校準品、質(zhì)控品技術(shù)

8/8附件5：體外診斷試劑生產(chǎn)及質(zhì)量控制技術(shù)指導原則（征求意見稿）體外診斷試劑校準品(物)（包括真實度控制品)、質(zhì)控品(物)(簡稱校準品、質(zhì)控品)是實現(xiàn)體外診斷試劑臨床檢測及監(jiān)督檢驗結(jié)果準確一致的主要工具，也是保證量值有效傳遞的計量實物標準。校準品、質(zhì)控品研究技術(shù)資料應(yīng)包括產(chǎn)品技術(shù)要求、試驗方法等重要信息，是指導注冊申請人（簡稱申請人）單獨申請注冊校準品、質(zhì)控品的重要技術(shù)性文件之一。本研究技術(shù)指導原則基于國家食品藥品監(jiān)督管理局《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行)》、《醫(yī)療器械標準管理方法》的相關(guān)規(guī)定。參考國際標準化組織（ISO）、美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDＡ)、臨床化學國際聯(lián)合會（ＩFＣC）等有關(guān)體外診斷試劑方面的指南，對編寫的格式及各項內(nèi)容的要求進行了詳細的說明。其目的是為體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品單獨注冊申報進行原則性的指導,同時,也為注冊管理部門審核體外診斷試劑校準品、質(zhì)控品提供參考。由于校準品、質(zhì)控品種類多、范圍廣、臨床使用重要性強且使用目的差別大，因此，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點及臨床使用目的編寫技術(shù)資料,以便于關(guān)注者獲取準確的信息。申請人應(yīng)該提供校準品、質(zhì)控品產(chǎn)品標準和技術(shù)資料,技術(shù)資料的要求參見《體外診斷試劑注冊管理辦法（試行）》。產(chǎn)品標準格式和具體內(nèi)容如下(不限于）:一、范圍應(yīng)明確陳述本標準規(guī)范的對象和所涉及的方面，指明使用的界限。二、規(guī)范性引用文件應(yīng)包括引導語和規(guī)范性引用文件的一覽表。一覽表中引用文件的排列順序為：國家標準、行業(yè)標準、國際標準及規(guī)范性文件等。例如:下列文件中的條款通過本標準的引用而成為本標準的條款。凡是注日期的引用文件，其隨后所有的修改單（不包括勘誤的內(nèi)容）或修訂版均不適用于本標準,然而,鼓勵根據(jù)本標準達成協(xié)議的各方研究是否可使用這些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件,其最新版本適用于本標準。GＢ／T1.1—2000標準化工作導則第1部分:標準的結(jié)構(gòu)和編寫規(guī)則GＢ／T１9１—２000包裝儲運圖示標志YＹ046６－20０３醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標簽、標記和提供信息的符號ISO175１1體外診斷醫(yī)療器械生物源性樣品中量的測量校準品和質(zhì)控物質(zhì)賦值的計量學溯源性ISＯ１８153體外診斷醫(yī)療器械生物源性樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)中酶催化濃度賦值的計量學溯源性三、分類和組成及其它（一）組成成份應(yīng)說明主要組成成份及其生物學來源。（二）標示值應(yīng)注明校準品賦值及不確定度、質(zhì)控品的賦值及允許范圍，非定值質(zhì)控品沒有指定的參考范圍,可以通過在標貼上標示目標濃度（如：低、高、中)表示.（三）規(guī)格應(yīng)注明規(guī)格。(四）用途應(yīng)詳細注明校準品、質(zhì)控品的預(yù)期用途。（五)穩(wěn)定性應(yīng)提供包括至少一批成品在實際儲存條件下保存至有效期后的穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性研究資料,必要時應(yīng)當提供加速破壞性試驗資料.該資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。(六)校準品溯源性,校準品、定值質(zhì)控品互換性、賦值統(tǒng)計學處理校準品應(yīng)有溯源性要求.計量學溯源鏈的說明應(yīng)始于校準品產(chǎn)品的值，止于所使用的計量上最高參考標準。定值質(zhì)控品和非定值質(zhì)控品無溯源性要求,定值質(zhì)控品應(yīng)有賦值準確度要求。應(yīng)至少提供一批校準品靶值的賦值程序及測量不確定度資料,并應(yīng)提供校準品互換性驗證時對其賦值進行統(tǒng)計學處理、修訂的研究資料。應(yīng)至少提供一批定值質(zhì)控品靶值的賦值程序及測量不確定度資料，并應(yīng)提供定值質(zhì)控品通過多個實驗室測量后進行統(tǒng)計學處理、修訂的研究資料.上述資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。（七）生物安全性生物源性基質(zhì)（如血清、血漿、羊水等）的校準品、質(zhì)控品需提供生物安全性資料.生物安全性檢測應(yīng)采用國家藥品監(jiān)督管理機構(gòu)認可的、不低于國家法定用于血源篩查體外診斷試劑靈敏度的檢測試劑,對校準品、質(zhì)控品的HBsAg、HIV抗體、ＨCＶ抗體等進行檢測。該資料可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。（八）校準品、質(zhì)控品主要原材料、工藝及半成品等質(zhì)量控制對于按第三類產(chǎn)品申請注冊的校準品、質(zhì)控品，其主要原材料、工藝及半成品等質(zhì)量控制研究資料應(yīng)參照《生物制品規(guī)程》（2000版)編制。校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備相應(yīng)的專業(yè)技術(shù)人員、相適應(yīng)的儀器設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境,獲得《醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證》；應(yīng)當按照《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）》建立相應(yīng)的質(zhì)量管理體系,形成文件和記錄，加以實施并保持有效運行;應(yīng)當通過《體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量考核評定標準(試行）》的考核。校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)過程中所用的各種材料，涉及生物安全性時應(yīng)按有關(guān)規(guī)定嚴格控制。1、校準品、質(zhì)控品原材料質(zhì)量控制該部分列出主要原材料質(zhì)量控制要點,關(guān)鍵原材料，如抗原、血清等應(yīng)注明來源，性質(zhì)和質(zhì)控指標等.(1)主要生物原料與生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量最密切相關(guān)的生物材料包括各種活性抗原、抗體、細胞等生物原料.按照工藝要求對這類生物原材料進行質(zhì)量檢驗，以保證其達到規(guī)定的質(zhì)量要求。（2）生物輔料生物輔料指的是在生產(chǎn)過程中作為蛋白保護劑用途的一類生物原料，主要包括牛血清、羊血清、牛血清白蛋白等。這類生物原料的質(zhì)量標準應(yīng)符合《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標準》上規(guī)定的標準要求,并且要適合于本企業(yè)的生產(chǎn)。（3）化學原材料參照《中國生物制品主要原輔材料質(zhì)控標準》分析純級別檢定。主要的檢測指標包括一些基本的一般鹽類檢測、溶液ｐH值、重金屬檢測、溶解情況檢測、干燥失重的檢測等。可由供應(yīng)商提供合格報告。（4）其他原輔料其他原輔料如鋁箔袋、包裝盒、干燥劑和分裝小瓶等都應(yīng)建立適合本企業(yè)的質(zhì)量控制標準?？捎晒?yīng)商提供合格報告.２、校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)工藝應(yīng)重點列出各組分生產(chǎn)中應(yīng)寫進質(zhì)量標準(規(guī)程）的工藝要點及質(zhì)量控制要點，應(yīng)盡量做到在檢查時可依照其內(nèi)容考察企業(yè)是否按照所報工藝生產(chǎn)。３、校準品、質(zhì)控品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制(1)校準品、質(zhì)控品半成品質(zhì)量控制生產(chǎn)企業(yè)檢驗人員按批號抽取規(guī)定數(shù)量的半成品.根據(jù)國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定(若無國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標準）對所抽樣的半成品進行均一性、穩(wěn)定性和準確性等方面的檢測.(2）校準品、質(zhì)控品成品質(zhì)量控制生產(chǎn)企業(yè)檢驗人員按批號抽取規(guī)定數(shù)量的成品。根據(jù)國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定(若無國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品標準)對所抽樣的成品進行均一性、穩(wěn)定性和準確性等方面的檢測。上述資料均可放入產(chǎn)品標準的規(guī)范性附錄中。四、要求(一）外觀應(yīng)注明試劑（如凍干品或干粉試劑復溶后）的外觀。（二）裝量校準品、質(zhì)控品的最小包裝單元中的實際質(zhì)量或體積與標稱的質(zhì)量或體積/檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)應(yīng)符合規(guī)定的要求（如2０mg裝量誤差應(yīng)小于10％)。(三）校準品、質(zhì)控品測量準確度校準品、定值質(zhì)控品的測量準確度應(yīng)不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定,若無國家標準、行業(yè)標準，其測量準確度應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求.非定值質(zhì)控品沒有測量準確度要求。（四)均一性校準品、定值質(zhì)控品的均一性應(yīng)不低于國家標準、行業(yè)標準的規(guī)定,若無國家標準、行業(yè)標準,其均一性應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。五、試驗方法（一）外觀采用目測法。（二)裝量使用通用量具測定裝量,在裝量為檢測人份數(shù)或試驗次數(shù)時可通過測試系統(tǒng)檢測裝量。(三)測量準確度1、校準品測量準確度應(yīng)給出選擇高一級別同類量標準物質(zhì)或參考測量程序校準測量程序后測量該校準品的試驗方法。其中采用多中心合作賦值的校準品，可選擇其中1—2種方法對校準品進行測量。2、定值質(zhì)控品測量準確度應(yīng)給出校準品校準測量程序后測量該定值質(zhì)控品的試驗方法。（四）均一性取同批號的一定數(shù)量最小包裝單元的校準品、質(zhì)控品，每包裝單元測試1次，按下面的公式計算測試結(jié)果的平均值(）和標準差S1;另用上述校準品、質(zhì)控品中的１個最小包裝單元連續(xù)測試相同次數(shù),計算測試結(jié)果的平均值()和標準差S2;按下列各公式計算瓶間重復性CＶ％，所有參數(shù)的瓶間重復性結(jié)果均應(yīng)符合要求.最小裝量不夠完成瓶間差檢測的只進行批內(nèi)精密度檢測。公式１公式２公式3公式4EＱ當S1＜S2時，令CV瓶間＝0式中:——--平均值；S—--—標準差；n—-－－測量次數(shù);ｘｉ—-——指定參數(shù)第i次測量值。六、檢驗規(guī)則如有檢驗規(guī)則，應(yīng)提供檢驗規(guī)則內(nèi)容。七、標志、標簽、使用說明書(一）包裝、標簽應(yīng)當符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的要求。外包裝上的標簽必須包括通用名稱、生產(chǎn)企業(yè)名稱、產(chǎn)品批號、注意事項。可同時標注產(chǎn)品的通用名稱、商品名稱和英文名。對于校準品、質(zhì)控品產(chǎn)品,其包裝、標簽上必須標注該組份的中文名稱和批號。如果同批號產(chǎn)品、不同批號的各種組份不能替換,則既要注明產(chǎn)品批號，也要注明各種組份的批號.(二)產(chǎn)品說明書按《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》和《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的有關(guān)要求執(zhí)行.說明書中的產(chǎn)品名稱可同時包括通用名稱、商品名稱和英文名稱.通用名稱應(yīng)當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》中有關(guān)的命名原則。八、包裝、運輸和貯存應(yīng)當符合《醫(yī)療器械說明書、標簽和包裝標識管理規(guī)定》的有關(guān)要求。校準品、質(zhì)控品的最小包裝單元應(yīng)貼有標準物質(zhì)標簽，校準品、質(zhì)控品的儲存條件和運輸應(yīng)適合該校準品、質(zhì)控品的要求和有利于特性量值的穩(wěn)定。九、規(guī)范性附錄應(yīng)在標準附錄中列出標準正文附加條款，按規(guī)定編寫附錄。計量學溯源性測量結(jié)果或標準的值通過連續(xù)的比較鏈與一定的參考標準相聯(lián)系的屬性,參考標準通常是國家或國際標準,比較鏈中的每一步比較都有給定的不確定度.真實度控制品用于評價測量系統(tǒng)測量偏移的參考物質(zhì)。質(zhì)控物（品）用于體外診斷的質(zhì)量控制物質(zhì)(定值和非定值）,是一種旨在用于醫(yī)學用途的檢測系統(tǒng)中使用的物質(zhì)、材料、物品或設(shè)備，其目的是評價或驗證測量精密度、測量準確度、由于試劑或分析儀器的變化檢測系統(tǒng)可能產(chǎn)生的分析偏差等性能特征。質(zhì)量控制物質(zhì)（定值和非定值)，可用于能力驗證、實驗室內(nèi)質(zhì)量控制。定值質(zhì)控品定值質(zhì)控品有制造商使用合適的分析方法或過程分析的參考值，并指定參考范圍。非定值質(zhì)控品非定值質(zhì)控品可以在標貼上標示