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文檔簡(jiǎn)介
F.G.Joyner
88年漢城奧運(yùn)會(huì)女子100米、200米金牌。98年猝死,38歲。B.S.Johnson88年漢城奧運(yùn)會(huì)男子100米金牌。第41章腎上腺皮質(zhì)激素藥物
(adrenocorticalhormone)
要求:
掌握腎上腺皮質(zhì)激素的生理藥理作用,臨床用途,不良反應(yīng)及應(yīng)用注意。
熟悉如何正確運(yùn)用此類藥物的理論基礎(chǔ)以便充分發(fā)揮療效,避免或減少不良反應(yīng)。
go
腎上腺位于腎臟上方,左右各一。腎上腺分為兩部分:外表部分為皮質(zhì),占大部分;中心部為髓質(zhì),占小部分。皮質(zhì)是腺垂體的一個(gè)靶腺,而髓質(zhì)則受交感神經(jīng)節(jié)前纖維直接支配。
腎上腺皮質(zhì)(adrenalcortex)的組織結(jié)構(gòu)分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層。
球狀帶分泌:鹽皮質(zhì)激素。
束狀帶與網(wǎng)狀帶分泌:糖皮質(zhì)激素。網(wǎng)狀帶分泌:少量性激素。皮質(zhì)網(wǎng)狀帶分泌的性激素以雄激素為主,可促進(jìn)性成熟。皮質(zhì)雄性激素分泌過量可使女性男性化。腎上腺髓質(zhì)(adrenalmedulla)分泌兩種激素:腎上腺素和去甲腎上腺素,作用廣泛:心血管作用;糖原動(dòng)用;應(yīng)急(stress)等。
腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticalhormone)1、鹽皮質(zhì)激素(mineralocorticoid,MCs):
醛固酮和去氧皮質(zhì)酮。主要影響水鹽代謝。
2、糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GCs):可的松、氫化可的松(皮質(zhì)醇)。主要影響物質(zhì)代謝。
3、性激素(gonadalhormone,GH):少量脫氫異雄酮、睪酮。
糖皮質(zhì)激素
(glucocorticoid,GCs)
[糖皮質(zhì)激素分類]
1、短效(的松類):
可的松、氫化可的松(前者在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為后者才生效)。
2、中效(尼松類):潑尼松、氫化潑尼松(強(qiáng)的松龍)(前者在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為后者才生效)。
3、長效(米松類):地塞米松、倍他米松。
4、外用(氟松類):氟氫可的松等。
[生理、病理作用]
1、糖代謝:血糖
①抑制細(xì)胞對(duì)糖的攝取和氧化利用;
②
肝、肌糖原異生。
2、蛋白質(zhì)代謝:合成、分解負(fù)氮平衡,使肌肉萎縮、皮膚變薄、傷口難愈合。
3、脂肪代謝:脂肪合成、分解誘發(fā)酮癥酸中毒;脂肪再分布向心性肥胖、滿月臉。4、水、電解質(zhì)代謝:
保鈉排鉀水鈉潴留、低血鉀、高血壓;增加鈣磷排泄骨質(zhì)疏松。5、雄激素樣作用:痤瘡、多毛等。6、應(yīng)急(stress)必須:與促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropin,ACTH)共同響應(yīng)。
[藥理作用]炎癥早期--減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、白細(xì)胞浸潤,緩解紅、腫、熱、痛;炎癥后期--抑制毛細(xì)血管和纖維母細(xì)胞增生,延緩肉芽生長,防止粘連、瘢痕;1、抗炎作用抗炎機(jī)制:GCs與靶細(xì)胞胞漿內(nèi)受體結(jié)合后,進(jìn)入核內(nèi),影響參與炎癥的一些基因轉(zhuǎn)錄而產(chǎn)生抗炎作用。可影響炎癥過程的如下環(huán)節(jié):(1)抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄合成:
白介素1、3、4、5、6、8;腫瘤壞死因子(TNF-α);巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)。(2)抑制某些炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生:
誘導(dǎo)磷脂酶A2,抑制脂皮素磷脂釋放花生四烯酸
前列腺素(PGs)、5-HT、白三烯(leukotrienes,LTs);
緩激肽生成和促進(jìn)緩激肽的降解。
地塞米松和倍他米松作用最強(qiáng)。(3)穩(wěn)定生物膜:
Ⅰ)穩(wěn)定溶酶體膜:蛋白水解酶類釋放,炎癥反應(yīng)
Ⅱ)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜:組胺等致炎物質(zhì)釋放,炎癥反應(yīng)、滲出(4)抑制化學(xué)趨化作用:使中性粒、單核和巨噬細(xì)胞移行至炎癥區(qū)炎癥浸潤(5)增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性→血管收縮→充血滲出
(6)抑制成纖維細(xì)胞DNA合成肉芽增生粘連、疤痕形成
(7)誘導(dǎo)炎性細(xì)胞凋亡(apoptosis)。(8)誘導(dǎo)ACE合成,增加血管緊張素Ⅱ生成。(9)抑制巨噬細(xì)胞中一氧化氮合成酶(NOS),使巨噬細(xì)胞來源的炎癥介質(zhì)NO生成減少。
抑制細(xì)胞免疫和體液免疫,對(duì)細(xì)胞免疫抑制更強(qiáng)。抑制免疫反應(yīng)多個(gè)環(huán)節(jié):
1)抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理;2)干擾淋巴細(xì)胞識(shí)別能力和抑制免疫細(xì)胞增殖;3)促進(jìn)淋巴細(xì)胞重新分布,循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)量;4)抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞抗體生成;5)穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜致炎物釋放過敏反應(yīng)。2、免疫抑制作用(抗免疫)
1)加強(qiáng)心肌收縮力。2)減少心肌抑制因子(MDF)形成。3)改善微循環(huán),擴(kuò)張痙攣收縮的大血管,降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)敏感性。4)提高機(jī)體對(duì)內(nèi)毒素的耐受性。3、抗休克(超大劑量)
:提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力(但不能中和內(nèi)毒素,對(duì)外毒素?fù)p害無保護(hù)作用)。
GCs可直接抑制體溫調(diào)節(jié)中樞,降低其對(duì)熱原的敏感性;又能穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)熱原的釋放,對(duì)嚴(yán)重感染,如敗血癥、腦膜炎等具有良好退熱和改善癥狀作用。4、解熱作用
1)刺激骨髓造血機(jī)能:紅細(xì)胞、血小板、血紅蛋白、纖維蛋白原增加;
2)中性粒細(xì)胞數(shù)增加,但功能降低;
3)嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞減少。
γ-氨基丁酸,興奮5、血液與造血系統(tǒng)6、CNS:胃酸、胃蛋白酶分泌增多。抑制成骨細(xì)胞活力,抑制鈣磷吸收和形成活性Vd,促進(jìn)膠原、骨質(zhì)分解、鈣磷排泄。
體內(nèi)過程:口服,注射均可。與血漿蛋白結(jié)合率高。肝臟代謝。7、消化系統(tǒng):8、骨骼:[臨床應(yīng)用]1、替代療法:腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術(shù)后。2、嚴(yán)重感染或炎癥1)嚴(yán)重急性感染:應(yīng)用足量、有效抗菌藥物的同時(shí),用GCs作輔助治療。
2)防止炎癥后遺癥:早期應(yīng)用GCs,防止粘連和疤痕。
對(duì)腦膜炎、心包炎、關(guān)節(jié)炎及燒傷等。GCs可減輕疤痕與粘連、減輕炎癥后遺癥。對(duì)虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎,除上述作用外,尚可產(chǎn)生消炎止痛作用。3、抗休克
1)感染中毒性休克:如敗血癥、中毒性菌痢引起的感染性休克。在足量有效抗生素治療下,短時(shí)、大劑量使用。
2)過敏性休克,次選藥。
3)心源性休克,結(jié)合病因治療。
4)低血容性休克,擴(kuò)容后效果不佳者,可合用超大劑量GCs。
4、自身免疫性疾病、過敏性疾?。鹤陨砻庖咝约膊?風(fēng)濕病、紅斑狼瘡、器官移植等。不能根治,停藥易復(fù)發(fā)。過敏性哮喘等。5、血液病:
急淋性白血病、再障性貧血、粒細(xì)胞減少癥、紫癜性血小板減少癥等。
6、局部應(yīng)用:
接觸性皮炎、濕疹等。
[不良反應(yīng)]
1、長期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)1)類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥:滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、皮膚變薄、低血鉀、高血壓、糖尿病。
2)誘發(fā)、加重感染;
3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥:誘發(fā)加重潰瘍;
4)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥:高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化;
5)骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩;
6)精神失常。
2、停藥反應(yīng)1)腎上腺皮質(zhì)功能減退:停藥后半年~2年才能恢復(fù),這期間易發(fā)生腎上腺危象;2)反跳現(xiàn)象:突然停藥、減量過快而致原病復(fù)發(fā)或惡化。腎上腺危象:
指由各種原因?qū)е履I上腺皮質(zhì)激素分泌不足而引起的一系列臨床癥狀,可累及多個(gè)系統(tǒng)。主要表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素缺乏所致的癥狀,如脫水、血壓下降、體位性低血壓、虛脫、厭食、嘔吐、精神不振、嗜睡乃至昏迷。。長期使用GCs應(yīng)注意:
不可驟停;盡量減少每日維持量;停藥數(shù)月或更長時(shí)間內(nèi),如遇應(yīng)急情況,應(yīng)及時(shí)給予足量GCs。
[禁忌證]嚴(yán)重精神病、嚴(yán)重高血壓、糖尿病、胃腸道潰瘍、新胃腸吻合術(shù)、
角膜潰瘍、
腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)、癲癇、抗菌藥不能控制的感染、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期。go[用法及療程]1、大劑量突擊療法:嚴(yán)重中毒性感染、各種休克;2、一般劑量長期療法:
自身免疫性疾病、急淋性白血病等。3、小劑量替代療法4、隔日療法:長期療法采用。糖皮質(zhì)激素小結(jié)(記憶方法,八個(gè)四):
1.構(gòu)效關(guān)系有四:基本結(jié)構(gòu)為甾核
1)C3的酮基、C20的羰基及C4-5的雙鍵是保持生理功能所必需;
2)C17上有-OH;C11上有=O或-OH;
3)C1~2為雙鍵以及C6引入-CH3則抗炎作用增強(qiáng)、水鹽代謝作用減弱;
4)C9引入-F,C16引入-CH3或-OH則抗炎作用更強(qiáng)、水鹽代謝作用更弱。
2.四大生理作用:升糖、解蛋、分脂、保鈉。
1)升糖:促糖原異生;抑制糖的攝取和氧化利用;
2)解蛋:合成、加速分解負(fù)氮平衡;
3)分脂:脂肪合成、分解;脂肪再分布;
4)保鈉:水鈉潴留。
3.分四類:短效(的松類)、中效(尼松類)、長效(米松類)、外用(氟松類)。
4.四大抗作用(超生理劑量):
抗炎、抗毒、抗過敏、抗休克。
5.對(duì)血液及造血系統(tǒng)的作用,四多一少:
1)嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞,治急性淋巴細(xì)胞性白血??;
2)紅細(xì)胞↑、血紅蛋白↑,治再障;3)血小板↑,治血小板減少癥;4)中性粒細(xì)胞↑,治粒細(xì)胞減少癥。
6.不良反應(yīng):(一)四個(gè)一:一進(jìn),一退,一緩,一反。
1)一進(jìn):類腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥(柯興氏綜合癥)。
2)一退:腎上腺皮質(zhì)萎縮、分泌功能減退。
3)一緩:傷口愈合遲緩。
4)一反:停藥反跳現(xiàn)象。(二)四誘發(fā):
1)誘發(fā)或加重感染。
2)誘發(fā)或加重糖尿病、高血壓。
3)誘發(fā)或加重胃潰瘍。
4)誘發(fā)或加重精
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