AChRab產(chǎn)生場(chǎng)所的一個(gè)實(shí)驗(yàn)是：將MG增生胸腺組織移植給SCID小鼠，在小鼠血清可以持續(xù)檢測(cè)到AChRab，其終板膜AChR數(shù)量明顯減少證明MG是由AChRab介導(dǎo)而發(fā)生的，也證實(shí)了Simpson教授的猜測(cè)。AID所必須具備的條件有針對(duì)靶器官上抗原的循環(huán)Ab或細(xì)胞免疫；免疫應(yīng)答的靶器官上有特異性抗原；用此種特異性抗原免疫動(dòng)物可引起免疫應(yīng)答，及相應(yīng)的疾病；通過(guò)病人或患病動(dòng)物血液中提純的Ab或免疫活性細(xì)胞，能把此病被動(dòng)轉(zhuǎn)移給正常的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；免疫治療有效。

重癥肌無(wú)力胸腺的免疫學(xué)研究胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)MG胸腺細(xì)胞異常凋亡研究MG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究I、胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)胸腺對(duì)AChR免疫耐受打破胸腺對(duì)AChR免疫耐受的可能機(jī)制小結(jié)胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)增生濾泡單細(xì)胞懸液中可檢測(cè)到AChRabAChRα亞單位可在胸腺上皮細(xì)胞、胸腺細(xì)胞及肌樣細(xì)胞等胸腺內(nèi)各類(lèi)細(xì)胞表達(dá)肌樣細(xì)胞被認(rèn)為是胸腺內(nèi)最重要AChR表達(dá)細(xì)胞。這些細(xì)胞不僅與骨骼肌細(xì)胞有相似的表型和功能，而且正常人和MG患者都存在這種細(xì)胞胸腺內(nèi)AChR的表達(dá)支持胸腺是AChRab產(chǎn)生場(chǎng)所的一個(gè)實(shí)驗(yàn)證明：胸腺無(wú)論在MG自身免疫應(yīng)答起始階段還是持續(xù)過(guò)程中都可能起關(guān)鍵作用AChR模式圖胸腺對(duì)AChR免疫耐受正常胸腺對(duì)AChR存在免疫耐受正常人胸腺表達(dá)的AChR因水平低而被胸腺細(xì)胞忽視，使AChR反應(yīng)性T細(xì)胞持續(xù)存在。

重癥肌無(wú)力胸腺細(xì)胞非神經(jīng)元型乙酰膽堿系統(tǒng)的研究（詳見(jiàn)第三講）II、MG胸腺細(xì)胞異常凋亡研究

T細(xì)胞在胸腺中發(fā)育過(guò)程：DN細(xì)胞→

DP細(xì)胞→

SP細(xì)胞DP細(xì)胞在分化為成熟的SP細(xì)胞過(guò)程中要經(jīng)歷陽(yáng)性選擇和陰性選擇推測(cè)：MG胸腺細(xì)胞異常凋亡可能是MG發(fā)生的重要原因Fas、Bcl-2與MG胸腺細(xì)胞凋亡Fas分子研究通過(guò)流式細(xì)胞儀分析發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗-Fas單抗處理后，TCRIM/Fashi胸腺細(xì)胞死亡率最高，提示胸腺細(xì)胞Fas高表達(dá)可能與其凋亡有關(guān)。在Fas+的胸腺細(xì)胞中，MG患者的DP細(xì)胞明顯低于對(duì)照組，而CD4-CD8+細(xì)胞則高于對(duì)照組。提示MG患者淋巴細(xì)胞存在Fas表達(dá)異常。最新研究表明：Fas基因存在異常（包括點(diǎn)突變和/或缺失）MG胸腺細(xì)胞凋亡中Fas和Bcl-2的變化Bcl-2的變化研究Bcl-2分子可通過(guò)抵抗多種形式細(xì)胞死亡而延長(zhǎng)細(xì)胞壽命。在淋巴細(xì)胞成熟及建立正常免疫系統(tǒng)過(guò)程，Bcl-2表達(dá)呈階段性變化。在MG病人胸腺組織中，Bcl-2的表達(dá)普遍增加，明顯高于對(duì)照。提示增生胸腺中Bcl-2的表達(dá)上調(diào)。III、MG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究

胸腺基質(zhì)細(xì)胞（TSC）的組成及功能胸腺基質(zhì)細(xì)胞由上皮細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等組成。胸腺基質(zhì)細(xì)胞對(duì)胸腺細(xì)胞分化過(guò)程中MHC限制性的形成、抗原受體表達(dá)以及T細(xì)胞功能亞群的形成起著決定性作用。MG與胸腺基質(zhì)細(xì)胞研究胸腺基質(zhì)細(xì)胞與MGMG患者皮質(zhì)層縮小與髓質(zhì)層生發(fā)中心出現(xiàn)和增多呈顯著性負(fù)相關(guān)，而皮質(zhì)上皮細(xì)胞萎縮與皮質(zhì)胸腺細(xì)胞消失呈明顯正相關(guān)。表明皮質(zhì)上皮細(xì)胞與MG密切相關(guān)。樹(shù)突狀細(xì)胞在濾泡性增生時(shí),胸腺內(nèi)分布的發(fā)生改變，而在無(wú)濾泡性增生時(shí),胸腺內(nèi)的DCs

數(shù)量發(fā)生可明顯變化。提示胸腺內(nèi)DCs參與