叔丁氧羰基保護(hù)氨基在藥物合成中的應(yīng)用

叔丁氧羰基保護(hù)氨基在藥物合成中的應(yīng)用胺作為一類非常有效的藥物官能團(tuán)，存在于很多藥物結(jié)構(gòu)之中。但是伯胺及仲胺活性高，容易氧化，并且容易發(fā)生烴化、?；⑴c醛酮羰基縮合等親核性反應(yīng)。因此，在一系列有機(jī)合成反應(yīng)中，氨基的保護(hù)與脫保護(hù)占有十分重要的位置。氨基的保護(hù)有很多方法，如甲酰化，鹵代乙?；檠豸驶?。氨基甲酸酯類衍生物作為保護(hù)基應(yīng)用很廣，由于烷氧羰基易于引入和脫除，作為氨基酸的保護(hù)基可使消旋化降至最低，因此，在氨基的保護(hù)中氨基甲酸酯類衍生物應(yīng)用更為普遍［1］。其中，烷氧羰基化中的叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)是一個(gè)廣泛應(yīng)用于藥物合成的方法，尤其應(yīng)用于多肽合成中氨基的保護(hù)。反應(yīng)如下：曰有機(jī)合成中常用來引入叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)之一是Boc曰有機(jī)合成中常用來引入叔丁氧羰基保護(hù)基團(tuán)之一是Boc酸酎(二碳酸二叔丁酯)一一(Boc)2O。一般來說，酸酎的活性比酰氯要低，需要用酸或者堿催化，由于反應(yīng)中生成酸，可以自動(dòng)催化反應(yīng)的進(jìn)行，機(jī)理⑵如下：RC?CORNHR'R'—RCONRRC?CORNHR'R'—RCONR'R''+RCOOH(RCO)2+HNR'R'''ll(RCO)2+HNR'R''RCOCRNHR'R''R=t-Bu帶有孤對電子的N進(jìn)攻羰基碳原子，反應(yīng)按Sn2歷程進(jìn)行，中間經(jīng)過一個(gè)四面體過渡態(tài)。生成的氨基甲酸叔丁酯t-Bu-CONR’R’’對氫解、堿分解、肼解等比較穩(wěn)定，氨基的脫保護(hù)多在酸性條件下反應(yīng)。下面介紹幾個(gè)叔丁氧羰基保護(hù)氨基在藥物合成中常見的應(yīng)用實(shí)例：N-甲基乙二胺是合成很多藥物的中間體，如抗菌藥二氟沙星、抗抑郁藥米氮平和抗生素利福平等的化學(xué)合成。由于同時(shí)存在易于發(fā)生氧化和取代等反應(yīng)的伯氨基和仲氨基，為了使分子能夠進(jìn)行單氨基化反應(yīng)，需要對進(jìn)行單端基選擇性保護(hù)，以叔丁氧羰基(Boc)最常見⑶。部分反應(yīng)步驟如下：H(BoC)2OEt3N-H(BoC)2OEt3N-MeOHBoc產(chǎn)物可以肼解得到N-甲基乙二胺選擇性Boc保護(hù)，而且反應(yīng)條件溫和，操作簡便，且產(chǎn)率也比較理想，成本較低，有望應(yīng)用于其他不對稱二胺化合物的選擇性Boc保護(hù)，適合工業(yè)化制備。

BoCNH2NH2-H2BoCNH2NH2-H2OMeOHCNNH24-氨基丁醛及其衍生物是一類應(yīng)用廣泛的中間體，主要作為合成藥物中間體異硫脲、胍、天然生物堿古液醇、以及許多生化試劑的合成前體等，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域有著極其重要的應(yīng)用價(jià)值，前景廣闊囹。他的合成也可以用Boc保護(hù)活潑的伯氨基，第一步反應(yīng)［5］如下:OOHOOH用此方法合成的叔丁氧羰基-4-氨基丁醛方法簡便，收率較高，對以此為中間體的其他有廣泛用途的化合物的合成具有非常重要的意義。叔亮氨酸是一種非蛋白原的手性氨基酸，由于其叔丁基的空間位阻效應(yīng)和其疏水性，其在多肽藥物尤其是某些抗腫瘤多肽藥物多肽藥物中的應(yīng)用越來越廣泛。N端保護(hù)叔亮氨酸日益成為合成這些多肽藥物的中間體。叔亮氨酸與(Boc)2O(Boc)2O反應(yīng)的方程式如下：COOH(Boc)2O+t-Bu-CH-NH2COOHtBuCNCOtBuHI!O這步反應(yīng)很容易進(jìn)行，研究者對之前文獻(xiàn)報(bào)道的合成工藝，優(yōu)化了反應(yīng)溶劑和反應(yīng)條件。采用四氫吠喃一水體系，收率較常規(guī)方法收率大為提高(90%VS16.33%)⑹，為叔亮氨酸應(yīng)用于多肽藥物合成提供了新的參考。下面著重介紹一下筆者做本碩博課題中實(shí)際應(yīng)用到的此類反應(yīng)。阿貝卡星對慶大霉素、卡那霉素及丁胺卡那霉素耐藥菌有強(qiáng)抗菌活性，是繼地貝卡星之后的新一代氨基糖苷類抗生素，與其它氨基糖甙類比較，對源于葡萄球菌的各種非活化酶均比較穩(wěn)定。卡那霉素B為阿貝卡星的合成原料，地貝卡星是其重要的合成中間體。目前課題組已經(jīng)研究了地貝卡星的新的合成工藝，對于阿貝卡星的工業(yè)化生產(chǎn)提供了更加優(yōu)化的工藝。因?yàn)榭敲顾谺的5個(gè)氨基很活潑，進(jìn)行轉(zhuǎn)化之前必須首先對氨基進(jìn)行保護(hù)，第一步反應(yīng)［7］如下：

(BOC)O,NaCO,i-PrOH,HO2 2 3 2 AKanamycinB(BOC)O,NaCO,i-PrOH,HO2 2 3 2 AKanamycinB反應(yīng)過程中產(chǎn)生酸，加入碳酸鈉中和產(chǎn)生的酸。與傳統(tǒng)意義上的三乙胺作為堿，既減少了環(huán)境污染又穩(wěn)定了收率。反應(yīng)的最后叔丁氧羰基的脫保護(hù)可以用濃鹽酸來實(shí)現(xiàn)，與很多文獻(xiàn)里介紹的三氟乙酸相比，原料廉價(jià)易得，大大降低了生產(chǎn)成本。此外，從文獻(xiàn)上還能查到許多此類反應(yīng)應(yīng)用于藥物合成的例子，如具有良好生物活性的N-叔丁氧羰基哌嗪脲[8]以及s苯基-(2S)-N-叔丁氧羰基氨基酸乙酯[9]的制備等，說明了此類反應(yīng)合成藥物尤其是一些活性中間體時(shí)的重要意義。從以上代表性藥物的合成反應(yīng)中可以看出叔丁氧羰基保護(hù)氨基的特點(diǎn)，反應(yīng)容易發(fā)生而且保護(hù)集團(tuán)容易脫除，條件溫和，原料易得，容易操作，產(chǎn)率也比較高。正是由于這些優(yōu)點(diǎn)，叔丁氧羰基保護(hù)氨基在藥物合成中應(yīng)用十分廣泛。為很多的藥物合成提供了可能。應(yīng)該注意的問題是，針對不同化合物的氨基的保護(hù)，要通過多次實(shí)驗(yàn)探究最佳的反應(yīng)條件及溶劑，或者找到更好的催化劑，進(jìn)一步優(yōu)化工藝，盡可能的節(jié)約藥物合成的成本，這是很多科研工作者仍在不斷努力的方向。主要參考文獻(xiàn)：[1][2]聞韌主編.藥物合成反應(yīng).北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2002.郝夢安，李鴻波，王立平，等.N-Boc單端基選擇性保護(hù)N-甲基乙二胺[A].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2009,40(4)：257-258.BoudaiffaB,CloutierP,HuntingD,etal.Science[J],2000,287:1658-1659.柯楨，馬楠，王筱平，等.叔丁氧羰基、芐氧羰基、芐基保護(hù)的4-氨基丁酸的合成[Z],化學(xué)世界(增刊).梁才，羅晨，周雅瓊，等.叔丁氧羰基-叔亮氨酸的合成工藝研究[A].醫(yī)學(xué)與臨床研究,2011,19(3).喬仁忠，蔡巖，孫政軍，等.阿貝卡星及其中間體地貝卡星的合成新方法：中國,201