藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)管理1

Email:

sunyueping@

2014年11月25日，浙江花園藥業(yè)

GMP的由來1963年：美國FDA首先頒布了GMP（1962年修訂了聯(lián)邦食品藥品化妝品法）1969年：世界衛(wèi)生組織（WHO）頒發(fā)了自己的GMP，一部較全面的GMP1971年：英國制訂了第一版GMP、1977年修訂了第二版，1983年又發(fā)布了第三版?，F(xiàn)已由歐盟GMP替代1972年：歐共體公布了（GMP)總則，并于1983年作了較大的修改，1989年又編制了一本補(bǔ)充指南。1992年公布了新版本指導(dǎo)歐共體國家藥品生產(chǎn)1982年：中國醫(yī)藥工業(yè)公司參照先進(jìn)國家GMP制訂了（藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）（試行稿）進(jìn)行修改，并在一些企業(yè)試行，1984年變成（藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）（修訂稿），經(jīng)國家醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)后，正式頒布在全國推行，1988年，國家衛(wèi)生部正式頒布了我國第一部（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范），1998年總結(jié)了這么多年的經(jīng)驗(yàn)，頒布了修修訂版，于1999年8月1日開始施行。

藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場(chǎng)管理1.2.3.4.5.6.7.8.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理人員管理廠房與設(shè)備維護(hù)倉儲(chǔ)與物料管理生產(chǎn)工藝過程控制藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制

3

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系GMP企業(yè)區(qū)別于非GMP企業(yè)的四個(gè)基本特征：

To

ensure

that

all

foods,

drugs,

and

medical

devices

are

pure,

safe

and

effective.

確保食品、藥品和醫(yī)療器械的安全、有效和高質(zhì)量；

Do

what

you

say,

document

what

you

do

!!!

按照你說的去做，把所做的一切形成文件！

Complete

traceability

for

entire

process,

from

incoming

raw

material

to

the

shipping

of

final

product.

具備從物料進(jìn)入直至成品發(fā)送的全過程的完全可追溯性；

QA

system

acts

as

a

filter

to

help

eliminate

product

contamination,

mix-ups,

and

errors.

QA體系應(yīng)成為幫助排除產(chǎn)品污染、混淆和差錯(cuò)的過濾器。GMP的條款符合性要服從于體系符合性。4

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系GMP體系或基本理念的演變：

1963年美國FDA首次頒布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，要求對(duì)藥

品生產(chǎn)過程進(jìn)行規(guī)范的管理，此時(shí)的GMP體系是基于質(zhì)量控制，

即

“好的產(chǎn)品是控制/檢驗(yàn)出來的”。

問題：即使有了QC的控制體系，但產(chǎn)品的不合格率仍然很高。

1978年6月，F(xiàn)DA

GMP發(fā)布的《藥品工藝檢查驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》，提出

驗(yàn)證的要求。將GMP體系的基礎(chǔ)從“質(zhì)量控制”提升至“質(zhì)量保證”

，即“好的產(chǎn)品是生產(chǎn)出來的”。

問題：經(jīng)過驗(yàn)證的體系為變更和創(chuàng)新增加了難度，法規(guī)要求過于

僵化，限制了上市后藥品的質(zhì)量提升、技術(shù)創(chuàng)新和行業(yè)發(fā)展。

因此GMP必須尋找新的基礎(chǔ)，以適應(yīng)、鼓勵(lì)和促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新，并

促進(jìn)質(zhì)量體系的不斷完善。5

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的CGMP”是GMP發(fā)展的第三個(gè)里程碑：

2002年8月，美國FDA提出“Pharmaceutical

CGMPs

for

the

21st

Century

–

Risk-based

approach”，2004年9月發(fā)布最終文

稿，將GMP建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上。

該指南鼓勵(lì)建立和實(shí)施以關(guān)鍵環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)的質(zhì)量保證

體系，促進(jìn)現(xiàn)代質(zhì)量管理技術(shù)的的應(yīng)用，引入了“工藝分析技術(shù)”

（Process

analysis

technology，PAT）、實(shí)時(shí)放行（real-

time

release）等新的概念。

首次在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念——“build

quality

into

product”，即“好的產(chǎn)品質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來的”。6

7

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的”藥品質(zhì)量管理的法規(guī)框架

FDA的“21世紀(jì)GMP”促使ICH三方共同建立新的質(zhì)量體系。

在ICH

Q部分中增加了Q8、Q9、Q10，使質(zhì)量保證體系整體提升

為“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的法規(guī)框架：

Q8–藥品研發(fā)：從已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)到QbD、PAT和設(shè)計(jì)空

間。

Q9–質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理：從無意識(shí)的應(yīng)用到系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理理

念、程序和評(píng)估工具。

Q10–質(zhì)量體系：從條款

的符合性（GMP審核表）

到質(zhì)量保證體系符合性，

并通過持續(xù)的研發(fā)和知識(shí)

管理促進(jìn)產(chǎn)品在生命周期

中的不斷完善。

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的GMP的最新理念：

產(chǎn)品質(zhì)量不是空洞的概念，ICH

Q8要求在研發(fā)期間要建立產(chǎn)品質(zhì)

量目標(biāo)檔案（QTPP），并識(shí)別產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）。

在研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能

對(duì)藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。8

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系“以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)”的GMP體現(xiàn)在要從所有潛在影響因素中通過風(fēng)險(xiǎn)分析確定需要控制的關(guān)鍵影響因素：

“關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)不可接

受，因此需要對(duì)其進(jìn)行控制。

“非關(guān)鍵影響因素”是經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可以接

受，接受了的風(fēng)險(xiǎn)稱為“殘留風(fēng)險(xiǎn)”。

質(zhì)量保證（QA）目標(biāo)是使影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有關(guān)鍵因素都得到有

效控制，因此質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是QA體系的基礎(chǔ)，而GMP現(xiàn)場(chǎng)管理

是QA體系的一部分。

新版GMP第二條：

企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量

的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計(jì)劃

的全部活動(dòng)。9

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系影響藥品質(zhì)量的所有因素可概括為人、機(jī)、料、法、環(huán)：

人員操作：關(guān)鍵崗位的人員標(biāo)準(zhǔn)、關(guān)鍵操作的標(biāo)準(zhǔn)、監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)等

廠房與設(shè)備維護(hù)：關(guān)鍵設(shè)備的使用、校準(zhǔn)、清潔和維護(hù)標(biāo)準(zhǔn)等

倉儲(chǔ)與物料管理：關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、供應(yīng)商標(biāo)準(zhǔn)、倉儲(chǔ)運(yùn)輸

環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)、控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等

生產(chǎn)工藝過程控制：各種過程控制標(biāo)準(zhǔn)，如關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵控制

參數(shù)的控制范圍、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法等

藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制：空氣中塵埃粒子和微生物的控制標(biāo)準(zhǔn)、壓

差和氣流控制標(biāo)準(zhǔn)、溫濕度標(biāo)準(zhǔn)等GMP符合性的關(guān)鍵是系統(tǒng)符合性，任何一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的不符合，也會(huì)導(dǎo)致整個(gè)系統(tǒng)不符合。即：

99%符合，1%不符合=不符合10

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系質(zhì)量管理部門應(yīng)根據(jù)質(zhì)量控制戰(zhàn)略建立“質(zhì)量控制的標(biāo)準(zhǔn)體系”，并對(duì)其進(jìn)行“驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)”：

上述四個(gè)詞含義是相似的，目的都是確定符合性，但依對(duì)象和范

圍的不同而使用不同的詞。

驗(yàn)證（Validation）是針對(duì)一個(gè)項(xiàng)目，確認(rèn)（Qualification）是

針對(duì)一個(gè)特定的對(duì)象（如廠房、設(shè)備、人員、物料等），核實(shí)（

Verification）是針對(duì)一個(gè)特定的指標(biāo)，校準(zhǔn)（Calibration）是

針對(duì)儀器儀表。

要先有可接受標(biāo)準(zhǔn)，然后才有驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)，不能反其道

而行之。

因此，QA體系的建立應(yīng)預(yù)先確定需要進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)/核實(shí)/校準(zhǔn)的

范圍（影響質(zhì)量的所有因素）和并設(shè)定每個(gè)影響因素的可接受標(biāo)

準(zhǔn)和控制方法（回到前一張幻燈片的論題）。11

1.基于風(fēng)險(xiǎn)的GMP體系以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的GMP體系與傳統(tǒng)的GMP體系有何區(qū)別：12

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序：

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是對(duì)藥品生命周期內(nèi)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行持續(xù)不斷的評(píng)

估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程，包含三種類型：

預(yù)先對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估：在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別方面應(yīng)有計(jì)劃地積

極主動(dòng)地綜合考慮所有與特定風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)聯(lián)的因素；

投訴、偏差、不合格產(chǎn)品、審計(jì)缺陷等事件觸發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別上的特點(diǎn)是調(diào)查不良事件產(chǎn)生的根本原因，決定是

否需要制定預(yù)防措施及預(yù)防措施的有效性；

風(fēng)險(xiǎn)審核：定期回顧既往的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，考察風(fēng)險(xiǎn)降低措施

的有效性，是否引發(fā)其他風(fēng)險(xiǎn)和已接受的殘留風(fēng)險(xiǎn)是否真的可

以接受。如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)仍然存在，應(yīng)制定進(jìn)一步的風(fēng)險(xiǎn)控制措

施。

應(yīng)盡量采用ICH

Q9的風(fēng)險(xiǎn)管理程序，也可以使用其他的模式。13

啟動(dòng)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理程序風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別

風(fēng)險(xiǎn)分析

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定風(fēng)險(xiǎn)控制風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)接受風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)管理工

具

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理流程的結(jié)果/輸出風(fēng)險(xiǎn)審核

審核事件不可接受

14

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法中國新版GMP采納了ICH

Q9的基本原則：

第十三條

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是在整個(gè)產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回

顧的方式，對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程

。

第十四條

應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保

證產(chǎn)品質(zhì)量。

第十五條

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成

的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別相適應(yīng)。GMP的符合性不僅要符合條款要求，更重要的是要有質(zhì)量體系不斷完善的機(jī)制，而質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是質(zhì)量體系不斷完善的基礎(chǔ)。15

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法ICH

Q9的QRM程序應(yīng)與GMP管理程序相融合，例如：

偏差和OOS結(jié)果的調(diào)查和預(yù)防糾正措施

投訴和召回

變更控制和設(shè)施設(shè)備變更

新產(chǎn)品和新工藝的引入

抽樣和檢測(cè)方法

供應(yīng)商確定及物料供應(yīng)鏈的耐用性和可追溯性

驗(yàn)證和確認(rèn)

返工、再加工和工藝監(jiān)控

產(chǎn)品、工藝和程序的定期回顧

--

詳見PIC/S組織2012年3月26日發(fā)布的

“QRM執(zhí)行情況評(píng)估”的檢查員備忘錄16

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法ICH

Q9列出了一些風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具和方法，包括：

基本風(fēng)險(xiǎn)管理簡易辦法（流程圖，檢查表等）

失效模式的效應(yīng)分析（FMEA）

失效模式、影響及危害性分析（FMECA）

判斷圖分析（FTA）

危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP）

危害的可操作性分析（HAZOP）

預(yù)先危害分析（PHA）

風(fēng)險(xiǎn)排序和過濾

支持性統(tǒng)計(jì)工具17

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法如何使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具：

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法和配套統(tǒng)計(jì)的工具可以聯(lián)合應(yīng)用（如可能的風(fēng)

險(xiǎn)評(píng)估）。如流程圖、工藝圖、生產(chǎn)能力的統(tǒng)計(jì)與FMEA風(fēng)險(xiǎn)測(cè)

量在工藝驗(yàn)證方案制定中的聯(lián)合應(yīng)用。

質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的嚴(yán)格程度和正規(guī)化程度應(yīng)反映現(xiàn)有的知識(shí)水平，

與被表述的問題的復(fù)雜性和危險(xiǎn)程度相適應(yīng)。

方法和工具的選擇取決于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需的詳細(xì)程度和量化程度，

以及掌握的知識(shí)和數(shù)據(jù)詳實(shí)程度。

在質(zhì)量保證體系的建立和維護(hù)過程中靈活使用可以使質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管

理的原則融入GMP體系之中。18

19

有助于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的簡易工具——工藝圖（process

mapping）：

在使用其他工具前，工藝圖有助

于理解、解釋和系統(tǒng)地分析復(fù)雜

工藝以及關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)。例：片劑生產(chǎn)工藝圖

基于生產(chǎn)操作單元，對(duì)相關(guān)步驟

做清晰、簡單直觀的表述；可增加一些參數(shù)指標(biāo)，并注明某些參數(shù)指標(biāo)是如何相互關(guān)聯(lián)的；說明每一操作單元應(yīng)達(dá)到的目標(biāo)/

輸出?；旌狭骰舶聣浩b

制粒硬脂酸鎂過

篩過篩空氣r2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法

空氣

備料Scale

20否是是

否

是是否否否是

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法簡易風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具——決策樹（舉例：變更分級(jí)）

是

否

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法簡易風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具——原因和影響圖（魚骨圖）

將明確的準(zhǔn)備分析的問題放在魚骨的頂端，考慮

“什么是該問題

（風(fēng)險(xiǎn)）的主要原因”，并將這些原因注明在每一條分支上。

每一條線可進(jìn)一步分解以找出根本原因，如果某一分支過于擁擠

可考慮將該分支拆解下來單獨(dú)構(gòu)成新的魚骨圖。

綜合所有的潛在的原因，篩選出關(guān)鍵的或根本的原因，或需要進(jìn)

一步研究的問題。

人員檢測(cè)系統(tǒng)環(huán)境設(shè)備

物料方法欲分析的問題2122

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法在風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別之后，要對(duì)所有識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析：

對(duì)識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估算，確定“出錯(cuò)的可能性有多大？”和“后果（

嚴(yán)重性）是什么？”，即對(duì)危害進(jìn)行定性和定量分析。常用的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具/方法：

概率計(jì)算：運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)工具計(jì)算概率數(shù)值（后果發(fā)生的可能性）

，用于具有統(tǒng)計(jì)學(xué)因果關(guān)系的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量：常用工具為失效模式影響分析（FMEA），將嚴(yán)重性

、可能性及可監(jiān)測(cè)性等具有多重等級(jí)的因數(shù)相乘，得到風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先

數(shù)值，可用于不可比事件的風(fēng)險(xiǎn)排序和關(guān)鍵影響因素的篩選。

定性評(píng)估：常用工具有危害分析和關(guān)鍵控制點(diǎn)（HACCP），常用

于工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)的識(shí)別。23

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法FMEA（failure

mode

effective

analysis）是重要的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，其特點(diǎn)為：

可用于風(fēng)險(xiǎn)預(yù)期，識(shí)別和篩選高風(fēng)險(xiǎn)因素、關(guān)鍵步驟或參數(shù)以進(jìn)

行驗(yàn)證。

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)大小對(duì)潛在問題排序，對(duì)高于風(fēng)險(xiǎn)限度的問題采取降低

風(fēng)險(xiǎn)的措施。

能覆蓋微小的風(fēng)險(xiǎn)，并通過預(yù)先設(shè)定的風(fēng)險(xiǎn)可接受閾值確定是否

需要采取風(fēng)險(xiǎn)降低措施。

也可用于風(fēng)險(xiǎn)控制措施有效性的審查。24

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法FMEA的基本步驟：

設(shè)定風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判的指標(biāo)，通常選擇以下三個(gè)評(píng)判指標(biāo)：

嚴(yán)重性（Severity）：對(duì)患者或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量的危害（或?qū)ζ髽I(yè)

的影響）

可能性（Probability）：失效發(fā)生的可能性

可監(jiān)測(cè)性（Detectability）：發(fā)現(xiàn)失效的能力

每個(gè)指標(biāo)可定義若干個(gè)評(píng)判等級(jí)，等級(jí)分越高風(fēng)險(xiǎn)越大

將所有指標(biāo)的等級(jí)分相乘，即為風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值。

風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù)值（Risk

Priority

Number）=

S*P*D25

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法運(yùn)用FMEA作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的正式程序：

首先要對(duì)風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量的三把尺子進(jìn)行定義（舉例）：

嚴(yán)重性：對(duì)患者的危害，尺子的量度范圍1-8

可能性：危害發(fā)生的頻率，尺子的量度范圍1-6

可監(jiān)測(cè)性：危害發(fā)生的監(jiān)控水平，尺子的量度范圍1-6

以上設(shè)計(jì)體現(xiàn)出嚴(yán)重性（患者傷害）的權(quán)重要高于發(fā)生頻率（可

能性）和風(fēng)險(xiǎn)可監(jiān)測(cè)性，體現(xiàn)保護(hù)患者原則。

風(fēng)險(xiǎn)測(cè)量值為三個(gè)指標(biāo)等級(jí)分的乘積，最高風(fēng)險(xiǎn)得分為288。

殘留風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定應(yīng)經(jīng)過慎重的論證。26

27

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法患者傷害（嚴(yán)重性）分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（供參考）：分?jǐn)?shù)

8

7

6

5

4

3

2

1

級(jí)別非常高

高

中等

低

描述可導(dǎo)致患者死亡損害，以及嚴(yán)重的群體性藥害事故?？蓪?dǎo)致患者永久性損害，及群體性藥害事故。可引起患者可逆轉(zhuǎn)的損害，引起患者高度不滿，或較嚴(yán)重的

群體不良反應(yīng)。可引起患者可治愈的損害，導(dǎo)致嚴(yán)重不滿和投訴?？赡軐?dǎo)致患者的一般性損害，導(dǎo)致不滿和一定數(shù)量的投訴。不導(dǎo)致患者傷害，損害與制劑無關(guān)（如微小的包裝問題），

可能引起個(gè)別患者投訴?？梢员换颊咦⒁獾?，不足以產(chǎn)生投訴。沒有任何可察覺的危害。

28

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)的可能性（P）評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)

6

5

4

3

2

1

級(jí)別非常高

高

中等

低

描述幾乎不可避免出現(xiàn)，每天發(fā)生一次以上。經(jīng)常出現(xiàn)，每周發(fā)生一次以上。重復(fù)出現(xiàn)，每月發(fā)生一次以上。相對(duì)很少出現(xiàn)，每年發(fā)生一次以上。1-10年發(fā)生一次以上不可能出現(xiàn)，10年發(fā)生一次或更少。

29

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)可監(jiān)測(cè)性（D）評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：分?jǐn)?shù)

6

4

3

2

1

級(jí)別非常高

高

中等

低

描述監(jiān)控點(diǎn)被忽視，或可能無法被檢測(cè)（至今沒有技術(shù)解決方案）未按要求進(jìn)行監(jiān)控和檢測(cè)。做到人工監(jiān)控和檢測(cè)，但不完全符合要求。按要求做到人工監(jiān)測(cè)，采用某種統(tǒng)計(jì)學(xué)過程控制，且產(chǎn)品最終

經(jīng)過檢測(cè)。采用某種過程實(shí)時(shí)監(jiān)控技術(shù)，系統(tǒng)失效可立即報(bào)警或糾正。

2.質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的程序和方法風(fēng)險(xiǎn)可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定（供參考）：患者危害/嚴(yán)重性發(fā)生頻率/可能性可監(jiān)測(cè)性=

中等

(3)，無質(zhì)量原因引起的傷害=

中間值

(3)，1年出現(xiàn)一次以上=

中間值

(3)，有人工監(jiān)測(cè)但不夠滿意這樣便得出最低可接受標(biāo)準(zhǔn)

3

x

3

x

3

=

27。即：認(rèn)為無質(zhì)量原因引起的患者損害（如包裝問題）一年出現(xiàn)一次以上，且有一定程度的人工監(jiān)控，經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)管理小組討論認(rèn)為這樣的風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控水平是可以接受的。而高于這一可接受標(biāo)準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)必須采取措施以使風(fēng)險(xiǎn)降低到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)之下。30

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理現(xiàn)場(chǎng)管理管什么？

現(xiàn)場(chǎng)管理的目的是提高產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定性，是QA體系的一部

分。

首先要做對(duì)的事情，再把事情做對(duì)。我們做的一切不是做給檢查

員看的，盡量不做或少做擺樣子、應(yīng)付GMP條款的事情。

所謂“對(duì)的事情”就是通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定的需要控制的風(fēng)險(xiǎn)，質(zhì)量

風(fēng)險(xiǎn)管理是關(guān)鍵。

現(xiàn)場(chǎng)管理不等于現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控，監(jiān)控只是管理的一部分。除了監(jiān)控之

外，QA應(yīng)制定和不斷完善操作規(guī)程、現(xiàn)場(chǎng)記錄和報(bào)告制度，通過

質(zhì)量回顧分析、偏差調(diào)查和監(jiān)控報(bào)告不斷發(fā)現(xiàn)新的問題，采取新

的措施，從而不斷完善QA體系。31

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題：

對(duì)生產(chǎn)工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素缺少統(tǒng)一明確的認(rèn)識(shí)，一

些關(guān)鍵操作缺少監(jiān)控措施或監(jiān)控不足

生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理的整改計(jì)劃依賴于GMP的檢查或?qū)徲?jì)

為了應(yīng)付GMP條款搞形式主義，例如：

倉庫庫房的滅蚊燈，一項(xiàng)沒有控制標(biāo)準(zhǔn)的控制措施，也沒有措

施有效性的跟蹤和分析

認(rèn)為每個(gè)車間都要配備QA監(jiān)督員，但并未明確其職責(zé)，也缺

少監(jiān)控報(bào)告制度，有的企業(yè)QA監(jiān)督員不屬于質(zhì)量部門領(lǐng)導(dǎo)，

而屬于生產(chǎn)管理人員

現(xiàn)場(chǎng)QA人員的設(shè)置不合理，缺少Q(mào)A監(jiān)督不行，但也不是說QA人

員越多越好32

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)管理的常見誤區(qū)和問題（續(xù)）：

對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)的問題和監(jiān)控措施的有效性缺少回顧性跟蹤評(píng)價(jià)

對(duì)經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)缺少系統(tǒng)的管理，缺少生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控報(bào)告，很多生

產(chǎn)和質(zhì)量管理會(huì)議形成的決議、論證和報(bào)告沒有形成文件

對(duì)人員表現(xiàn)和培訓(xùn)中出現(xiàn)的問題沒有報(bào)告制度，人員在生產(chǎn)過程

中出現(xiàn)的操作失誤或違反SOP的情況以懲罰為主，很多偏差沒有

上報(bào)

企業(yè)缺少良好的質(zhì)量文化，部門之間缺少溝通和合作，相互推脫

責(zé)任，難以制定有效的整改計(jì)劃，或計(jì)劃的實(shí)施不順暢33

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理QA的職責(zé)是對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行監(jiān)控，及時(shí)發(fā)現(xiàn)、調(diào)查和處理影響產(chǎn)品質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性的問題和不良趨勢(shì)，不斷完善質(zhì)量保證體系

生產(chǎn)工藝規(guī)程的制定要嚴(yán)格遵循注冊(cè)批準(zhǔn)，要對(duì)所有影響產(chǎn)品質(zhì)

量的因素進(jìn)行識(shí)別、分級(jí)和控制

分析每個(gè)崗位操作的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)人員的要求，確定人員標(biāo)準(zhǔn)和

上崗前培訓(xùn)要達(dá)到的標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估明確藥品生產(chǎn)的關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵操作，確定現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)

控的方式和頻率，以此為基礎(chǔ)確定QA監(jiān)控人員的數(shù)量和職責(zé)

建立偏差報(bào)告和監(jiān)控報(bào)告制度，并嚴(yán)格執(zhí)行

定期分析生產(chǎn)管理和操作人員的表現(xiàn)與崗位要求的差距，制定繼

續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施34

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)部門對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的管理職責(zé)是：

嚴(yán)格按照規(guī)定的工藝規(guī)程、崗位操作規(guī)程完成生產(chǎn)指令中下達(dá)的

生產(chǎn)任務(wù)

嚴(yán)格實(shí)施人員上崗前的培訓(xùn)和上崗批準(zhǔn)，按照績效管理制度核查

和記錄人員的操作表現(xiàn)，與QA共同制定人員繼續(xù)培訓(xùn)的方案

對(duì)關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵操作進(jìn)行控制，可按流程進(jìn)行橫向和縱向

監(jiān)督

對(duì)生產(chǎn)設(shè)備和公用設(shè)備的清潔、使用、維護(hù)和運(yùn)行實(shí)施嚴(yán)格的管

理

強(qiáng)化物料使用前的核查、儲(chǔ)存和轉(zhuǎn)運(yùn)的管理

對(duì)生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行維護(hù)、清潔和監(jiān)控，防止出現(xiàn)可能的污染、混淆

和差錯(cuò)

準(zhǔn)確、及時(shí)地記錄生產(chǎn)運(yùn)行情況，發(fā)現(xiàn)異常情況及時(shí)報(bào)告35

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理加強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)溝通，包括要各個(gè)部門之間的溝通與協(xié)調(diào)：

生產(chǎn)部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

人力資源部門與質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

廠房基建和設(shè)備采購部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門的溝通與協(xié)調(diào)

……36

3.生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)的GMP管理生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)管理應(yīng)以風(fēng)險(xiǎn)管理為基礎(chǔ)：

制定風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施

制定合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序，起草相應(yīng)的SOP

對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)，掌握和靈活運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具

確定風(fēng)險(xiǎn)管理團(tuán)隊(duì)的顧問成員，定期對(duì)已經(jīng)評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行回顧

分析

選擇一個(gè)產(chǎn)品或劑型為突破點(diǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，取得經(jīng)驗(yàn)后推廣

到其他產(chǎn)品或劑型

所有相關(guān)部門管理人員和技術(shù)人員都要積極參與到風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估活動(dòng)

中，為提高質(zhì)量和工藝的穩(wěn)定性共同努力

所有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和相關(guān)措施都要有記錄和報(bào)告37

4.人員管理在藥品生產(chǎn)管理中，人員操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響是最不穩(wěn)定的。相關(guān)的影響因素包括：

知識(shí)水平（學(xué)歷、專業(yè)）

工作經(jīng)驗(yàn)

能力（體力、技能、智力等）

性格和性別

身體狀況

情緒等因此，人員管理是藥品質(zhì)量保證體系中最困難的方面，但企業(yè)在這方面的投入和重視程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。38

4.人員管理人員管理應(yīng)加入風(fēng)險(xiǎn)思考：

質(zhì)量責(zé)任如何分配，應(yīng)避免職責(zé)的空缺和重疊

生產(chǎn)操作中哪些是影響質(zhì)量的關(guān)鍵操作，需要制定監(jiān)控措施

如何進(jìn)行監(jiān)控，生產(chǎn)部門自己控制還是由QA監(jiān)控

如何對(duì)各種現(xiàn)場(chǎng)操作和監(jiān)控信息的進(jìn)行記錄、報(bào)告、收集和處理

跨部門的各種質(zhì)量任務(wù)如何執(zhí)行和協(xié)調(diào)39

4.人員管理誰是關(guān)鍵人員？

除了GMP指南上提到的“至少應(yīng)包括”的關(guān)鍵人員之外，還有哪些

崗位對(duì)藥品質(zhì)量的影響最大？

建議通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序確定每個(gè)崗位的人員如何影響產(chǎn)品質(zhì)量？

如果操作出錯(cuò)，影響的后果是什么（嚴(yán)重性）？

發(fā)生錯(cuò)誤的可能性有多大（可能性）？

誰來監(jiān)控，如何監(jiān)控（可監(jiān)測(cè)性）？

根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)排序，找出哪些崗位是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵崗位，在這

些崗位工作的人員屬于企業(yè)的關(guān)鍵人員。40

FMEA

4.人員管理針對(duì)人員操作對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：從生產(chǎn)操作流程和崗位操作規(guī)程中識(shí)別“什么可能出錯(cuò)

？”

風(fēng)險(xiǎn)分析：每項(xiàng)操作如果出錯(cuò)會(huì)導(dǎo)致什么后果？后果的嚴(yán)重性、

發(fā)生頻率和可監(jiān)測(cè)性如何？

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：哪些操作的風(fēng)險(xiǎn)不可接受，并將其定義為關(guān)鍵操作

風(fēng)險(xiǎn)控制：制定有針對(duì)性的操作規(guī)程、崗位人員標(biāo)準(zhǔn)、人員上崗

前的培訓(xùn)方案和評(píng)估程序，及相應(yīng)的監(jiān)控方案，并確認(rèn)其有效性

風(fēng)險(xiǎn)回顧：定期提交生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)控報(bào)告（由車間管理人員和QA現(xiàn)

場(chǎng)監(jiān)督員提交）并歸檔，定期評(píng)估人員差距，找出哪些人員操作

差距的風(fēng)險(xiǎn)不可接受

風(fēng)險(xiǎn)回顧引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)降低措施：根據(jù)人員差距制定有針對(duì)性的繼

續(xù)培訓(xùn)的計(jì)劃，由人力資源部實(shí)施，QA監(jiān)控41

42

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低回顧跟蹤不接受溝通：信息收集、評(píng)估、管理、調(diào)查、報(bào)告等工具：問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、等

建立崗位職責(zé)和人員管理體系接受

4.人員管理QA應(yīng)設(shè)置專門的崗位負(fù)責(zé)人員的質(zhì)量保證：

人員數(shù)量

人員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定

人員表現(xiàn)的審查和評(píng)估

培訓(xùn)計(jì)劃制定和執(zhí)行

培訓(xùn)師管理

培訓(xùn)效果評(píng)估

人員偏差和培訓(xùn)偏差

相關(guān)文件和檔案管理43

4.人員管理人員數(shù)量對(duì)藥品質(zhì)量的影響

新版GMP第18條

企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)

歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員……

人員數(shù)量不足會(huì)導(dǎo)致質(zhì)量目標(biāo)難以實(shí)現(xiàn)

人員數(shù)量是否足夠需要驗(yàn)證或確認(rèn)

是否有人員承擔(dān)偏差調(diào)查或OOS調(diào)查、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、CAPA評(píng)估等

“計(jì)劃外”的工作

關(guān)鍵崗位是否有備用人員44

4.人員管理QA對(duì)人員質(zhì)量的管理：

對(duì)所有關(guān)鍵人員都要制定可接受標(biāo)準(zhǔn)：

學(xué)歷（知識(shí)）

經(jīng)驗(yàn)（年限）

能力（體能）

在QA組織結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)和人力資源管理文件中，要制定關(guān)鍵崗位的人

員質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控機(jī)制。

確認(rèn)初始的和持續(xù)的培訓(xùn)計(jì)劃的適合性：

培訓(xùn)的內(nèi)容、方式和方法

評(píng)估培訓(xùn)的效果（有效性）

正式上崗的批準(zhǔn)程序45

4.人員管理完善的培訓(xùn)體系是提升人員質(zhì)量的關(guān)鍵，培訓(xùn)體系的完善也應(yīng)建立在風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)上：

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：人員差距（技能、知識(shí)、意識(shí)等）

風(fēng)險(xiǎn)分析：差距的危害分析

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：確定培訓(xùn)需求和制定培訓(xùn)計(jì)劃

風(fēng)險(xiǎn)降低：實(shí)施有效的培訓(xùn)（培訓(xùn)師、培訓(xùn)方式方法）

結(jié)果輸出：培訓(xùn)記錄、報(bào)告

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和跟蹤：培訓(xùn)效果調(diào)查和評(píng)估此流程也可代入ICH

Q9的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序（見下圖）46

FMEA47

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低

回顧跟蹤不接受溝通：信息收集、評(píng)估、培訓(xùn)師管理、調(diào)查、報(bào)告等工具：問卷表、管理結(jié)構(gòu)圖、魚骨圖、等培訓(xùn)計(jì)劃制定或修訂的啟動(dòng)接受

4.人員管理通過差距分析和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定培訓(xùn)需求：

對(duì)照崗位說明書和人員標(biāo)準(zhǔn)，定期核查和評(píng)估人員質(zhì)量：

自我評(píng)估

班組負(fù)責(zé)人評(píng)估

QA評(píng)估

列出差距，確定哪些是風(fēng)險(xiǎn)最大的人員差距，起草評(píng)估報(bào)告，歸

納出培訓(xùn)需求

此外，人員因素導(dǎo)致的偏差，需要通過培訓(xùn)糾正和預(yù)防

只有來自于第一線的實(shí)際培訓(xùn)需求才能制定有針對(duì)性的培訓(xùn)計(jì)劃

，并對(duì)培訓(xùn)實(shí)際效果進(jìn)行評(píng)估48

4.人員管理影響培訓(xùn)有效性的主要因素：

培訓(xùn)師：

應(yīng)建立培訓(xùn)師檔案：誰是培訓(xùn)師、資質(zhì)、培訓(xùn)記錄和評(píng)價(jià)信息

培訓(xùn)師的培訓(xùn)（TTT）：培訓(xùn)的有效期

培訓(xùn)師的培訓(xùn)效果評(píng)價(jià)

培訓(xùn)的方式方法：

宣講灌輸式：當(dāng)前的主流培訓(xùn)方式

一對(duì)一或一對(duì)多輔導(dǎo)（Coach）：經(jīng)驗(yàn)傳授

實(shí)際操作培訓(xùn)（OJT）：SOPs

情景培訓(xùn)：問題解決或案例討論

自我培訓(xùn)：指定目標(biāo)自學(xué)，e-learning

跟班培訓(xùn)：工廠學(xué)校、培訓(xùn)師跟隨

其他方式：參觀、研討會(huì)、客戶交流等49

4.人員管理培訓(xùn)的效果評(píng)估：

第一層級(jí)：參加培訓(xùn)的人數(shù)和當(dāng)場(chǎng)反饋

第二層級(jí)：考試的分?jǐn)?shù)

第三層級(jí)：培訓(xùn)后的實(shí)際效果

第四層級(jí)：培訓(xùn)所創(chuàng)造的效益

第五層級(jí)：培訓(xùn)對(duì)企業(yè)發(fā)展戰(zhàn)略和生存的影響50

4.人員管理小結(jié)：人員的監(jiān)督管理

要預(yù)先識(shí)別人員操作可能發(fā)生哪些錯(cuò)誤，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析

確定關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作，建立培訓(xùn)和監(jiān)控措施

對(duì)人員操作失誤或問題應(yīng)按偏差報(bào)告，并進(jìn)行根本原因調(diào)查，針

對(duì)根本原因制定預(yù)防措施

定期進(jìn)行人員差距分析，將關(guān)鍵差距納入培訓(xùn)計(jì)劃，并監(jiān)督實(shí)施

要建立以風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的培訓(xùn)體系，對(duì)培訓(xùn)做有效的監(jiān)督管理，提

高培訓(xùn)的針對(duì)性和有效性

定期回顧關(guān)鍵崗位、關(guān)鍵人員和關(guān)鍵操作的范圍，標(biāo)準(zhǔn)適合性和

監(jiān)控措施的有效性，如發(fā)現(xiàn)仍然存在風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)制定預(yù)防糾正措施51

52

5.廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)：

無論是驗(yàn)證還是確認(rèn)，都必須要預(yù)先設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。因此，廠

房和關(guān)鍵設(shè)備在設(shè)計(jì)確認(rèn)之前必須通過正式的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序識(shí)別

所有影響GMP符合性和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，設(shè)定控制范圍或控

制標(biāo)準(zhǔn)（URS）

URS應(yīng)形成正式文件，由質(zhì)量部門負(fù)責(zé)人簽字批準(zhǔn)。廠房設(shè)施設(shè)

備的確認(rèn)必須符合URS，如果需要對(duì)URS進(jìn)行修改應(yīng)履行正式的

變更程序，并重新評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

特別是在廠房的設(shè)計(jì)階段，應(yīng)預(yù)留充分的時(shí)間研究制定URS，與

GMP專家、工藝設(shè)計(jì)專家合作進(jìn)行廠房的“概念設(shè)計(jì)”。

應(yīng)確定再確認(rèn)周期，定期評(píng)估廠房設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)狀態(tài)。

把GMP的符合性設(shè)計(jì)到廠房中

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計(jì)和建造前對(duì)URS的確認(rèn)：

根據(jù)人流、物流、工藝流等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確對(duì)廠房設(shè)計(jì)的設(shè)

計(jì)需求，如：

物流和人流

減小污染

昆蟲的控制措施

防止混淆

開放還是封閉型的設(shè)備

潔凈區(qū)還是隔離技術(shù)

專用的或分立的設(shè)施設(shè)備

……53

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)計(jì)和確認(rèn)：

通過危害分析識(shí)別特定的藥品生產(chǎn)對(duì)廠房設(shè)施的要求，即關(guān)鍵控

制點(diǎn)（CCPs）：

對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量特性的影響

對(duì)生產(chǎn)工藝的影響

適合的評(píng)估工具：

工藝圖

流程圖

HACCP

FMEA

以下主要以口服固體制劑生產(chǎn)廠房和設(shè)備為例，無菌制劑將在第

七部分中涉及。54

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑廠房設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到所有潛在風(fēng)險(xiǎn)，詳細(xì)制定用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），例如：

年產(chǎn)量和批產(chǎn)量對(duì)廠房設(shè)備的要求

工藝流程和具體的技術(shù)解決方案

專用設(shè)備或多用途設(shè)備、密閉設(shè)備或開放設(shè)備、一體化設(shè)備或分

立設(shè)備，及設(shè)備的清潔驗(yàn)證

人流、物流，及可能的交叉污染

原輔料配方比例，物料、中間產(chǎn)品的存放空間

每臺(tái)設(shè)備所需的體積、高度和所需的面積和空間

每個(gè)房間的定義和需配套的公共設(shè)施資源

空調(diào)凈化系統(tǒng)、壓差和氣流組織

粉塵污染和捕塵

生產(chǎn)、質(zhì)量操作流程，如取樣、送檢、中間產(chǎn)品的存儲(chǔ)和輸送等

……55

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)口服固體制劑生產(chǎn)如何減輕清潔驗(yàn)證的壓力：

采用分立設(shè)備的非專用廠房在變更產(chǎn)品時(shí)較難通過總殘留量不超

過1/1000日劑量或總殘留小于10ppm的清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)（圖例）：56

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)使用IBC系統(tǒng)生產(chǎn)口服固體制劑，與傳統(tǒng)的分立式設(shè)備相比有明顯優(yōu)勢(shì)：

提高生產(chǎn)能力和產(chǎn)品質(zhì)量

減少粉塵和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)

提高可追溯性和過程控制能力

更容易符合清潔驗(yàn)證要求

提高生產(chǎn)效率、節(jié)約成本其他備選的廠房設(shè)計(jì)理念有：

自動(dòng)化控制系統(tǒng)

重力流系統(tǒng)

分離走廊系統(tǒng)

巷導(dǎo)車搬運(yùn)系統(tǒng)57

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)制藥設(shè)備展會(huì)上看到的國產(chǎn)IBC系列設(shè)備：58

59

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)自動(dòng)化控制系統(tǒng)的示例（用條碼系統(tǒng)進(jìn)行過程控制）：

IBC清洗站

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)重力流、巷導(dǎo)車廠房系統(tǒng)的示例：60

61

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)因此，在廠房改造/重建過程中，概念設(shè)計(jì)是重要步驟：

概念設(shè)計(jì)由GMP專家和資深設(shè)計(jì)師承擔(dān)，應(yīng)在深入溝通基礎(chǔ)上細(xì)

化企業(yè)的URS，并在廠房的概念設(shè)計(jì)中得以實(shí)現(xiàn)。

A.

概念設(shè)計(jì)：設(shè)

計(jì)師是GMP專家

和工藝專家，深

入與企業(yè)溝通時(shí)間資金AAB.

施工設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)院的設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)將概念設(shè)計(jì)細(xì)化，轉(zhuǎn)化成施工圖

BBC.

廠房建設(shè)：按照設(shè)計(jì)施工，企業(yè)監(jiān)督，做安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)

CC問題：中國95%以上的制藥廠房設(shè)計(jì)中沒有概念設(shè)計(jì)階段。

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)廠房設(shè)施設(shè)備的維護(hù)：

預(yù)防性維護(hù)是按照預(yù)先制定的程序?qū)S房設(shè)施設(shè)備采取的常規(guī)維

修保養(yǎng)措施。

非預(yù)防性維護(hù)源自于生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)的設(shè)備故障或不良趨勢(shì)，應(yīng)

按照偏差調(diào)查程序?qū)Ω驹蜻M(jìn)行調(diào)查，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，必要

時(shí)應(yīng)制定相應(yīng)的預(yù)防糾正措施（預(yù)防性維護(hù)措施），并對(duì)其有效

性進(jìn)行跟蹤和審核。

定期評(píng)估生產(chǎn)運(yùn)行過程中的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，有些生產(chǎn)操作中的識(shí)別的

風(fēng)險(xiǎn)源自于廠房設(shè)備的不完善，可通過廠房設(shè)施設(shè)備的改造提升

生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。62

5.廠房設(shè)施設(shè)備的改造與維護(hù)小結(jié)：廠房設(shè)施設(shè)備現(xiàn)場(chǎng)管理中常見的問題

由于廠房設(shè)計(jì)過程中對(duì)URS的認(rèn)識(shí)不全面，導(dǎo)致在藥品生產(chǎn)的現(xiàn)

場(chǎng)管理中出現(xiàn)硬傷

缺少定期的設(shè)備狀態(tài)回顧，及設(shè)備的再驗(yàn)證/確認(rèn)的計(jì)劃

在生產(chǎn)運(yùn)行中，對(duì)出現(xiàn)的設(shè)備設(shè)施故障不報(bào)告，或沒有記錄

設(shè)備不具備的可驗(yàn)證性或無法通過驗(yàn)證，例如關(guān)鍵的難清洗部位

無法拆卸清洗，分立的設(shè)備難以通過清潔驗(yàn)證等

設(shè)施設(shè)備缺少狀態(tài)標(biāo)識(shí)或標(biāo)識(shí)不明確

缺少預(yù)防性維修計(jì)劃，或與設(shè)備服務(wù)商簽訂的技術(shù)協(xié)議不符合要

求63

6.倉儲(chǔ)與物料管理要對(duì)物料進(jìn)行分類，以便區(qū)別管理：

核心物料：具有生物活性的原料藥

關(guān)鍵物料：起始物料、與藥品接觸的包裝材料

普通固體物料：普通化學(xué)物質(zhì)

有機(jī)溶劑：同時(shí)可能是易燃易爆物料

特殊物料：

易燃易爆危險(xiǎn)品

高毒性、高敏感性、高活性

受控物料：

標(biāo)簽說明書、文字包裝材料

退貨和不合格品64

6.倉儲(chǔ)與物料管理關(guān)鍵物料：原料藥、部分輔料和內(nèi)包裝材料

為什么關(guān)鍵？（以片劑為例）

對(duì)含量和雜質(zhì)含量的影響

主要取決于原料藥（核心物料）

對(duì)含量均一度的影響

對(duì)原料藥分散度有影響的部分輔料

對(duì)生物利用度的影響

原料藥：粉體性質(zhì)、晶型

輔料：特殊理化性質(zhì)，影響溶出度

包裝材料的影響

密閉度／透氣性：微生物污染、光照、氧化、受潮65

6.倉儲(chǔ)與物料管理物料供應(yīng)商的管理：

對(duì)關(guān)鍵物料的供應(yīng)商應(yīng)執(zhí)行嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理程序。

運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)管理程序確定關(guān)鍵物料的用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（URS），作為

選擇合格供應(yīng)商的標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)關(guān)鍵物料的質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目和方法進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并與供應(yīng)商簽

訂質(zhì)量協(xié)議，確定各自的質(zhì)量責(zé)任。

應(yīng)定期對(duì)關(guān)鍵物料供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分析制定現(xiàn)場(chǎng)

審核表，并對(duì)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)員進(jìn)行有效的培訓(xùn)。

對(duì)關(guān)鍵物料應(yīng)定期進(jìn)行質(zhì)量回顧分析，考察質(zhì)量穩(wěn)定性，如發(fā)現(xiàn)

異常趨勢(shì)，應(yīng)及時(shí)調(diào)查，必要時(shí)應(yīng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)。66

6.倉儲(chǔ)與物料管理關(guān)鍵物料的風(fēng)險(xiǎn)管理：

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：根據(jù)制劑的特殊技術(shù)要求制定關(guān)鍵物料的“用戶標(biāo)準(zhǔn)”

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：收集資料，評(píng)估潛在風(fēng)險(xiǎn)，收集的資料包括

供應(yīng)商資質(zhì)證明文件

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與URS的差距

供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)GMP審計(jì)報(bào)告（起草風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)的審核清單）

其他：如原料藥雜質(zhì)檔案

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定：供應(yīng)商的批準(zhǔn)或否決

風(fēng)險(xiǎn)降低：關(guān)鍵項(xiàng)目的檢測(cè)，增加備用供應(yīng)商等

風(fēng)險(xiǎn)接受：合格供應(yīng)商目錄的發(fā)放

風(fēng)險(xiǎn)審核：建立供應(yīng)商檔案，定期對(duì)關(guān)鍵物料進(jìn)行質(zhì)量回顧審核67

6.倉儲(chǔ)與物料管理倉儲(chǔ)的現(xiàn)場(chǎng)管理，包括以下內(nèi)容：

物料的接收：接收環(huán)境、物料核查和清潔、物料接收檔案

物料的儲(chǔ)藏環(huán)境：溫、濕度控制，昆蟲和嚙齒動(dòng)物的控制，控制

措施的有效性評(píng)估，相關(guān)設(shè)備的性能確認(rèn)問題，門窗的管理

物料的分區(qū)存放：注意高敏感藥物的隔離存放問題

物料的標(biāo)識(shí)：標(biāo)識(shí)應(yīng)跟隨每一個(gè)包裝

物料的取樣：取樣環(huán)境和捕塵存在的問題

物料的發(fā)放：稱重的問題

倉儲(chǔ)信息的記錄、歸檔和回顧：倉儲(chǔ)信息應(yīng)具備可回顧性

物料的使用和中間產(chǎn)品的管理：稱重和配料前的審核，中間產(chǎn)品

的儲(chǔ)存環(huán)境68

//FMEA

7.生產(chǎn)工藝過程控制生產(chǎn)工藝的研發(fā)：

首先建立產(chǎn)品質(zhì)量目標(biāo)檔案（QTPP,

Quality

Target

Product

Profile）

識(shí)別藥品的關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）

研究原輔料成分的質(zhì)量特性

選擇一種適合的生產(chǎn)工藝，并設(shè)置關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPPs）

制定適合的質(zhì)量控制戰(zhàn)略

研發(fā)資料向生產(chǎn)場(chǎng)地轉(zhuǎn)移之后，應(yīng)進(jìn)一步研究生產(chǎn)過程中可能對(duì)

藥品CQAs產(chǎn)生影響的所有潛在因素。前期研發(fā)對(duì)工藝參數(shù)變化對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的認(rèn)識(shí)越充分、越深入，生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的工藝偏差和變更就越少。69

70

風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)降低

回顧跟蹤不接受溝通：知識(shí)經(jīng)驗(yàn)信息收集共享、評(píng)估、調(diào)查、報(bào)告等工具：問卷表、工藝圖、設(shè)計(jì)圖、魚骨圖、等

藥品研發(fā)項(xiàng)目的啟動(dòng)接受

7.生產(chǎn)工藝過程控制應(yīng)建立不斷提高工藝控制水平的機(jī)制：

工藝投入生產(chǎn)運(yùn)行之后，應(yīng)定期對(duì)進(jìn)行回顧分析或產(chǎn)品質(zhì)量回顧

分析，發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝過程存在的問題和不良趨勢(shì)

采用各種質(zhì)量控制數(shù)據(jù)的偏離度，如采用工藝能力指數(shù)（Cpk）

計(jì)算工藝穩(wěn)定性，運(yùn)用6

σ

管理產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定性

要對(duì)關(guān)鍵控制參數(shù)與中間產(chǎn)品和產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)系進(jìn)行分析

每一次質(zhì)量回顧應(yīng)回顧上一次質(zhì)量回顧中制定的整改措施有效性

和已接受的殘留風(fēng)險(xiǎn)71

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cp：接受限度UCL

-

LCL6σ*Cp

=3

sigma:6

sigma:工藝能力

Cp

=

Cp

=

=1=2

=

6σ*

6σ*12σ*

6σ*σ*：是計(jì)算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差

72/59

孫悅平sunyueping@73/59

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝能力指數(shù)，Cpk：

UCL

-

x

Cpk

=

3σn

UCL:

控制限度的上限

x

：可接受限度，目標(biāo)值的平均值

σn：是計(jì)算出的工藝標(biāo)準(zhǔn)差的50%

Cpk

可顯示工藝平均值與目標(biāo)值的接近程度

孫悅平sunyueping@74/591.工藝顯示出嚴(yán)重風(fēng)

險(xiǎn)，未得到控制2.工藝未完全受控，

但符合可接受限度3.工藝處于良好的受

控狀態(tài)，產(chǎn)品穩(wěn)定

地達(dá)到高質(zhì)量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝控制的目標(biāo)和結(jié)果：

7.生產(chǎn)工藝過程控制工藝受控的狀態(tài)

大多數(shù)點(diǎn)落入中心線附近

（68%的點(diǎn)在一個(gè)

σ以內(nèi)）

很少的點(diǎn)落入控制限度附近

（5%的點(diǎn)處于第三個(gè)σ內(nèi)）

點(diǎn)在平均值在平均值兩側(cè)應(yīng)達(dá)到平衡

點(diǎn)應(yīng)經(jīng)?？缭狡骄€（如果總是處于一側(cè)則形成趨勢(shì)）

點(diǎn)應(yīng)為隨機(jī)性表現(xiàn)方式

（沒有趨勢(shì)、循環(huán)、聚集）

孫悅平sunyueping@75/59

7.生產(chǎn)工藝過程控制小結(jié)：工藝驗(yàn)證中存在的問題：

很多企業(yè)缺少驗(yàn)證總計(jì)劃（VMP），或在VMP中沒有列出驗(yàn)證對(duì)

象和可接受標(biāo)準(zhǔn)的清單，沒有明確驗(yàn)證要達(dá)到的目標(biāo)

在三批工藝驗(yàn)證之前，沒有對(duì)工藝影響因素進(jìn)行充分的研究

不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和改進(jìn)生產(chǎn)工藝中存在的問題和不良趨勢(shì)，長期延

續(xù)落后的工藝控制規(guī)程

研發(fā)部門與生產(chǎn)、質(zhì)量部門缺少溝通和合作，缺少提升工藝控制

水平的機(jī)制

缺少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估程序，該控制的沒有控制，

而在不該控制的影響卻投入大量資源

……76

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么需要對(duì)藥品生產(chǎn)環(huán)境進(jìn)行控制？

根據(jù)美國藥典一份對(duì)注射劑無菌指標(biāo)的相關(guān)測(cè)試報(bào)告可以看到：注射劑藥品的無菌不合格對(duì)于患者是致命的，任何一支不合格注射劑都可使患者產(chǎn)生熱原反應(yīng)，如搶救不及時(shí)就能導(dǎo)致患者死亡現(xiàn)行國家藥典規(guī)定檢驗(yàn)20支合格就可放行！6萬支/批產(chǎn)品中真實(shí)的不合格率

1%

5%

15%

30%從20支檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)不合

格品的概率

18.2%

64.2%

96.1%

99.9%從40支檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)不合

格品的概率

33.1%

87.2%

99.8%

100%

7777

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染物從何而來？

外部空氣中的塵埃顆粒

操作人員產(chǎn)生的污染物：

外部皮膚的脫屑（每天24小時(shí)都在進(jìn)行著）

0.3或更大的皮屑顆粒會(huì)以每分鐘10萬到1000萬的速率脫落

一個(gè)人的走動(dòng)每分鐘會(huì)釋放5000個(gè)細(xì)菌，打一次噴嚏會(huì)產(chǎn)生

100萬個(gè)細(xì)菌

生產(chǎn)工藝本身也可以產(chǎn)生污染，例如設(shè)備油漆，皮帶驅(qū)動(dòng)，潤滑

油等

交叉污染是污染的一種特殊類型

78

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制污染源：

物理

包裝材料（內(nèi)包裝材料，外包裝材料）

設(shè)施/設(shè)備/儀器

廠房

化學(xué)物質(zhì)

起始物料，設(shè)備

微生物

受控的或分級(jí)的區(qū)域

人員/操作者（頭發(fā)/行為）

水（原水/純化水/注射用水）

79

80

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制為什么要控制塵埃顆粒？

病毒(0,006

μm

to

0,03

μm)

塵埃顆粒(0,5μmto500μm)塵埃是微生物的攜帶者

細(xì)菌

(0,2μmto2μm)

典型的塵埃顆粒與細(xì)菌、病毒的尺寸關(guān)系

++++++++++

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制≥5μm懸浮粒子的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)：

≥5μm粒子可能攜帶細(xì)

菌，導(dǎo)致藥液的微生物

污染。

人體最小的毛細(xì)血管直

徑為4~7

μm，藥液中

>4μm的微粒會(huì)阻塞肺

、腎等重要臟器的毛細(xì)

血管，形成肉芽腫。

→

微循環(huán)和毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)

示意圖81

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制82

潔凈室級(jí)別潔凈室級(jí)別潔凈室級(jí)別潔凈室級(jí)別生產(chǎn)環(huán)境的要求治療學(xué)風(fēng)險(xiǎn)固體制劑

包裝液體、軟膏

無菌藥品、注射劑

生產(chǎn)

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制新版GMP對(duì)各潔凈度級(jí)別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)：

不同潔凈度級(jí)別對(duì)應(yīng)于不同的劑型和制藥工藝操作（見新版GMP

附件1），理解為按照質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則對(duì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)。

對(duì)于非腸道藥品的生產(chǎn)而言以上標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)制性的，與ISO14644-1

和WHO

GMP的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)一致。83

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)的動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)（新版GMP附錄1）：

微生物污染的監(jiān)測(cè)應(yīng)設(shè)置報(bào)警限（alert

limit）和措施限（acting

limit）的標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)地周圍的空氣質(zhì)量趨勢(shì)進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)

估（WHO

GMP指南）。

84

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制85

歐洲/PIC/S標(biāo)準(zhǔn)ABCDABCDEFGHXXXXX固體制劑的原料稱重制粒、過篩、混合壓片、膠囊填充、包衣、目檢固體制劑的內(nèi)包裝注射劑內(nèi)包裝材料的清洗配液X注射劑的灌裝（***）XXXXXXXXXX注射劑的目檢固體制劑的原料取樣注射劑原料的取樣（**）注射劑無菌原料的取樣內(nèi)包裝材料的取樣外包裝材料的取樣庫房QC實(shí)驗(yàn)室管理辦公室微生物控制（*）XX（*）：對(duì)于無菌檢驗(yàn)如采用隔離操作臺(tái)時(shí)背景環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)可為D級(jí)；（**）：對(duì)于細(xì)胞毒產(chǎn)品需要使用隔離器；（***）：B級(jí)區(qū)是A級(jí)區(qū)的背景。

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制根據(jù)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品、設(shè)備、監(jiān)控和操作對(duì)生產(chǎn)區(qū)每個(gè)房間和區(qū)域進(jìn)行環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)分析，定義對(duì)HVAC系統(tǒng)的要求，并預(yù)先設(shè)定各種參數(shù)的控制范圍和報(bào)警限度。新版GMP要求不同潔凈級(jí)別的區(qū)域之間的壓差設(shè)置應(yīng)在≥10Pa，歐美的要求為10-15Pa，建議在A/B與C/D級(jí)潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)設(shè)定在15

Pa，且B級(jí)區(qū)與C/D級(jí)區(qū)之間的門必須要設(shè)置氣閘。A級(jí)區(qū)的送風(fēng)必須保證層流，氣流速度應(yīng)在0.36至0.54

m/秒（WHO標(biāo)準(zhǔn)），必要時(shí)應(yīng)設(shè)置隔離操作（Isolator）。A級(jí)區(qū)必須進(jìn)行全過程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)在C/D級(jí)區(qū)的高風(fēng)險(xiǎn)操作也應(yīng)進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。86

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制雖然在過濾器的效能和潔凈間的級(jí)別之間有很密切的聯(lián)系，但是高效過濾器并不能保證房間的高潔凈級(jí)別，因?yàn)榉块g的潔凈級(jí)別受很多風(fēng)險(xiǎn)因素的影響，例如：

氣流組織

氣流速度和換氣次數(shù)

排氣口的位置

布局和物品的安排

人員和服裝

設(shè)備（并不都是為潔凈環(huán)境中運(yùn)行而設(shè)計(jì)的）

良好的安裝和維護(hù)87

88

8.藥品生產(chǎn)環(huán)境的控制A/B級(jí)潔凈區(qū)的壓差設(shè)置：

門的不同的壓差（Pa）時(shí)的空氣外泄量（升/秒）

大小單開門對(duì)開門

52453103574154291

20

4910