制藥工藝用水設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)

制藥工藝用水設(shè)計(jì)驗(yàn)證運(yùn)行和維護(hù)第一頁，共八十六頁，2022年，8月28日第二頁，共八十六頁，2022年，8月28日21、概述1.1、制藥工藝用水的定義1.2、純化水與注射用水中外藥典要求對(duì)比1.3、制藥用水應(yīng)用范圍1.4、GMP對(duì)工藝用水系統(tǒng)的要求第三頁，共八十六頁，2022年，8月28日31.1、制藥工藝用水的定義飲用水：為天然水經(jīng)凈化處理所得的水，其質(zhì)量必須符合現(xiàn)行中華人民共和國(guó)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《生活飲用水衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》。純化水：為飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水。不含任何添加劑，其質(zhì)量應(yīng)符合純化水項(xiàng)下的規(guī)定。注射用水：為純化水經(jīng)蒸餾所得的水。應(yīng)符合細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)要求。注射用水必須在防止細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)生的設(shè)計(jì)條件下生產(chǎn)、貯藏及分裝。其質(zhì)量應(yīng)符合注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。滅菌注射用水：本品為注射用水照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得。不含任何添加劑。第四頁，共八十六頁，2022年，8月28日41.2、注射用水與純化水中外藥典要求對(duì)比純化水檢測(cè)指標(biāo)中外藥典對(duì)比簡(jiǎn)表檢驗(yàn)項(xiàng)目CP2010EP6.7USP32性狀無色的澄清液體；無臭,無味無色的澄清液體無色、無臭的澄清液體酸堿度應(yīng)符合規(guī)定----------氯化物、硫酸鹽與鈣鹽---------------硝酸鹽≤0.000006%0.2ppm-----亞硝酸鹽≤0.000002%----------氨≤0.00003%----------二氧化碳---------------易氧化物總有機(jī)碳（0.5mg/l）或易氧化物總有機(jī)碳（0.5mg/l）或易氧化物

總有機(jī)碳（0.5mg/l）不揮發(fā)物≤1mg/100ml----------重金屬≤0.00001%≤0.1ppm（藥典規(guī)定：如果電導(dǎo)率符合注射用水的要求，此項(xiàng)可以不做）-----電導(dǎo)率應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定微生物限度細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)：≤100個(gè)/ml------------------好氧菌總數(shù)：≤100個(gè)/ml菌落總數(shù)100cfu/ml。

第五頁，共八十六頁，2022年，8月28日5注射用水檢測(cè)指標(biāo)中外藥典對(duì)比簡(jiǎn)表CP2010CP2010EP6.7USP32酸堿度------------pH5-7硝酸鹽≤0.000006%<0.2ppm.亞硝酸鹽≤0.000002%氨≤0.00003%電導(dǎo)率符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃符合規(guī)定，不同溫度有不同的規(guī)定值，例如<1.1μS/cm@20℃;<1.3μS/cm@25℃<2.5μS/cm@70℃;<2.9μS/cm@95℃總有機(jī)碳<0.50mg/L<0.50mg/L<0.50mg/L易氧化物------------不揮發(fā)物1mg/100ml--------重金屬<0.00001%<0.1ppm.----細(xì)菌內(nèi)毒素<0.25EU/ml<0.25IU/ml<0.25EU/ml微生物限度10個(gè)/100ml10個(gè)/100ml10個(gè)/100ml第六頁，共八十六頁，2022年，8月28日61.3、制藥工藝用水應(yīng)用范圍飲用水藥品包裝材料粗洗用水、中藥材和中藥飲片的清洗、浸潤(rùn)、提取等用水?！吨袊?guó)藥典》同時(shí)說明，飲用水可作為藥材凈制時(shí)的漂洗、制藥用具的精洗用水。除另有規(guī)定外，也可作為藥材的提取溶劑純化水

非無菌藥品的配料、直接接觸藥品的設(shè)備、器具和包裝材料最后

一次洗滌用水、非無菌原料藥精制工藝用水、制備注射用水的水源、直接接觸非最終滅菌棉織品的包裝材料粗洗用水等。純化水可作為配制普通藥物制劑用的溶劑或試驗(yàn)用水；可作為中藥注射劑、滴眼劑等滅菌制劑所用飲片的提取溶劑；口服、外用制劑配制用溶劑或稀釋劑；非滅菌制劑用器具的精洗用水。也用作非滅菌制劑所用飲片的提取溶劑。純化水不得用于注射劑的配制與稀釋。注射用水直接接觸無菌藥品的包裝材料的最后一次精洗用水、無菌原料藥精制工藝用水、直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水、無菌制劑的配料用水等

。注射用水可作為配制注射劑、滴眼劑等的溶劑或稀釋劑及容器的精制。滅菌注射用水滅菌注射用滅菌粉末的溶劑或注射劑的稀釋劑。其質(zhì)量應(yīng)符合滅菌注射用水項(xiàng)下的規(guī)定。第七頁，共八十六頁，2022年，8月28日71.4GMP對(duì)制藥工藝用水系統(tǒng)的要求GMP第九十六條制藥用水應(yīng)適合其用途，并符合《中華人民共和國(guó)藥典》的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)要求。制藥用水至少應(yīng)采用飲用水。GMP第九十七條水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝、運(yùn)行和維護(hù)應(yīng)確保制藥用水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。水處理設(shè)備的運(yùn)行不得超出其設(shè)計(jì)能力。GMP第九十八條純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。GMP第九十九條純化水、注射用水的制備、貯存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生。純化水可采用循環(huán)，注射用水可采用70℃以上保溫循環(huán)。

第八頁，共八十六頁，2022年，8月28日8GMP第一百條應(yīng)對(duì)制藥用水及原水的水質(zhì)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并有相應(yīng)的記錄。GMP第一百零一條應(yīng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)按操作規(guī)程處理。除上述之外，各附錄中也有表述。GMP附錄1無菌藥品第五十一條原水、制藥用水及水處理設(shè)施的化學(xué)和微生物污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。應(yīng)保存監(jiān)測(cè)結(jié)果及所采取糾偏措施的相關(guān)記錄。第九頁，共八十六頁，2022年，8月28日92、工藝用水（純化水、注射用水）的

設(shè)計(jì)要求2.1、水質(zhì)與水的凈化技術(shù)與工藝流程。2.2、純化水/注射用水制備的設(shè)計(jì)要求。2.3、純化水/注射用水分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求第十頁，共八十六頁，2022年，8月28日102.1、水質(zhì)與水的凈化

2.1.１水質(zhì)

水中的雜質(zhì)包括：

1）電解質(zhì)

2）溶解氣體 水中的溶解氣體包括CO2,CO,H2s,Cl2,O2,CH4,N2等

3）有機(jī)物如有機(jī)酸，有機(jī)金屬化合物，在水中常以陰性或中性狀態(tài)存在，分子量大；通常用總有機(jī)碳（TOC）和化學(xué)耗氧量度（COD）來反映這類物質(zhì)在水中的相對(duì)含量。

4）懸浮顆粒物如泥沙，塵埃，微生物，膠化顆粒，有機(jī)物

5）微生物 包括細(xì)菌，浮游生物，藻類，病毒，熱原第十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日11前處理、脫鹽、后處理2.1.2水的凈化技術(shù)（純化水）

純化水的制備以原水（飲用水）為原料，經(jīng)逐級(jí)提純水質(zhì)，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典純化水的要求；純化水 制備系統(tǒng)+貯存分配系統(tǒng)貯罐，分配，滅菌+第十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日122.1.3水的凈化技術(shù)——前處理技術(shù)、脫鹽技術(shù)前處理技術(shù)－采用多介質(zhì)過濾器、活性炭過濾器、保安過濾器軟化器等技術(shù)除去懸浮粒子、色素、有機(jī)物等雜質(zhì)脫鹽技術(shù)－視含鹽量用電滲析、離子交換、反滲透技術(shù)除鹽，或三者的不同組合。反滲透除脫鹽外，還能去除大部分微生物、膠體。第十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日13水的凈化技術(shù)——后處理技術(shù)紫外殺菌，臭氧殺菌，微孔過濾第十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日14

純化水經(jīng)典制備工藝第十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日152.1.6水的凈化技術(shù)（注射用水）

注射用水的制備以純化水為原料經(jīng)蒸餾等方法獲得，經(jīng)適當(dāng)?shù)馁A存和分配使用水點(diǎn)出水，符合藥典注射用水的要求；

注射用水純化水蒸餾+注射用水的貯存、分配滅菌系統(tǒng)第十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日16

2.2、純化水/注射用水制備的設(shè)計(jì)要求

2.2.1純化水制備的設(shè)計(jì)要求

2.2.1.1如何設(shè)計(jì)一套合適的純化水制備系統(tǒng)？

主要考慮要點(diǎn)源水水質(zhì)（需要連續(xù)監(jiān)測(cè)，見上述）產(chǎn)水水質(zhì)用水量（假定使用點(diǎn)的計(jì)算已經(jīng)完成）運(yùn)行費(fèi)用/回收率工藝選擇消毒方式第十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日172.2.1.2什么物質(zhì)影響水質(zhì)？影響水質(zhì)的主要因素顆粒物，膠體，SDI、懸浮物、三價(jià)鐵離子COD/BOD細(xì)菌，有機(jī)物（TOC）金屬離子鈣，鎂，二價(jià)鐵，鋇，銅等等硅氯（游離氯，氯離子）其它第十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日182.2.1.3產(chǎn)水量產(chǎn)水量的考慮（假定使用點(diǎn)計(jì)算已經(jīng)完成）水機(jī)產(chǎn)水量通常按照每天設(shè)計(jì)總用水量/每天設(shè)計(jì)制水時(shí)間由于制藥行業(yè)通常不采用備用系統(tǒng)，考慮到設(shè)備反洗等因素，建議每天設(shè)計(jì)制水時(shí)間為20小時(shí)，根據(jù)具體工藝選擇和廠家有不同。第十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日192.2.1.4運(yùn)行費(fèi)用/回收率運(yùn)行費(fèi)用考慮加藥、加鹽、酸堿能耗耗材更換、零部件壽命回收率前處理損耗5~10%RO65~75%（有技術(shù)可達(dá)到90%以上）EDI90~95%總體在65~70%第二十頁，共八十六頁，2022年，8月28日20第二十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日212.2.1.6預(yù)處理一：過濾工藝基礎(chǔ)目的:去除總懸浮物(TSS),降低RO設(shè)備進(jìn)水SDI值.典型過濾設(shè)備:多介質(zhì)過濾器:去除總懸浮物(TSS)的能力達(dá)到10微米.每天反沖洗、正洗一次或壓差達(dá)10psi進(jìn)行反沖洗設(shè)計(jì)要點(diǎn)：濾速，反洗速度通常在過濾器前加氯，保持1ppm或以上的余氯（需要檢測(cè)）微濾/超濾膜:用以代替多介質(zhì)過濾器,可以提高RO系統(tǒng)的進(jìn)水水質(zhì).5微米保安過濾器:過濾能力為每10英寸為3~5gpm.壓差達(dá)8psi時(shí)進(jìn)行更換過濾芯.第二十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日22第二十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日23

2.2.1.9預(yù)處理二：軟化工藝

：軟化器特點(diǎn)和注意事項(xiàng):陽離子樹脂交換床Na+交換Mg2+&Ca2+可能是微生物污染源樹脂對(duì)氯有一定耐受性（進(jìn)水余氯小于0.5ppm）鹽箱內(nèi)可以添加少量次氯酸鈉，控制余氯小于0.1ppm軟水系統(tǒng)需要一直處在循環(huán)中通常采用雙軟化器同時(shí)運(yùn)行設(shè)計(jì)，保證無停機(jī)死水再生:控制開采用時(shí)間型或流量型，也可以設(shè)置硬度儀來監(jiān)控.一般采用順流再生.第二十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日24第二十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日25

2.2.1.10預(yù)處理三：脫氯/有機(jī)物去除工藝基礎(chǔ)

目的:水中一定的余氯含量可以殺滅或者抑制微生物，而余氯含量高會(huì)對(duì)反滲透膜造成不可恢復(fù)的損害，所以要去除余氯。氯和活性炭(C*)的反應(yīng):C*+HOCl--->CO+H++Cl-C*+2Cl2+2H2O--->4HCl+CO2氯和亞硫酸氫鈉的反應(yīng):Na2S2O5+H2O<--->2Na++2HSO3-Na++HSO3-+2H++Cl-+OCl--->Na++SO4-2+3H+2Cl第二十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日26

2.2.1.11預(yù)處理三：活性炭過濾

過濾過程類似多介質(zhì)過濾器，濾速可高于多介質(zhì)活性炭來源：椰殼碳，果殼炭活性炭可以考慮進(jìn)行周期性熱水/蒸汽消毒，或者定期更換，以抑制微生物的繁殖或者積累活性炭所能去除物質(zhì):顏色和氣味（吸附）三氯甲烷(THM)（吸附）大分子量有機(jī)物（吸附）余氯（氧化還原反應(yīng)）第二十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日27第二十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日28

2.2.1.12預(yù)處理三：亞硫酸氫鈉

加注點(diǎn)應(yīng)位于以下設(shè)備前面:–保安過濾芯,靜態(tài)混合器,高壓泵.加注量:–4-6倍進(jìn)水氯濃度.–10-16倍進(jìn)水氯胺濃度.同時(shí)可抑制來自活性炭過濾器的微生物.通過ORP儀表或氯儀表來檢測(cè)水中氯含量.第二十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日29第三十頁，共八十六頁，2022年，8月28日30第三十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日31第三十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日32

2.2.1.14脫鹽處理二：連續(xù)電脫鹽技術(shù)EDI

EDI是技術(shù)上革新的脫鹽工藝，它使用：離子交換樹脂離子交換膜電可以85度熱水消毒離子從產(chǎn)水（淡水）室轉(zhuǎn)移到排水（濃水）室取代了傳統(tǒng)的離子交換混床主要優(yōu)點(diǎn)不需要酸堿再生，無大量廢水排放，安全環(huán)保，節(jié)省占地面積第三十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日33第三十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日34

2.2.1.15其它工藝技術(shù)

UF/超濾雙級(jí)反滲透UV紫外線燈脫氣膜高回收率技術(shù)第三十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日35

2.2.1.16純化水系統(tǒng)常見消毒方式

化學(xué)品消毒（氯，雙氧水）熱水消毒—RO/EDI，軟水器（如果有必要）熱水/蒸汽消毒—活性炭第三十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日36

2.2.1.17純水制備系統(tǒng)的GMP考慮總結(jié)

關(guān)鍵點(diǎn)需要設(shè)置取樣，取樣排放考慮空氣隔斷設(shè)計(jì)上盡量避免死水產(chǎn)生，考慮低點(diǎn)能夠排放采取控制微生物的手段，比如加氯，保持循環(huán)無死水定期消毒（化學(xué)消毒，熱水消毒）RO之后采用衛(wèi)生級(jí)管道管件以及衛(wèi)生級(jí)儀表EDI產(chǎn)水需要考慮循環(huán)純水系統(tǒng)如果長(zhǎng)期內(nèi)循環(huán)，需要考慮水溫冷卻裝置書面的制作、清潔和維護(hù)的程序維護(hù)和清洗等的記錄第三十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日37、

注射用水制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求內(nèi)螺旋多效蒸餾水機(jī)第三十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日38多效蒸餾水機(jī)1、概述：多效蒸餾設(shè)備通常由兩個(gè)或更多蒸發(fā)換熱器、分離裝置、預(yù)熱器、兩個(gè)冷凝器、閥門、儀表和控制部分等組成。一般的系統(tǒng)有3~8效,每效包括一個(gè)蒸發(fā)器,一個(gè)分離裝置和一個(gè)預(yù)熱器。在一個(gè)多效蒸餾設(shè)備中，經(jīng)過每效蒸發(fā)器產(chǎn)生的純化了的蒸汽都是用于加熱原料水，并在后面的各效中產(chǎn)生更多的純蒸汽，純蒸汽在加熱蒸發(fā)原料水后經(jīng)過相變冷凝成為注射用水。由于在這個(gè)分段蒸發(fā)和冷凝過程當(dāng)中，只有第一效蒸發(fā)器需要外部熱源加熱，經(jīng)最后一效產(chǎn)生的純蒸汽和各效產(chǎn)生的注射用水的冷凝是用外部冷卻介質(zhì)冷卻的，所以在能源節(jié)約方面效果非常明顯，效數(shù)越多節(jié)能效果越好。2、工作原理圖：動(dòng)畫多效蒸餾水機(jī)原理.exe第三十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日39多效蒸餾水機(jī)原理圖第四十頁，共八十六頁，2022年，8月28日402.2.2.2公用系統(tǒng)要求一般需要3~8bar的工業(yè)蒸汽冷卻水的溫度一般為4~16℃,為了防止冷凝器結(jié)垢堵塞,通常情況下至少要使用軟水作為冷卻水;冷卻水經(jīng)過換熱后水溫會(huì)升至65~70℃;工業(yè)蒸汽和冷卻水的消耗量因注射用水的產(chǎn)量和效數(shù)的不同而有很大的變化;用于控制系統(tǒng)壓縮空氣的壓力一般為5.5~8bar;注射水的產(chǎn)水溫度通常在95~99℃,產(chǎn)水溫度可以在控制程序里設(shè)置,通過冷卻水來調(diào)節(jié);不同生產(chǎn)能力的設(shè)備對(duì)電源功率要求不一樣。第四十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日412.2.2.3蒸發(fā)器原理：多效蒸餾設(shè)備采用列管式熱交換“閃蒸”使原料水生成蒸汽,同時(shí)將純蒸汽冷凝成注射用水。其核心部分為分離結(jié)構(gòu),如下圖所示:原料水經(jīng)過蒸發(fā)器上部的進(jìn)水口進(jìn)入并均勻噴淋沿著列管管壁形成降液膜與經(jīng)過殼程的蒸汽進(jìn)行熱交換,產(chǎn)生的汽水混合物下沉進(jìn)入分離器,在連續(xù)的壓力作用下使混合物中的蒸汽上升,上升的蒸汽與夾帶的小液滴進(jìn)入分離器后,小液滴從蒸汽中分離出來聚集沉降到底部,產(chǎn)生的純蒸汽由純蒸汽出口進(jìn)入下一效作為加熱源?；旌衔镏形凑舭l(fā)的原料水與被分離下來的小液滴在兩個(gè)蒸發(fā)器間的壓差作用下進(jìn)入下一效蒸發(fā)器繼續(xù)蒸發(fā)。依此類推,后面的蒸發(fā)器原理與之相同,第一效以后的蒸發(fā)器用的是前一效蒸發(fā)器產(chǎn)生的純蒸汽作為加熱源。純蒸汽在二效開始冷凝并被收集輸送到冷凝器的殼程中。末效產(chǎn)生的純蒸汽進(jìn)入冷凝器殼程與進(jìn)入注射用水混合。第四十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日42預(yù)熱器原理：蒸餾水機(jī)中預(yù)熱器的加熱源是蒸汽或蒸汽凝結(jié)水,來自蒸發(fā)器的蒸汽或蒸汽凝結(jié)水進(jìn)入預(yù)熱器的殼程與經(jīng)過管程的原料水進(jìn)行換熱。預(yù)熱器對(duì)原料水是逐級(jí)預(yù)熱的,經(jīng)過冷凝器的原料水溫度在80℃以上,這個(gè)溫度的原料水必須經(jīng)過預(yù)熱器逐級(jí)加熱直到終端達(dá)到沸點(diǎn)后入蒸發(fā)器蒸發(fā)第四十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日43冷凝器原理：冷凝器內(nèi)部是列管多導(dǎo)程結(jié)構(gòu),原料水經(jīng)過管程后進(jìn)入預(yù)熱器,末效產(chǎn)生的純蒸汽和前面產(chǎn)生的注射用水進(jìn)入殼程與經(jīng)過管程的原料水換熱,產(chǎn)生的注射用水流過上冷凝器由底部注射用水出口進(jìn)入到下冷凝器,再從注射用水總出口流入儲(chǔ)罐進(jìn)行儲(chǔ)存。通常在冷凝器的上部安裝一個(gè)0.22μm的呼吸器,呼吸器是防止停機(jī)后設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生真空并且可以防止微生物及雜質(zhì)進(jìn)入冷凝器中污染設(shè)備;它也可以進(jìn)行不凝氣體和揮發(fā)性雜質(zhì)的排放。第四十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日442.2.2.6注射用水系統(tǒng)建造材料要求凡是與原料水、純蒸汽、注射用水接觸的材料應(yīng)采用316L或其他與之性能相符的材料;密封材質(zhì)采有無毒無脫落的制藥級(jí)別的材質(zhì),如硅膠或EPDM(三元乙丙橡膠);如應(yīng)用在耐高溫的場(chǎng)合,可采用PTFE(聚四氟乙烯)或PTFE與EPDM的合成材質(zhì)。第四十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日452.2.2.7注射用水系統(tǒng)表面要求凡是與原料水、純蒸汽、注射用水接觸的表面應(yīng)采用電拋光并進(jìn)行酸洗鈍化處理,其優(yōu)點(diǎn)是:光潔度可以做到小于0.25μm,表面形成氧化膜,提高抗腐蝕能力;提高系統(tǒng)運(yùn)行過程中的潔凈能力;減少微生物引起的表面截留;避免移動(dòng)金屬雜質(zhì)滯留。第四十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日46

疏水性呼吸器的積水問題1、呼吸器作用：向貯罐注水水時(shí)，空氣向外排出，貯罐出水，外部空氣經(jīng)呼吸器進(jìn)入貯罐，使其不至于成真空狀態(tài)。2、疏水性材質(zhì):聚四氟乙烯3、過濾器底部結(jié)水的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)：微生物的生長(zhǎng)、罐體吸扁、冷凝水倒流4、采取的防止措施

a濾器頂部不易直通上端，易改用彎頭

b濾器底部加排液閥

c在過濾器的外殼，加一柔性加熱隔熱套，可以防止冷凝水的產(chǎn)生。40℃db與c結(jié)合使用第四十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日47降低注射用水中的熱原風(fēng)險(xiǎn)

1、多效蒸餾水機(jī)會(huì)由于供水閥及蒸餾水機(jī)液面控制不當(dāng)造成未汽化的水混入蒸餾水機(jī)或者停運(yùn)一段時(shí)間后冷凝器中注射用水的滯留。2、熱交換器會(huì)由于熱交換器的泄漏而引起水的污染3、儲(chǔ)灌上的呼吸器是否完好、密封和無泄漏直接影響水質(zhì)。4、關(guān)注純化水的水質(zhì)穩(wěn)定性情況。5、應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注注射用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)與使用過程中有無盲管或積水的問題。6、管道、儲(chǔ)灌是否在最低點(diǎn)有排放裝置，或可排盡管道或儲(chǔ)灌中的余水。7、要確認(rèn)系統(tǒng)最冷點(diǎn)的滅菌效果以及清洗的合理性。第四十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日482.3純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)要求2.3.1純化水/注射用水貯存及分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)的重要原則盡量使用新鮮制備的水:貯罐與用水量相匹配流水不腐：保持循環(huán)儲(chǔ)管和運(yùn)輸管道無死角和盲管：無盲管—3D規(guī)則無球閥無玻璃液位計(jì)管壁光滑-----貯罐/管道宜用不銹鋼材，最好用316L。一個(gè)輸送泵進(jìn)入儲(chǔ)罐的空氣經(jīng)過過濾：貯罐須安裝0.2疏水性呼吸器設(shè)有消毒/滅菌裝置：貯罐/管道須有滅菌、消毒接口，若采用蒸汽滅菌，應(yīng)設(shè)置足夠的疏水器第四十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日49注射用水的貯存，分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)要求A、316L不銹鋼制作，內(nèi)壁電拋光并鈍化處理。

B、貯水罐安裝0.2

疏水性的過濾器并可加熱消毒。

C、采用蒸汽消毒時(shí)，設(shè)有足夠蒸汽接口和疏水器相應(yīng)的濕度、壓力表；疏水器的選型要適應(yīng)壓力和凝水流量。

D、應(yīng)設(shè)加熱夾套。呼吸器應(yīng)有防止產(chǎn)生或消除冷凝水的措施。

E、貯罐內(nèi)維持一定的壓力，并設(shè)有安全排放閥，必要時(shí)，可有隋性氣體維持正壓，以預(yù)防輸送泵吸口發(fā)生氣蝕。

F、輸送泵耐受高溫，并選擇機(jī)械密封，為保持管路穩(wěn)定的壓力，泵的性能曲線中揚(yáng)程隨流量變化應(yīng)較小。電機(jī)功率應(yīng)足夠大。

G、泵的潤(rùn)滑劑采用水本身。

H、管路采用熱熔或氬弧焊接連接，或者采用衛(wèi)生夾水分段連接。第五十頁，共八十六頁，2022年，8月28日50I、管路上有一定的傾斜度，便于排放存水。要避免軟管連接的結(jié)水問題。

J、管路采用循環(huán)布置，回水流入貯存罐，回水應(yīng)裝用壓力調(diào)節(jié)閥和流量顯示器。

K、使用點(diǎn)裝閥門處的死角長(zhǎng)度不應(yīng)大于支管內(nèi)徑的3倍。

L、管線上主管、支管上的閥門宜采用不銹鋼隔膜材料應(yīng)耐受高溫消毒，常為聚丙氟乙烯材質(zhì)。

M、貯存、分配系統(tǒng)應(yīng)配備壓力，溫度、流量、電導(dǎo)等儀器表，必要的控制調(diào)節(jié)器。

N、用蒸汽消毒時(shí)，保證最冷點(diǎn)消毒溫度在121oC以上。

P、整個(gè)系統(tǒng)設(shè)置必要的取樣閥，取樣閥應(yīng)避免死角，耐受滅菌操作。第五十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日51主要幾種典型分配方式2.3.3.1分批罐再分配循環(huán)系統(tǒng)2.3.3.2分支的/單向分配系統(tǒng)2.3.3.3平行環(huán)路，單個(gè)罐2.3.3.4熱儲(chǔ)存，熱分配系統(tǒng)2.3.3.5室溫儲(chǔ)存，室溫分配系統(tǒng)2.3.3.6熱儲(chǔ)存，冷卻和再加熱系統(tǒng)2.3.3.7熱罐，自限制的分配系統(tǒng)2.3.3.8使用點(diǎn)換熱器分配系統(tǒng)第五十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日52分批罐再分配循環(huán)系統(tǒng)

第五十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日532.3.3.2分支的/單向分配系統(tǒng)第五十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日54平行環(huán)路，單個(gè)罐

第五十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日55熱儲(chǔ)存，熱分配系統(tǒng)第五十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日56室溫儲(chǔ)存，室溫分配系統(tǒng)第五十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日57熱儲(chǔ)存，冷卻和再加熱系統(tǒng)第五十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日58熱罐，自限制的分配系統(tǒng)第五十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日59使用點(diǎn)換熱器分配系統(tǒng)第六十頁，共八十六頁，2022年，8月28日602.3.4儲(chǔ)存與分配比較表1第六十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日61儲(chǔ)存與分配對(duì)比表2第六十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日62滅菌方法通常有下列滅菌方法1）

巴氏消毒，800C保溫循環(huán)，1小時(shí)以上（純化水系統(tǒng)采用）2）

熱力滅菌------1210C以上，30分鐘以上(注射用水貯存分配系統(tǒng)采用)3）

化學(xué)消毒，如雙氧水，甲醛，次氯酸鈉（多用于前處理階段）4）臭氧消毒：（純化水系統(tǒng)采用）5）

紫外線消毒熱力滅菌時(shí)，要求系統(tǒng)的各個(gè)角落均要達(dá)到蒸汽的設(shè)定溫度并保持一定時(shí)間，若疏水器造用不當(dāng)，冷凝水不能排出，管網(wǎng)中出現(xiàn)多處冷點(diǎn)，該處不能有效滅菌，系統(tǒng)運(yùn)轉(zhuǎn)后，可能污染整個(gè)系統(tǒng)或使滅菌周期縮短。

第六十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日633、純化水、注射用水系統(tǒng)的驗(yàn)證3.1純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證(3Q)

首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：識(shí)別出制備系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)。3.1.2設(shè)備確認(rèn)要點(diǎn)：

加藥液系統(tǒng)：計(jì)量泵、計(jì)量箱：功能計(jì)量正確性多介質(zhì)過濾器：介質(zhì)：石英砂功能：過濾顆粒、膠體物降低進(jìn)入反滲透器水的污染指數(shù)SD1≤4確認(rèn)要點(diǎn)：正常流速下：SD1≤4反沖洗功能：壓差增加到規(guī)定值第六十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日643.1.2.3

活性炭過濾器介質(zhì)：石英砂，活性炭功能：去除游離氯和有機(jī)物保護(hù)離子交換樹脂或反滲透膜確認(rèn)要點(diǎn)：正常流速下：氯離子檢測(cè)反沖洗功能：壓差增加到規(guī)定值第六十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日653.1.2.4

微孔過濾器規(guī)格：5μm,1μm等功能：去除活性炭等機(jī)械顆粒保護(hù)反滲透膜3.1.2.5

軟水器介質(zhì)：鈉型樹脂功能：去除鈣、鎂離子降低水的硬度保護(hù)離子交換柱或反滲透膜確認(rèn)要點(diǎn)：鈣、鎂離子測(cè)試再生周期微生物污染及消毒周期第六十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日663.1.2.6反滲透系統(tǒng)結(jié)構(gòu)：高壓泵、反滲透膜裝置除鹽率：95％～99％有機(jī)物去除率：100％(相對(duì)分子量＞300) 95％～99％(相對(duì)分子量＜300)細(xì)菌隔除率： ＞99％熱原去除率： ＞99％顆粒去除率： ＞99％功能：第六十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日67進(jìn)水水質(zhì)要求：余氯 ＜0.1mg/LpH 5~8水溫 4～40℃污染指數(shù)： SD1＜4確認(rèn)要點(diǎn)：流量、壓力、溫度、Cl－pH、濃水排放率電導(dǎo)率、TOC第六十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日683.1.2.7水系統(tǒng)的消毒系統(tǒng)目的：控制制水設(shè)備及分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介質(zhì)：純化水本身?xiàng)l件：80℃以上方法：用水泵循環(huán)沖洗設(shè)備和管道（2）臭氧消毒消毒介質(zhì)：臭氧氣體條件：常溫方法：臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧注入水系統(tǒng)中附加要求：用紫外線分解溶于水中的臭氧第六十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日693.1.3安裝確認(rèn)3.1.3.1制水系統(tǒng)安裝確認(rèn)按設(shè)計(jì)圖紙、技術(shù)資料及合同清單進(jìn)行一一對(duì)照安裝、連接順序是否符合工藝要求能源供應(yīng)儀器儀表、過濾器安裝3.1.3.2管道分配系統(tǒng)安裝確認(rèn)材質(zhì)：304不銹鋼管道連接：自動(dòng)氬弧熱焊或手工氬弧焊，大循環(huán)回路管道清洗、鈍化、消毒循環(huán)管道預(yù)沖洗堿液循環(huán)清洗純化水沖洗鈍化純化水沖洗消毒(舉例)第七十頁，共八十六頁，2022年，8月28日703.1.3.3儀器儀表校正主要儀器儀表有：電導(dǎo)儀流量計(jì)溫度控制儀/記錄儀時(shí)間控制器壓力表紫外燈第七十一頁，共八十六頁，2022年，8月28日713.1.3.4安裝確認(rèn)文件系統(tǒng)描述設(shè)計(jì)參數(shù)流程圖各單體設(shè)備確認(rèn)及安裝確認(rèn)文件管道分配系統(tǒng)安裝及處理確認(rèn)文件過濾器完整性試驗(yàn)記錄及結(jié)論儀器儀表校正記錄及結(jié)論第七十二頁，共八十六頁，2022年，8月28日723.1.4運(yùn)行確認(rèn)

確認(rèn)達(dá)到設(shè)計(jì)要求系統(tǒng)運(yùn)行連貫性符合生產(chǎn)要求安裝確認(rèn)報(bào)告批準(zhǔn)系統(tǒng)操作SOP操作系統(tǒng)參數(shù)檢測(cè)：檢查各單體設(shè)備運(yùn)行情況運(yùn)行參數(shù)記錄設(shè)備功能及參數(shù)檢測(cè)目的：要求：第七十三頁，共八十六頁，2022年，8月28日73管路及使用點(diǎn)檢查泄漏點(diǎn)檢查使用點(diǎn)檢查內(nèi)循環(huán)檢查外循環(huán)檢查第七十四頁，共八十六頁，2022年，8月28日74水質(zhì)分析最終目的取樣點(diǎn)制水總出口——制水系統(tǒng)質(zhì)量能力貯罐出口——貯存條件各使用點(diǎn)——管網(wǎng)內(nèi)水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：純化水標(biāo)準(zhǔn)第七十五頁，共八十六頁，2022年，8月28日75運(yùn)行確認(rèn)周期

——至少一周確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行正常確認(rèn)各單體設(shè)備功能正常確認(rèn)各單體設(shè)備出水質(zhì)量符合設(shè)計(jì)要求確認(rèn)純化水質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)第七十六頁，共八十六頁，2022年，8月28日76驗(yàn)證階段主要目的典型持續(xù)時(shí)間PQ-1考察系統(tǒng)各功能段的功能情況制定合適的運(yùn)行范圍制定和最終確定操作，清洗和維護(hù)程序證明所生產(chǎn)水和輸送水符合質(zhì)量要求至少2至4周（10－20個(gè)工作日）PQ-2持續(xù)證明按SOP運(yùn)行在確定的范圍內(nèi)持續(xù)證明所生產(chǎn)及輸送水達(dá)到質(zhì)量要求至少2至4周（10－20個(gè)工作日）PQ-3證明長(zhǎng)期性能確保潛在的季節(jié)變化的因素得到評(píng)估和處理至少一年3.1.5純化水系統(tǒng)性能驗(yàn)證第七十七頁，共八十六頁，2022年，8月28日77檢測(cè)項(xiàng)目：全檢取樣點(diǎn)及頻率：總出水口： 每天貯水罐出口： 每天總回水口： 每天各使用點(diǎn)： 至少每周一次注：第三階段各使用點(diǎn)至少每月一次第七十八頁，共八十六頁，2022年，8月28日78需要注意的問題微生物監(jiān)測(cè)TOC測(cè)試抽樣方法不合格使用點(diǎn)的再次抽樣第七十九頁，共八十六頁，2022年，8月28日793.2

注射用水系統(tǒng)驗(yàn)證(3Q)

首先進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：識(shí)別出制備系統(tǒng)與循環(huán)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)。、安裝確認(rèn)：3.2.2.1

制備系統(tǒng)確認(rèn)：機(jī)器設(shè)備按工藝流程要求安裝后，對(duì)照設(shè)計(jì)圖紙及供貨商提供的技術(shù)數(shù)據(jù)、檢查安裝是否符合設(shè)計(jì)與規(guī)范。3.2.2.1.1檢查項(xiàng)目：水、電、氣、汽等管線、儀表、過濾器等安裝、連接情況。

循環(huán)系統(tǒng)確認(rèn)：管道分配系統(tǒng)的安裝質(zhì)量檢查及其確認(rèn)：對(duì)照注射用水系統(tǒng)的管路分布圖，檢查分配系統(tǒng)的管道、閥門有無偏移、泄漏的情況，以及使用點(diǎn)的增減情況第八十頁，共八十六頁，2022年，8月28日80

管道、管件及其連接質(zhì)量的確認(rèn)：注射用水的管件應(yīng)采用內(nèi)外拋光316L不銹鋼材質(zhì)，