2022川崎病診斷和治療面臨的挑戰(zhàn)

2022川崎病診斷和治療面臨的挑戰(zhàn)(全文)摘要本文聚焦川崎病診斷和治療面臨的挑戰(zhàn)，包括不完全性川崎病和重癥川崎病的診斷以及靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)無(wú)應(yīng)答的高危因素、IVIG使用劑量選擇和應(yīng)用指征等問(wèn)題及其注意要點(diǎn)和研究方向，以期提高川崎病的臨床診治和研究水平。川崎病于1967年由日本川崎富作醫(yī)生首次報(bào)道，尚未找到確切的病因，但普遍認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制為感染因素觸發(fā)的急性全身性非特異性中小血管炎，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚黏膜損傷、淋巴結(jié)腫大等。心血管損傷特別是冠狀動(dòng)脈病變(coronaryarterylesions,CAL)是川崎病重要的并發(fā)癥，可導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死甚至死亡，嚴(yán)重危害患兒的健康和生命。川崎病在東亞地區(qū)顯著高發(fā)，我國(guó)北京、上海地區(qū)川崎病發(fā)病率也呈不斷增高趨勢(shì)，每10萬(wàn)名。?4歲兒童中每年新發(fā)川崎病超過(guò)100例，這是影響我國(guó)兒童健康的重大問(wèn)題。川崎病的診斷和治療在過(guò)去20多年中取得了許多進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外也先后制定了指南或?qū)＜夜沧R(shí)。本刊同期將刊發(fā)由中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)心血管學(xué)組、風(fēng)濕學(xué)組、免疫學(xué)組及中華兒科雜志編輯委員會(huì)組織專(zhuān)家撰寫(xiě)的〃川崎病診斷和急性期治療專(zhuān)家共識(shí)〃。川崎病的診斷和治療仍然存在一些富有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題，需要關(guān)注或深入研究。一、川崎病診斷面臨的挑戰(zhàn)JII崎病主要依靠臨床特征并結(jié)合全身多系統(tǒng)血管炎的表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行臨床診斷，缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，需要排除其他疾病。完全性川崎病的診斷通常不存在難點(diǎn)。但對(duì)于不完全性川崎病(incompleteKawasakidisease,IKD)以及重癥川崎病的診斷，臨床醫(yī)生需要高度警惕。?診斷IKD的考前須知：IKD臨床病癥和體征較少，其診斷需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖檢查來(lái)進(jìn)行綜合判斷，有時(shí)甚至需要在病程中動(dòng)態(tài)觀察才能進(jìn)行診斷。在川崎病患兒中，超過(guò)1/4為IKD，在超出常見(jiàn)發(fā)病年齡(6月齡至4歲)的患兒中JKD超過(guò)40%，在。?2月齡和10歲以上的年齡組甚至可超過(guò)50%,這些患兒因病癥較少往往被延遲診斷。因此，對(duì)于超出常見(jiàn)發(fā)病年齡的患兒，需要特別注意實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，以中性粒細(xì)胞為主；血紅蛋白降低；血小板計(jì)數(shù)增高；無(wú)菌性膿尿；C反響蛋白升高；紅細(xì)胞沉降率增快；肝酶升高，總膽紅素升高；白蛋白和血鈉降低；白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6、IL-1、腫瘤壞死因子好|■高等。有學(xué)者建議將血漿腦鈉肽(B-typenatriureticpeptide,BNP)或N端腦鈉肽前體(N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide,NT-proBNP)升高作為診斷IKD的參考指標(biāo)，但尚缺少足夠的驗(yàn)證性研究支持。超聲心動(dòng)圖對(duì)于IKD的診斷具有重要價(jià)值，檢查時(shí)應(yīng)仔細(xì)觀察是否存在CAL,評(píng)價(jià)心肌功能、瓣膜反流、心包積液。.警惕重癥川崎病的發(fā)生：少數(shù)川崎病患兒可表現(xiàn)為重癥，如川崎病休克綜合征(Kawasakidiseaseshocksyndrome,KDSS)和川崎病合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophageactivationsyndrome,MAS\重癥川崎病常存在血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，可危及生命，需早識(shí)別、早治療。KDSS的發(fā)生率為1.2%~6.9%,其發(fā)生機(jī)制尚不明確。幾乎所有的KDSS患兒具有明顯的C反響蛋白升高、白蛋白降低和持續(xù)低鈉血癥以及BNP顯著升高等特征，易出現(xiàn)多臟器損傷，但如能及時(shí)給予積極治療，大多數(shù)KDSS的預(yù)后良好。J11崎病合并MAS的報(bào)道較少，發(fā)生率為1.1%~1.9%,較常見(jiàn)于5歲以上的患兒，屬于繼發(fā)性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥的特殊類(lèi)型，可發(fā)生于川崎病的急性期、亞急性期或恢復(fù)期，病死率為13%。目前沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的川崎病合并MAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，如果川崎病患兒血清鐵蛋白進(jìn)行性升高，合并以下2項(xiàng)或以上,需考慮合并MAS,(1)血小板計(jì)數(shù)急劇下降；(2)天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于基線數(shù)倍；(3)甘油三酯急劇升高；(4)纖維蛋白原明顯降低；(5)骨髓或其他組織(淋巴結(jié)、肝臟、脾臟等)發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞。.診斷川崎病時(shí)需要注意的其他問(wèn)題：川崎病的主要臨床特征很少在單一時(shí)間點(diǎn)全部呈現(xiàn)，而有些臨床特征也會(huì)在數(shù)天內(nèi)消退，因此需仔細(xì)詢問(wèn)和檢查。同時(shí)，川崎病為全身性血管炎，存在多系統(tǒng)損傷，可以某些特定臟器損傷為首發(fā)病癥，有時(shí)會(huì)被誤診為其他疾病，如尿路感染、化膿性淋巴結(jié)炎或腮腺炎、急腹癥、肝炎、關(guān)節(jié)炎等，故診斷川崎病時(shí)應(yīng)加以鑒別。二、川崎病治療面臨的挑戰(zhàn)川崎病急性期初始治療為大劑量靜脈注射丙種球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)和口服阿司匹林等。除了阿司匹林過(guò)敏、潛在不良反響是臨床常關(guān)注的問(wèn)題外JVIG的應(yīng)用也亟待解決以下問(wèn)題。1.MG無(wú)應(yīng)答的高危因素:IVIG無(wú)應(yīng)答是指川崎病發(fā)病10d內(nèi)IVIG治療后48h,患兒體溫仍高于38或用藥后2周內(nèi)(一般為2~7d)再次發(fā)熱，并出現(xiàn)至少1項(xiàng)川崎病主要臨床表現(xiàn)，其發(fā)生率為7.5%?26.8%。許多因素與IVIG無(wú)應(yīng)答存在密切關(guān)系。日本第17次)11崎病調(diào)查資料顯示16.3%(1855例)為IVIG無(wú)應(yīng)答，其獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括男性、復(fù)發(fā)、發(fā)病后4d內(nèi)首次使用IVIG.IVIG劑量低于1g/kge上海市2013至2017年4452例川崎病流行病學(xué)調(diào)查資料顯示JVIG無(wú)應(yīng)答者占8.4%，高危因素包括男性、發(fā)病4d內(nèi)或不規(guī)那么使用IVIG、較低水平的血清白蛋白、較高水平的C反響蛋白、肝功能異常、血紅蛋白濃度降低、較低水平的血小板計(jì)數(shù)、低鈉血癥等。我國(guó)學(xué)者報(bào)道在1953例川崎病患者中，有133例（6.8%）為IVIG無(wú)應(yīng)答，頸淋巴結(jié)增大、紅細(xì)胞沉降率275mm/1h和血小板計(jì)數(shù)之530x109/L是IVIG無(wú)應(yīng)答的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有學(xué)者提出用評(píng)分方法來(lái)預(yù)測(cè)IVIG無(wú)應(yīng)答發(fā)生的可能性，以期指導(dǎo)臨床治療。Kobayashi等采用年齡、C反響蛋白、夕卜周血中性粒細(xì)胞比例、外周血血小板計(jì)數(shù)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清鈉、初次使用IVIG時(shí)間等7個(gè)變量預(yù)測(cè)IVIG無(wú)應(yīng)答，認(rèn)為超過(guò)3個(gè)變量異常對(duì)IVIG無(wú)應(yīng)答有預(yù)測(cè)價(jià)值。然而，該模型以及其他評(píng)分方法在臨床驗(yàn)證中的特異度和靈敏度均V75%。鑒于JII崎病發(fā)病及IVIG無(wú)應(yīng)答均有很強(qiáng)的遺傳因素傾向，因此在研究構(gòu)建VIG無(wú)應(yīng)答預(yù)測(cè)體系時(shí)，應(yīng)充分考慮到遺傳因素的作用。2.IVIG使用劑量的選擇：關(guān)于IVIG的使用劑量，國(guó)際上普遍推薦每次2g/kg,但考慮到IVIG價(jià)格昂貴、體重〉30kg的患兒靜脈滴注時(shí)間太長(zhǎng)、IVIG增加血液黏滯度和溶血等潛在不良反響，有學(xué)者提出可應(yīng)用亞大劑量的方案。一項(xiàng)來(lái)自上海的多中心隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估了404例川崎病患兒使用不同初始IVIG劑量方案（2g/kg單次、1g/kg連續(xù)2d、1g/kg單次）的療效和本錢(qián)-效益，研究顯示單次1g/kg組的療效與2g/kg組相同，而本錢(qián)較低，有可能成為初始治療的選擇，但仍需要更多研究證實(shí)。3J11崎病患兒IVIG使用指征及其他問(wèn)題:關(guān)于是否所有J11崎病患兒都需要使用IVIG這一問(wèn)題，Harada在1991年提出了總分為7分的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，認(rèn)為評(píng)分V4分者沒(méi)有必要使用IVIG。我國(guó)因缺乏相關(guān)研究資料尚未形成共識(shí),Harada評(píng)分沒(méi)有被廣泛采用。在強(qiáng)調(diào)合理用藥的今天，如何掌握IVIG應(yīng)用的指征仍然值得深入探討。最后，盡管目前采用的IVIG聯(lián)合阿司匹林的治療措施在控制炎癥方面效果良好，但對(duì)于嚴(yán)重CAL的控制卻不盡如人意，中型及巨大冠狀動(dòng)脈瘤的發(fā)生率仍然高達(dá)3.4%。年齡、性別、病情嚴(yán)重程度、治療方案差異等諸多因素是CAL發(fā)生的高危因素，川崎病并發(fā)CAL的機(jī)制不明也是影