第41章 腎上腺皮質(zhì)激素藥物

F.G.Joyner

88年漢城奧運(yùn)會(huì)女子100米、200米金牌。98年猝死，38歲。B.S.Johnson88年漢城奧運(yùn)會(huì)男子100米金牌。第41章腎上腺皮質(zhì)激素藥物

(adrenocorticalhormone)

要求：

掌握腎上腺皮質(zhì)激素的生理藥理作用，臨床用途，不良反應(yīng)及應(yīng)用注意。

熟悉如何正確運(yùn)用此類藥物的理論基礎(chǔ)以便充分發(fā)揮療效，避免或減少不良反應(yīng)。

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腎上腺位于腎臟上方，左右各一。腎上腺分為兩部分：外表部分為皮質(zhì)，占大部分；中心部為髓質(zhì)，占小部分。皮質(zhì)是腺垂體的一個(gè)靶腺，而髓質(zhì)則受交感神經(jīng)節(jié)前纖維直接支配。

腎上腺皮質(zhì)（adrenalcortex）的組織結(jié)構(gòu)分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層。

球狀帶分泌:鹽皮質(zhì)激素。

束狀帶與網(wǎng)狀帶分泌:糖皮質(zhì)激素。網(wǎng)狀帶分泌：少量性激素。皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌的性激素以雄激素為主，可促進(jìn)性成熟。皮質(zhì)雄性激素分泌過量可使女性男性化。腎上腺髓質(zhì)（adrenalmedulla）分泌兩種激素：腎上腺素和去甲腎上腺素，作用廣泛：心血管作用；糖原動(dòng)用；應(yīng)急（stress）等。

腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormone)1、鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid,MCs)：

醛固酮和去氧皮質(zhì)酮。主要影響水鹽代謝。

2、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid,GCs）：可的松、氫化可的松(皮質(zhì)醇)。主要影響物質(zhì)代謝。

3、性激素（gonadalhormone,GH)：少量脫氫異雄酮、睪酮。

糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoid，GCs)

[糖皮質(zhì)激素分類]

1、短效(的松類):

可的松、氫化可的松（前者在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為后者才生效）。

2、中效(尼松類)：潑尼松、氫化潑尼松（強(qiáng)的松龍）（前者在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為后者才生效）。

3、長效(米松類)：地塞米松、倍他米松。

4、外用(氟松類)：氟氫可的松等。

[生理、病理作用]

1、糖代謝：血糖

①抑制細(xì)胞對(duì)糖的攝取和氧化利用;

②

肝、肌糖原異生。

2、蛋白質(zhì)代謝：合成、分解負(fù)氮平衡，使肌肉萎縮、皮膚變薄、傷口難愈合。

3、脂肪代謝：脂肪合成、分解誘發(fā)酮癥酸中毒；脂肪再分布向心性肥胖、滿月臉。4、水、電解質(zhì)代謝：

保鈉排鉀水鈉潴留、低血鉀、高血壓;增加鈣磷排泄骨質(zhì)疏松。5、雄激素樣作用：痤瘡、多毛等。6、應(yīng)急（stress）必須：與促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropin，ACTH）共同響應(yīng)。

[藥理作用]炎癥早期--減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、白細(xì)胞浸潤，緩解紅、腫、熱、痛；炎癥后期--抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生，延緩肉芽生長，防止粘連、瘢痕；1、抗炎作用抗炎機(jī)制：GCs與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)受體結(jié)合后，進(jìn)入核內(nèi)，影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。可影響炎癥過程的如下環(huán)節(jié)：（1）抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄合成：

白介素1、3、4、5、6、8；腫瘤壞死因子(TNF-α)；巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)。（2）抑制某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生：

誘導(dǎo)磷脂酶A2,抑制脂皮素磷脂釋放花生四烯酸

前列腺素（PGs）、5-HT、白三烯（leukotrienes，LTs）；

緩激肽生成和促進(jìn)緩激肽的降解。

地塞米松和倍他米松作用最強(qiáng)。（3）穩(wěn)定生物膜：

Ⅰ）穩(wěn)定溶酶體膜：蛋白水解酶類釋放，炎癥反應(yīng)

Ⅱ）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜：組胺等致炎物質(zhì)釋放，炎癥反應(yīng)、滲出（4）抑制化學(xué)趨化作用：使中性粒、單核和巨噬細(xì)胞移行至炎癥區(qū)炎癥浸潤（5）增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性→血管收縮→充血滲出

(6)抑制成纖維細(xì)胞DNA合成肉芽增生粘連、疤痕形成

(7)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡(apoptosis)。(8)誘導(dǎo)ACE合成，增加血管緊張素Ⅱ生成。(9)抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶(NOS)，使巨噬細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)NO生成減少。

抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，對(duì)細(xì)胞免疫抑制更強(qiáng)。抑制免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié)：

1）抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理；2）干擾淋巴細(xì)胞識(shí)別能力和抑制免疫細(xì)胞增殖；3）促進(jìn)淋巴細(xì)胞重新分布，循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量；4）抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞抗體生成；5）穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)。2、免疫抑制作用（抗免疫）

1）加強(qiáng)心肌收縮力。2）減少心肌抑制因子（MDF）形成。3）改善微循環(huán)，擴(kuò)張痙攣收縮的大血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)敏感性。4）提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受性。3、抗休克(超大劑量)

：提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力(但不能中和內(nèi)毒素，對(duì)外毒素?fù)p害無保護(hù)作用)。

GCs可直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，降低其對(duì)熱原的敏感性；又能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原的釋放，對(duì)嚴(yán)重感染，如敗血癥、腦膜炎等具有良好退熱和改善癥狀作用。4、解熱作用

1）刺激骨髓造血機(jī)能：紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、纖維蛋白原增加；

2）中性粒細(xì)胞數(shù)增加，但功能降低；

3）嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少。

γ－氨基丁酸，興奮5、血液與造血系統(tǒng)6、CNS：胃酸、胃蛋白酶分泌增多。抑制成骨細(xì)胞活力，抑制鈣磷吸收和形成活性Vd，促進(jìn)膠原、骨質(zhì)分解、鈣磷排泄。

體內(nèi)過程：口服，注射均可。與血漿蛋白結(jié)合率高。肝臟代謝。7、消化系統(tǒng)：8、骨骼：[臨床應(yīng)用]1、替代療法：腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。2、嚴(yán)重感染或炎癥1）嚴(yán)重急性感染：應(yīng)用足量、有效抗菌藥物的同時(shí)，用GCs作輔助治療。

2）防止炎癥后遺癥：早期應(yīng)用GCs，防止粘連和疤痕。

對(duì)腦膜炎、心包炎、關(guān)節(jié)炎及燒傷等。GCs可減輕疤痕與粘連、減輕炎癥后遺癥。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎，除上述作用外，尚可產(chǎn)生消炎止痛作用。3、抗休克

1）感染中毒性休克：如敗血癥、中毒性菌痢引起的感染性休克。在足量有效抗生素治療下，短時(shí)、大劑量使用。

2）過敏性休克，次選藥。

3）心源性休克，結(jié)合病因治療。

4）低血容性休克，擴(kuò)容后效果不佳者，可合用超大劑量GCs。

4、自身免疫性疾病、過敏性疾?。鹤陨砻庖咝约膊?風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、器官移植等。不能根治，停藥易復(fù)發(fā)。過敏性哮喘等。5、血液病：

急淋性白血病、再障性貧血、粒細(xì)胞減少癥、紫癜性血小板減少癥等。

6、局部應(yīng)用：

接觸性皮炎、濕疹等。

[不良反應(yīng)]

1、長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)1）類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥：滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、皮膚變薄、低血鉀、高血壓、糖尿病。

2）誘發(fā)、加重感染；

3）消化系統(tǒng)并發(fā)癥：誘發(fā)加重潰瘍；

4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥：高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化；

5）骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩；

6）精神失常。

2、停藥反應(yīng)1）腎上腺皮質(zhì)功能減退：停藥后半年~2年才能恢復(fù)，這期間易發(fā)生腎上腺危象；2）反跳現(xiàn)象：突然停藥、減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。腎上腺危象:

指由各種原因?qū)е履I上腺皮質(zhì)激素分泌不足而引起的一系列臨床癥狀,可累及多個(gè)系統(tǒng)。主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素缺乏所致的癥狀,如脫水、血壓下降、體位性低血壓、虛脫、厭食、嘔吐、精神不振、嗜睡乃至昏迷。。長期使用GCs應(yīng)注意：

不可驟停；盡量減少每日維持量；停藥數(shù)月或更長時(shí)間內(nèi)，如遇應(yīng)急情況，應(yīng)及時(shí)給予足量GCs。

[禁忌證]嚴(yán)重精神病、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、胃腸道潰瘍、新胃腸吻合術(shù)、

角膜潰瘍、

腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、癲癇、抗菌藥不能控制的感染、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期。go[用法及療程]1、大劑量突擊療法：嚴(yán)重中毒性感染、各種休克；2、一般劑量長期療法：

自身免疫性疾病、急淋性白血病等。3、小劑量替代療法4、隔日療法：長期療法采用。糖皮質(zhì)激素小結(jié)(記憶方法，八個(gè)四)：

1.構(gòu)效關(guān)系有四：基本結(jié)構(gòu)為甾核

1）C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需；

2）C17上有-OH；C11上有=O或-OH；

3）C1～2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱；

4）C9引入-F，C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。

2.四大生理作用：升糖、解蛋、分脂、保鈉。

1）升糖：促糖原異生；抑制糖的攝取和氧化利用；

2）解蛋：合成、加速分解負(fù)氮平衡；

3）分脂：脂肪合成、分解；脂肪再分布；

4）保鈉：水鈉潴留。

3.分四類：短效(的松類)、中效(尼松類)、長效(米松類)、外用(氟松類)。

4.四大抗作用（超生理劑量）：

抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克。

5.對(duì)血液及造血系統(tǒng)的作用，四多一少：

1）嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞，治急性淋巴細(xì)胞性白血??；

２）紅細(xì)胞↑、血紅蛋白↑，治再障；３）血小板↑，治血小板減少癥；４）中性粒細(xì)胞↑，治粒細(xì)胞減少癥。

6.不良反應(yīng)：（一）四個(gè)一：一進(jìn)，一退，一緩，一反。

1）一進(jìn)：類腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥（柯興氏綜合癥）。

2）一退：腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退。

3）一緩：傷口愈合遲緩。

4）一反：停藥反跳現(xiàn)象。（二）四誘發(fā)：

1）誘發(fā)或加重感染。

2）誘發(fā)或加重糖尿病、高血壓。

3）誘發(fā)或加重胃潰瘍。

4）誘發(fā)或加重精