固有免疫細(xì)胞及其應(yīng)答醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第三版龔非力

固有免疫生技13-1班

黃朝梅獲得性免疫(AcquiredImmunity)適應(yīng)性免疫(AdaptiveImmunity)特異性免疫(SpecificImmunity)固有免疫(InnateImmunity)天然免疫(NaturalImmunity)非特異性免疫(NonspecificImmunity)種系發(fā)育，進(jìn)化形成生來具備，應(yīng)答迅速非特異性抗感染免疫也參與特異性免疫

固有免疫應(yīng)答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機(jī)體在種系發(fā)生和進(jìn)化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線。

特點：其結(jié)構(gòu)由遺傳決定，個體出生時即具備；作用范圍廣，并非針對特定抗原，屬非特異性免疫；無免疫記憶性。第一節(jié)參與固有免疫的組分屏障結(jié)構(gòu)效應(yīng)細(xì)胞效應(yīng)分子皮膚黏膜屏障內(nèi)部屏障血-腦屏障、血-胎屏障、血-胸腺屏障物理屏障、化學(xué)屏障、生物屏障補(bǔ)體溶菌酶細(xì)胞因子抗菌肽其他效應(yīng)因子NO、ROI、CRP及白三烯等巨噬細(xì)胞NK細(xì)胞樹突狀細(xì)胞固有免疫樣淋巴細(xì)胞γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和B1細(xì)胞其他效應(yīng)細(xì)胞肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞等皮膚粘膜屏障內(nèi)部屏障物理屏障化學(xué)屏障生物屏障血-腦屏障血-胎屏障血-胸腺屏障（一）屏障結(jié)構(gòu)（一）屏障結(jié)構(gòu)1.皮膚粘膜屏障（1）物理屏障：上皮細(xì)胞，腸蠕動，呼吸道上皮纖毛擺動，液體沖洗等（2）化學(xué)屏障:黏膜和皮膚的附屬器產(chǎn)生的含有多種殺菌和抑菌物質(zhì)的分泌液。（3）生物屏障:正常菌群的拮抗作用2.內(nèi)部屏障（1）血-腦屏障：由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞所形成的膠質(zhì)膜共同組成。

結(jié)構(gòu)致密，能阻擋血液中病原微生物及其他大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織及腦室，從而保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng).（2）血-胎屏障：由母體子宮內(nèi)膜的底蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同構(gòu)成，可阻止母體內(nèi)病原微生物進(jìn)入胎兒，保護(hù)胎兒免遭感染。（3）血-胸腺屏障：由連續(xù)的毛細(xì)血管內(nèi)皮，上皮網(wǎng)狀細(xì)胞及內(nèi)皮外完整基膜，血管周圍和巨噬細(xì)胞等組成。主要作用是限制大分子抗原物質(zhì)進(jìn)入胸腺實質(zhì)。（二）固有免疫分子１.補(bǔ)體２.溶菌酶３.細(xì)胞因子４.抗菌肽：防御素（defensin）５.其他效應(yīng)分子：ＮＯ，ＲＯＩ，ＣＲＰ等1.補(bǔ)體

抗體產(chǎn)生前后，經(jīng)過不同途徑被活化，溶菌，抗感染?；钚云伟l(fā)揮效應(yīng)。介導(dǎo)超敏反應(yīng)和自身免疫病的發(fā)生。2.溶菌酶來源于吞噬細(xì)胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。1.能夠裂解G+菌胞壁的關(guān)鍵組分肽聚糖，從而使細(xì)胞溶解。2.革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。補(bǔ)體活化的水解片段的生物學(xué)效應(yīng)1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應(yīng)受體結(jié)合后，可激發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。3.細(xì)胞因子機(jī)體受微生物感染后，激活的細(xì)胞可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，發(fā)揮非特異性效應(yīng)。作用為致炎、趨化炎癥細(xì)胞、激活免疫細(xì)胞、誘導(dǎo)細(xì)胞毒及抑制病毒復(fù)制等。4.抗菌肽

具有廣譜殺菌作用,大多數(shù)對G+菌有較強(qiáng)的殺滅作用,有些則對G-菌和G+菌均起作用。對某些真菌、原生動物,尤其對耐藥性細(xì)菌有殺滅作用。防御素（defensin）最具代表性。5.其他效應(yīng)分子

其他重要的固有免疫的免疫分子還有一氧化氮（NO）、活性氧（ROI）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）及白三烯等。防御素（defensin）最具代表性。主要作用于某些細(xì)菌和有包膜病毒。機(jī)制：1.破壞細(xì)菌胞壁或病毒包膜，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，病原體死亡。2.可誘導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。3.誘生細(xì)胞因子和趨化因子，發(fā)揮致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

近期發(fā)現(xiàn)，防御素α某些壓型可阻止病毒復(fù)制（三）固有免疫細(xì)胞

固有免疫細(xì)胞主要包括吞噬細(xì)胞（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）、樹突狀細(xì)胞（DC）、NK細(xì)胞、固有免疫樣淋巴細(xì)胞（γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞和B-1細(xì)胞）、肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞等。吞噬細(xì)胞phagocytes單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）中性粒細(xì)胞Mononuclearphagocytesystem

neutrophils

單核細(xì)胞（Mon）巨噬細(xì)胞（Mφ）

monocytemacrophage

第一節(jié)吞噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞包括中性粒細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞，對入侵的微生物產(chǎn)生快速應(yīng)答．單核-巨噬細(xì)胞（普通光鏡）單核細(xì)胞體積較大，核蹄狀（透射電鏡）高爾基體發(fā)達(dá)、線粒體豐富，內(nèi)含溶酶體顆粒（掃描電鏡）巨噬細(xì)胞粘附于玻璃表面單核/巨噬細(xì)胞的生物學(xué)特征

1.黏附特性

單核/巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動，對玻璃和塑料表面有很強(qiáng)的黏附能力，且此特性體外培養(yǎng)細(xì)胞可將其與淋巴細(xì)胞分離。2.表面特征表面標(biāo)志：MHC分子、黏附分子等。參與細(xì)胞黏附、對顆粒抗原的攝取和提呈、介導(dǎo)相應(yīng)配體觸發(fā)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。表面受體：補(bǔ)體受體、Fc受體、細(xì)胞因子受體、模式識別受體（PRR）3.產(chǎn)生多種生物活性物質(zhì)

單核/巨噬細(xì)胞是體內(nèi)具有最活躍生物學(xué)活性的細(xì)胞之一，可產(chǎn)生、分泌100余種生物活性物質(zhì)。單核巨噬細(xì)胞既具有固有免疫功能，亦可以參加適應(yīng)性免疫兩個殺傷系統(tǒng)氧依賴性殺菌系統(tǒng)

氧非依賴性殺菌系統(tǒng)（pH、溶菌酶、防御素）乳酸降低PH值；溶菌酶破壞G+菌細(xì)胞壁；防御素（defensin）破壞細(xì)菌胞壁或包膜ROI系統(tǒng)（反應(yīng)性氧中間物系統(tǒng)）巨噬細(xì)胞產(chǎn)生活性氧O-2、OH-、H2O2、1O2

殺滅病原體RNI系統(tǒng)（反應(yīng)性氮中間物系統(tǒng)）巨噬細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮合成酶催化L-精氨酸生成NO，由NO殺滅病原體1.參與機(jī)體免疫防御及免疫自穩(wěn)

（1）抗感染（尤其是胞內(nèi)寄生菌與某些病毒感染）：

MΦ通過受體識別攝取了病原體后，通過兩個系統(tǒng)對病原體殺傷：單核/巨噬細(xì)胞的主要生物學(xué)作用識別ROI系統(tǒng)RNI系統(tǒng)病原體等抗原性異物的消化和清除被殺死消化的病原體，在吞噬溶酶體內(nèi)多種水解酶對病原進(jìn)一步消化降解，大部分降解產(chǎn)物通過胞吐作用排出胞外。

部分產(chǎn)物被加工為小分子肽段與MHC分子結(jié)合,被MΦ細(xì)胞提呈，啟動特異性免疫（適應(yīng)性免疫）。（2）免疫自穩(wěn)MΦ可吞噬和清除代謝過程中不斷產(chǎn)生的衰老、死亡或惡變細(xì)胞，從而維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。（3）抗腫瘤

活化的巨噬細(xì)胞在腫瘤形成的早期可殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤生長。2.加工提呈抗原，啟動特異性免疫應(yīng)答

巨噬細(xì)胞是專職的抗原提呈細(xì)胞（APC）。其可將外源和內(nèi)源性抗原加工處理，呈遞給T細(xì)胞識別，通過兩個活化信號使T細(xì)胞活化。3.調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答

活化的MΦ能分泌多種活性分子，如IL-1、IFN-、

TNF-、IL-12，IL-8、IL-10、TGE-β等，促進(jìn)或抑制免疫應(yīng)答。4.介導(dǎo)炎癥反應(yīng)感染部位組織細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，MΦ的細(xì)胞因子受體，這些受體被吸引募集到達(dá)感染局部并被活化，增強(qiáng)了其吞噬殺菌力?；罨腗Φ又能分泌各種炎癥介質(zhì)。單核巨噬細(xì)胞參與的免疫病理1.超敏反應(yīng)2.過度炎癥反應(yīng)導(dǎo)致機(jī)體損傷3.促進(jìn)某些胞內(nèi)寄生菌與病毒感染4.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的作用第二節(jié)樹突狀細(xì)胞

(DC)廣泛分布于腦以外的全身組織和臟器，數(shù)量極少，僅占外周血單個核細(xì)胞的1%。（分布廣、數(shù)量少）

樹突狀細(xì)胞(dendriticcell，DC)是由美國學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)的，因其成熟時伸出許多樹突樣或偽足樣突起而得名。DC是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，最大的特點是能夠刺激初始T細(xì)胞(naiveTcell)進(jìn)行增殖，與此相比，M、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞?？捎晒撬柚兴铇痈杉?xì)胞和淋巴樣干細(xì)胞分化而來，分為髓系DC（MDC）、淋巴系DC（LDC）或漿細(xì)胞樣DC（pDC）。漿細(xì)胞樣DCDC細(xì)胞的來源未成熟DC：高表達(dá)吞噬相關(guān)受體低表達(dá)MHCⅠ/MHCII類分子低表達(dá)協(xié)同刺激分子成熟DC：低表達(dá)吞噬相關(guān)受體高表達(dá)MHCⅠ /MHCII類分子和協(xié)同刺激分子DC的生物學(xué)特征（P84表8-3）攝取加工抗原能力強(qiáng)，提呈抗原，激活T細(xì)胞能力弱。攝取加工抗原能力弱，提呈抗原，激活T細(xì)胞能力強(qiáng)。DC細(xì)胞的主要生物學(xué)作用1.抗原的攝取、加工與提呈

DC是一大類重要的專職APC，雖在體內(nèi)的數(shù)量較少，但其抗原提呈能力遠(yuǎn)強(qiáng)于M，B細(xì)胞等其他APC。2.免疫調(diào)節(jié)

DC可分泌多種細(xì)胞因子參與免疫功能調(diào)節(jié)，如人DC分泌IL-1、IL-1、IL-8、IFN-

、TNF-和GM-CSF等，DC還可分泌多種趨化因子，介導(dǎo)其他免疫細(xì)胞的趨化作用。3.參與誘導(dǎo)中樞與外周免疫耐受

參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導(dǎo)和免疫記憶的維持。第三節(jié).自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）自然殺傷細(xì)胞(naturalkillercell)是一類無TCR和BCR（即無需抗原預(yù)先致敏）的能直接殺傷某些靶細(xì)胞、胞質(zhì)中含許多大的嗜苯胺顆粒的大顆粒淋巴細(xì)胞（largegranularlymphocyte,LGL）。來源：骨髓中淋巴樣祖細(xì)胞分布：主要分布于外周血和脾臟目前將CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細(xì)胞鑒定為NK細(xì)胞NK細(xì)胞生物學(xué)功能1.細(xì)胞毒作用NK細(xì)胞殺傷效應(yīng)機(jī)制：1.釋放穿孔素/顆粒酶（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細(xì)胞上形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。2.Fas/FasL途徑活化后NK細(xì)胞（FasL）＋靶細(xì)胞（Fas）→形成Fas三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→與Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合→募集和激活caspase8→caspase8級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。穿孔素/顆粒酶途徑顆粒Fas/FasL途徑顆粒酶穿孔素穿孔素形成的孔洞級聯(lián)反應(yīng)凋亡3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細(xì)胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→激活caspase8→導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。4.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK細(xì)胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細(xì)胞。2.分泌細(xì)胞因子

NK細(xì)胞具有強(qiáng)大的分泌細(xì)胞因子的能力，是機(jī)體IFN-γ的主要來源，還可大量分泌其他因子。3.免疫調(diào)節(jié)

活化的NK細(xì)胞通過殺傷效應(yīng)或分泌多種細(xì)胞因子而對免疫應(yīng)答發(fā)揮正負(fù)調(diào)節(jié)作用。NK細(xì)胞殺傷活性的調(diào)節(jié)活化性或激活性受體調(diào)控NK殺傷活性

KIRNCRMHCⅠ靶細(xì)胞—+不殺傷NK

KIRNCRMHCⅠ靶細(xì)胞—+殺傷NK固有免疫樣細(xì)胞（ILL）包括B-1細(xì)胞、T細(xì)胞和NKT細(xì)胞。1.γδT細(xì)胞γδT細(xì)胞是指表達(dá)γδ型TCR的T細(xì)胞，其成熟分化屬于胸腺非依賴途徑。γδT細(xì)胞主要分布于粘膜和上皮組織細(xì)胞間，在外周血也有少量分布。γδT細(xì)胞具有抗感染、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。2.NKT細(xì)胞表達(dá)NK細(xì)胞譜系特異性標(biāo)志（NK1.1或CD56）和T細(xì)胞譜系特異性標(biāo)志TCR-CD3復(fù)合體的細(xì)胞稱NKT細(xì)胞。在胸腺中發(fā)育成熟，主要定居于肝臟和脾臟。其TCR缺乏多樣性、抗原識別譜窄，可識別不同靶細(xì)胞表面CD1分子提呈的脂類抗原和糖脂類抗原，且不受MHC的限制。主要生物學(xué)功能：非特異性殺傷腫瘤、病毒或胞內(nèi)寄生菌感染的靶細(xì)胞；分泌細(xì)胞因子如IL-4、IFN-γ、MCP-1α／β等參與免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)。3.B1細(xì)胞

B1細(xì)胞即細(xì)胞表面表達(dá)CD5分子的B細(xì)胞，來源于骨髓外，在個體發(fā)育過程中出現(xiàn)最早，分泌天然IgM的主要免疫細(xì)胞，不發(fā)生抗體類別轉(zhuǎn)換，無免疫記憶。第四節(jié)固有免疫樣細(xì)胞第5節(jié)其他免疫相關(guān)細(xì)胞嗜酸性粒細(xì)胞嗜堿性粒細(xì)胞肥大細(xì)胞第二節(jié)固有免疫應(yīng)答機(jī)制與特點

固有免疫不同于適應(yīng)性免疫的應(yīng)答機(jī)制和特點，主要表現(xiàn)為識別方式和效應(yīng)特點。固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答特點（P133表13-1）識別方式：泛特異性模式識別效應(yīng)特點：泛特異性

無需增值分化；作用迅速

無免疫記憶

（一）固有免疫模式識別及其機(jī)制１.固有免疫的識別對象——分子模式病原相關(guān)分子模式（pathogen

associated

molecular

pattern，PAMP）：固有免疫可識別存在于病原微生物或其產(chǎn)物共有的、高度保守的可被模式識別受體識別結(jié)合的特定分子結(jié)構(gòu)，包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、細(xì)菌DNA、雙鏈RNA和葡聚糖等。

由于PAMP僅來源于病原體，而宿主組織細(xì)胞并無此組分，固有免疫系統(tǒng)區(qū)別自我和非我的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一.損傷相關(guān)分子模式(damage

associated

molecular

patterns，DAMP）：DAMP系宿主體內(nèi)因組織損傷而產(chǎn)生的內(nèi)源性模式分子。2.固有免疫識別方式:模式識別模式識別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)：主要指存在于固有免疫細(xì)胞表面的一類能直接識別結(jié)合病原微生物或宿主凋亡細(xì)胞表面的某些共有的特定分子結(jié)構(gòu)受體。PRR兩型：膜型，可溶型（分泌型）表13-3主要的PRR及其識別的PAMP巨噬細(xì)胞內(nèi)吞型PRR（1）甘露糖受體（MR）：識別細(xì)菌甘露糖、巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬作用（2）清道夫受體(SR)：識別G-菌脂多糖、G+菌磷壁酸、凋亡細(xì)胞的磷脂酰絲氨酸，清除血循

環(huán)中的細(xì)菌（3）Toll樣受體（TLR）：

TLR聯(lián)接天然免疫和適應(yīng)性免疫PRR的生物學(xué)功能:介導(dǎo)吞噬和調(diào)理參與活化補(bǔ)體啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo),促進(jìn)細(xì)胞活化,誘生促炎細(xì)胞因子,表達(dá)相關(guān)膜分子參與抗感染參與超敏反應(yīng),自身免疫病及腫瘤發(fā)生等(二)固有免疫應(yīng)答的特點1.快速反應(yīng):即刻至96h內(nèi)2.非特異性與泛特異性3.無細(xì)胞增殖,分化與克隆擴(kuò)增4.維持時間短且無免疫記憶第三節(jié)固有免疫的生物學(xué)意義一.固有免疫是機(jī)體抗感染的第一道防線固有免疫細(xì)胞分子在體內(nèi)分布廣泛且反應(yīng)迅速，抵御細(xì)菌、病毒及寄生蟲感染，在感染早期未形成特異性免疫的情況下尤為重要。也參與特異性應(yīng)答的效應(yīng)階段。二.固有免疫參與維持機(jī)體自穩(wěn)死亡或受損細(xì)胞所釋放的DAMP可誘發(fā)炎癥反應(yīng)。三.固有