計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)新概念sybyl-wxx

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)新概念——SYBYL-“。 化學(xué)獎(jiǎng)評(píng)快 創(chuàng) 直準(zhǔn) 可 明藥物設(shè)藥物設(shè)計(jì)方基于配體的基于受體的分子對(duì)從頭設(shè)虛擬篩SYBYL-X最早出現(xiàn)、專業(yè)、界面友好 版SYBYLX-虛擬先導(dǎo)機(jī)理機(jī)理解 “”“”應(yīng)用領(lǐng) 分子對(duì)接的基本流程鏈球菌中的II型3-羥基-3-甲基輔酶A還原酶（SP-HMGR-II）新型抑制劑的發(fā)J.Chem.Inf.Model.2012,52,1833-同源模建——結(jié)構(gòu)。同源性 相似性 一致性通常，兩蛋白質(zhì)之間三維結(jié)構(gòu)的趨異性比氨基酸序列一致性的趨異要比如，在 ，所有成員都是同源的，但是有些序列變化比較，以至于他們沒(méi)有可檢測(cè)到的一致:26%鏈球菌中的II型3-羥基-3-甲基輔酶A還原酶（SP-HMGR-II）新型抑制劑的發(fā)Surflex-dockSurflex-dock對(duì)Specs庫(kù)進(jìn)行虛J.Chem.Inf.Model.2012,52,1833-TopTopJ.Chem.Inf.Model.2012,52,最優(yōu)化合物與靶標(biāo)之間的相J.Chem.Inf.Model.2012,52,1833-藥效團(tuán)——泛指在生物活性分子（一般指藥物小分子）活性起重要作用的“藥效特征元素”的空間排列形式藥效團(tuán)模型可以通過(guò)構(gòu)象搜索和分子疊合來(lái)模擬配體分子的據(jù)此來(lái)推斷和H-bondH-bond虛模 篩優(yōu)J.MED.CHEM.2009,52,ZINC數(shù)據(jù)5百萬(wàn)化ZINC數(shù)據(jù)5百萬(wàn)化15822個(gè)化100個(gè)化藥效團(tuán)模結(jié)構(gòu)相似ADME/T實(shí)驗(yàn)UNITY:UNITY:Flexible3DCopyright?2007Tripos,GmbH.All 新型糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）抑制劑的虛擬篩in-housein-houseDrug-likeness:類Drug-likeness:類藥五規(guī)則(J.MED.CHEM.2010,53,8534–8545GSK-3β激酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)GSK-3β激酶結(jié)構(gòu)進(jìn)行對(duì)活性最優(yōu)化(J.MED.CHEM.2010,53,8534–8545將化合物24將化合物24進(jìn)行再對(duì)接研究受體發(fā)現(xiàn)化合物全新高發(fā)現(xiàn)化合物(J.MED.CHEM.2010,53,8534–8545組合庫(kù)設(shè)計(jì)——逐一篩選的藥物研發(fā)模式，以批量形式同時(shí)生成大量的多樣 R1:R2:N

R3:

H2NCH3 O 定量構(gòu)效關(guān)系 tativeStructure-Activity化學(xué)IC50,Ki生物活 JournalofMedicinal結(jié)構(gòu)優(yōu)化-QSAR方法對(duì)雙氯芬酸（環(huán)加氧酶抑制劑）pIC50:

氫鍵受體等勢(shì)(紫色:受體保留

立體場(chǎng)等(綠色:增加體積MedChemRes(2014)結(jié)構(gòu)優(yōu)化-QSAR方法對(duì)雙氯芬酸（環(huán)加氧酶抑制劑）改造前pIC50: 1: 改造 2:MedChemRes(2014)Topomer–不需要疊合的3D-–快速、高效、容易上–完整的分子被分成兩個(gè)或多個(gè)碎片，并生成碎片的三維構(gòu) –碎片構(gòu)象按照一定經(jīng)驗(yàn)規(guī)則進(jìn)行調(diào)整，得到虛擬篩選-Topomer…………TopomerQSAR+Topomer……TopomerQSAR+Topomer…………TopomerQSAR+Topomer…… …TopomerQSAR+Topomer定義片 建立模分析模型并篩 分析篩選結(jié)JournalofMolecularGraphicsandModelling45(2013)RGVSfromTopomer(searcheswerewithinZINC,pIC50increasesoverhighestreported

#ofalternativeJ.Chem.Inf.Model.2008,48,2180-TopomerQSAR+TopomerJournalofMolecularGraphicsandModelling45(2013)LeadHopsfromTopomerQuery Alpha-

0.11301.1(Crameretal.,JMC2004,化合物

MayPreserveR-groupOptimization（R基團(tuán)優(yōu)化MayPreserveR- （骨架躍遷

of

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OfChildren

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ScoringcanbeliterallyCADDdesignMultipleDesign結(jié)構(gòu)優(yōu) 利用MUSE發(fā)現(xiàn)新型5-HT1B受體拮抗DeNovoDesignof olarNonbasic5-HT1BReceptorJ.Med.Chem.2010,53(4),pp結(jié)構(gòu)優(yōu) NNNNO325NK1輝瑞案例：利用MUSE設(shè)計(jì)新的先導(dǎo)化結(jié)構(gòu)優(yōu) NNNNO32225NK1InitialInitialNNO3222330-25-52-GenerationONNInitial322222330-25-52-4GenerationGenerationONNInitial3222222252-44GenerationGenerationONNInitialGenerationGeneration322222222252-444GenerationGenerationONNInitialGenerationGeneration32222222222252-4443GenerationGenerationNNGenerationGenerationONNInitial32222222222252-4443BuildwithaDrug-likeFragment–Fragmentsandprobabilitiesderived ysisof NOO

Acid

SynthesisOperator(e.g.gensynfromSyntheticAccessibilityScore(LiterallyANYscoring

安靜/氟蟲(chóng)氟蟲(chóng)人α1β2γ2

nAChR作為模

家蠅跨膜區(qū)β3MM/MD(J.M.M.,2009,15,1145-1153(J.M.(J.M.M.,2009,15,1145-1153House藥物設(shè)藥物設(shè)計(jì)方基于配體的基于受體的分子對(duì)從頭設(shè)虛擬篩精準(zhǔn)快全方位經(jīng)典的QSAR最完整測(cè)蛋白結(jié)銜接緊密系統(tǒng)、完

SYSYACD/Percepta簡(jiǎn) ACD/Labs公司研發(fā)的一款業(yè)界領(lǐng)先的ADME/Tox性質(zhì)預(yù)測(cè)及Percepta在新藥研發(fā)中的應(yīng)化合物合

藥效學(xué)評(píng) 藥代動(dòng)力學(xué)評(píng) 安全評(píng)

PerceptaPhysChemPhysChemPhysChemlogP、

沸點(diǎn) EnvironToxicolChem.2003Aug;22(8):1696-pKa J.Chem.Inf.Model.,2009,49(12),pp J.Chem.Inf.Model.2010,50, J.Chem.Inf.Model.2009,49,Percepta

ADME

ADME小腸吸收空腸通透Caco-2細(xì)胞膜滲透P-gp底物/抑制性吸收轉(zhuǎn)運(yùn)體預(yù)血腦屏障透過(guò)血漿蛋白結(jié)合表觀分布體

代謝抑制預(yù)代謝底物預(yù)代謝位點(diǎn)預(yù)Humanlivermicrosomes口服生物利用多種PK參數(shù)，如AUC、Tmax、Cmax及多PK數(shù)據(jù)圖

ADME ?? CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9, CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,CYP3A4,CYP2D6,CYP2C9,ADMEADME口服生物利用度C-TPercepta

Toxicity評(píng)價(jià)化合物的安全性，如急性毒性、 性

Toxicity大鼠(經(jīng)口、腹腔)/小鼠(經(jīng)口服、靜脈、腹腔、皮下)的半數(shù)致死量 化合物與hERG通道結(jié)合的結(jié)合常數(shù)化合物對(duì)腎臟、肝臟、肺、心血管系統(tǒng)、血液產(chǎn)生毒副作用的可Ames試驗(yàn)定性預(yù)雌激素受體結(jié)