如何選擇抗感染藥物

如何選擇抗感染藥物浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科盛吉芳

細(xì)菌感染性疾病治療經(jīng)驗(yàn)性治療：根據(jù)病史、癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查，得出初步診斷，評(píng)估可能病原體和耐藥性后，病情評(píng)估后使用抗菌藥物。目標(biāo)治療：感染部位、病原菌及藥敏已明確，有針對(duì)性的使用抗菌藥物。

1.KollefMH,etal.Chest.1998;113:412-20.2.KollefMH,etal.Chest.1999;115:462-74.不適當(dāng)初始抗菌治療將導(dǎo)致病死率顯著提高42.017.7P<0.001

危重患者

2病死率(%)60.833.3010203040506070P<0.001呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎1(71/169)(86/486)(31/51)(17/51)不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療不適當(dāng)初始抗生素治療適當(dāng)初始抗生素治療

合適的抗菌藥物選擇Matchesantibioticsensitivitiesoftheorganismtotheantibioticused（所選的抗菌藥物對(duì)病原菌敏感）正確的時(shí)機(jī)、劑量和給藥途徑--確保感染部位達(dá)到有效濃度Chooseanappropriateinitialantibiotictherapy(起始治療恰當(dāng)）Useoptimaldosing(PDprofiling)

（合適的劑量，PK/PD）----MICSelectcorrectrouteofadministrationtoensureantibioticpenetrationatsiteofinfection

（合適給藥途徑）ATS/IDSAGuidelines.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416.恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委?/p>

如何保證選擇恰當(dāng)?shù)目咕幬铮?、是否是感染？感染部位？2、最可能的病原菌？3、病原菌的耐藥性如何？4、感染的嚴(yán)重程度？5、抗菌藥物的PK/PD及不良反應(yīng)？

實(shí)驗(yàn)室檢查必不可少血常規(guī)及中性分類(lèi)CRPNAPPCT?區(qū)分感染、非感染幫助判定病原體

CRP與急性炎癥活動(dòng)度和感染嚴(yán)重程度

有良好的相關(guān)性（1）CRP值為10-50mg/L表示輕度炎癥（2）CRP值升為100mg/L左右表示較嚴(yán)重的疾?。?）CRP值大于100mg/L，炎癥活動(dòng)明顯，細(xì)菌感染嚴(yán)重CRP的測(cè)定，可用來(lái)對(duì)下列情況治療監(jiān)測(cè)：（1）

在許多急性感染時(shí)，作為最有效使用抗菌藥物治療的依據(jù)。（2）

在高危病人缺少微生物學(xué)診斷時(shí)，進(jìn)行抗菌藥物治療。（3）

在CRP下降至正常時(shí)，中斷抗菌藥物治療。

不同的標(biāo)志物的動(dòng)力學(xué)變化ReinhartK,etal.CritCareClin2006;22;503-519PCT快速、高特異性的增長(zhǎng)

在膿毒癥情況下，3-6小時(shí)即可檢測(cè)到其水平的增長(zhǎng)快速衰減

半衰期約20-24小時(shí),可以快速反映治療效果CRP價(jià)值

半衰期為19小時(shí)CRP值的升高滯后炎癥活動(dòng)變化12小時(shí)左右

不同感染部位的常見(jiàn)感染性病原體口腔消化球菌屬消化鏈球菌屬放線(xiàn)菌皮膚軟組織金黃色葡萄球菌釀膿鏈球菌表皮葡萄球菌巴氏桿菌屬骨關(guān)節(jié)金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌鏈球菌革蘭陰性桿菌腹腔大腸埃希菌，變形桿菌屬克雷伯菌屬腸球菌桿菌屬尿道大腸桿菌，變形桿菌屬克雷伯菌屬腸球菌金黃色葡菌球菌(腐生)上呼吸道肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌釀膿鏈球菌下呼吸道(社區(qū))肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌肺炎克雷伯菌軍團(tuán)菌支原體，衣原體下呼吸道(院內(nèi))肺炎克雷伯菌銅綠假單胞菌腸桿菌屬沙雷菌屬金黃色葡萄球菌腦膜炎肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌流感嗜血桿菌B組鏈球菌大腸埃希菌李斯特菌注意特殊修正因子/特別是先期抗菌藥物對(duì)細(xì)菌學(xué)的影響

CAP和HAP發(fā)病時(shí)間及病原體構(gòu)成社區(qū)感染的常見(jiàn)致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、非典型病原體等對(duì)于入院<5天內(nèi)患者應(yīng)給與社區(qū)感染相應(yīng)的治療48h≤HAP早期<5天肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌HAP中期≥5天HAP晚期MSSAorMRSA腸桿菌屬肺炎克雷伯菌,大腸桿菌綠膿桿菌不動(dòng)桿菌屬嗜麥芽窄食假單胞菌HAP天數(shù)35101520CAP<48h多為非多重耐藥菌預(yù)后好肺炎支原體G+菌為主,G-菌比例較早發(fā)性HAP低20多為多重耐藥菌株嗜肺軍團(tuán)菌入院時(shí)間ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171.388–416

膿毒癥指南病情嚴(yán)重程度分級(jí)sepsis：感染（確診或擬診）存在且合并全身感染表現(xiàn)severesepsis：sepsis+繼發(fā)于感染的急性器官功能不全或組織低灌注septicshock：severesepsis+液體復(fù)蘇不能改善的持續(xù)低血壓

適當(dāng)初始抗菌藥物治療體外敏感感染部位能夠達(dá)到有效濃度

根據(jù)PK/PD參數(shù)給藥

分類(lèi)PK/PD參數(shù)藥物時(shí)間依賴(lài)性（短PAE）%T>MIC青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氨曲南、碳青霉烯類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、克林霉素、惡唑烷酮類(lèi)、氟胞嘧啶時(shí)間依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MIC鏈陽(yáng)霉素、四環(huán)素、萬(wàn)古霉素、替考拉林、氟康唑、阿奇霉素濃度依賴(lài)性（長(zhǎng)PAE）AUC24h/MICCmax/MIC氨基糖苷類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、酮內(nèi)酯、甲硝唑、兩性霉素B抗菌藥物PK/PD分類(lèi)

PharmacodynamicPrinciples

做藥敏的目的：預(yù)測(cè)治療的效果敏感：常規(guī)劑量達(dá)到較好療效中介：較大劑量達(dá)到較好療效耐藥：較大劑量一般達(dá)不到治療目的

神經(jīng)外科醫(yī)院感染病原學(xué)肺部感染：銅綠、肺克、不動(dòng)、金葡術(shù)后顱內(nèi)感染：凝固酶陰性葡萄球菌、不動(dòng)桿菌、金葡菌神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2012）中華醫(yī)學(xué)雜志

神經(jīng)外科醫(yī)院感染經(jīng)驗(yàn)性治療HAP術(shù)后顱內(nèi)感染：利奈唑胺、萬(wàn)古霉素、替考拉寧+頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、碳青霉烯，聯(lián)合使用神經(jīng)外科醫(yī)院感染抗菌藥物應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)（2012）中華醫(yī)學(xué)雜志

呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎指南VAP應(yīng)該及早進(jìn)行抗菌藥物的經(jīng)驗(yàn)性治療VAP初識(shí)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療常規(guī)選用恰當(dāng)抗菌譜的單藥抗感染治療、若考慮病原體為多重耐藥致病菌可選擇聯(lián)合治療呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷、預(yù)防和治療指南(2013)中華內(nèi)科雜志

HAPVAP經(jīng)驗(yàn)性治療策略YES

NOCID2010;51:S48–S53

卒中相關(guān)性肺炎的抗菌治療革蘭陰性菌為主，金葡菌和厭氧菌不少見(jiàn)β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑是常用抗菌藥物抗假單胞菌頭孢菌素亦可選擇病情嚴(yán)重或有膿毒癥者選擇碳青霉烯考慮耐藥陽(yáng)性菌時(shí)選擇萬(wàn)古霉素或利奈唑胺卒中相關(guān)性肺炎中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2010中華內(nèi)科學(xué)雜志

尿路感染病原學(xué)最常見(jiàn)的病原菌：腸道革蘭陰性桿菌大腸埃希菌（>70％）變形桿菌克雷白桿菌不動(dòng)桿菌其他腸球菌葡萄球菌真菌（多見(jiàn)于糖尿病和免疫缺陷者）支原體、衣原體、病毒病原菌分布隨尿路感染不同類(lèi)型而不同綠膿桿菌－尿路器械檢查后變形桿菌、克雷白伯菌－尿路結(jié)石者凝固酶陰性葡萄球菌－性生活活躍婦女厭氧菌罕見(jiàn)，偶可見(jiàn)于復(fù)雜性UTI經(jīng)驗(yàn)用藥，

我們能不覆蓋大腸桿菌嗎？

除非有特殊修正因子

粒缺伴發(fā)熱經(jīng)驗(yàn)性治療的調(diào)整經(jīng)驗(yàn)性治療療效欠佳者應(yīng)覆蓋耐藥陰性菌、陽(yáng)性菌、厭氧菌和真菌初始頭孢菌素類(lèi)可改為碳青霉烯類(lèi)，也可加用氨基糖苷類(lèi)、環(huán)丙沙星或萬(wàn)古霉素初始碳青霉烯者不可忽略耐藥革蘭陰性菌，可選用抗非發(fā)酵菌效果較好的藥物如頭孢哌酮/舒巴坦中國(guó)中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床使用指南.中華血液學(xué)雜志2012

耐藥非發(fā)酵菌感染的高危因素碳青霉烯暴露史ICU入住史機(jī)械通氣病史非發(fā)酵菌分離病史留置各類(lèi)裝置晚發(fā)院內(nèi)感染所在病房非發(fā)酵菌流行CID2010;51:S48–S53宿主：免疫受損、屏障破壞菌群：廣譜抗生素使用環(huán)境：醫(yī)院環(huán)境尤其ICU

非發(fā)酵菌成為HAP最主要分離菌劉又寧中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查

鮑曼不動(dòng)桿菌的抗生素耐藥率劉又寧中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查

26XDRMDR多重耐藥≥3類(lèi)抗菌藥物耐藥廣泛耐藥僅1-2種藥物(一般指多粘菌素和替加環(huán)素)敏感全耐藥所有抗菌藥物均耐藥廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌急劇增加X(jué)DR鮑曼不動(dòng)桿菌(CHINET監(jiān)測(cè),2006–2010年)PDR

XDRAB感染：常采用聯(lián)合治療方案以舒巴坦或含舒巴坦的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合：米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多粘菌素E、氨基糖苷類(lèi)抗生素、碳青霉烯類(lèi)抗生素等以替加環(huán)素為基礎(chǔ)的聯(lián)合：含舒巴坦的復(fù)合制劑（或舒巴坦）、碳青霉烯類(lèi)抗生素、多粘菌素E、喹諾酮類(lèi)抗菌藥物、氨基糖苷類(lèi)抗生素中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)2012中華醫(yī)學(xué)雜志

銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率劉又寧中國(guó)14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查

專(zhuān)家共識(shí)非MDR-PA的較輕癥下呼吸道感染，沒(méi)有基礎(chǔ)疾病，可給予充分劑量單藥治療氟喹諾酮類(lèi)和氨基糖苷類(lèi)可在β-內(nèi)酰胺類(lèi)過(guò)敏或其他原因不能使用時(shí)采用非MDR-PA但有基礎(chǔ)疾病或存在PA感染危險(xiǎn)因素的下呼吸道感染患者，避免使用近期暴露的抗生素，采用聯(lián)合治療銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專(zhuān)家共識(shí)

腸桿菌科為可能病原體感染1.產(chǎn)ESBL危險(xiǎn)因素判斷2.病情危重判斷三代頭孢菌素，喹諾酮類(lèi)等輕中度：頭孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦重癥感染：碳青霉烯類(lèi)YESNO降階梯治療：頭霉素類(lèi)氧頭孢烯類(lèi)1.送培養(yǎng)盡可能獲取病原學(xué)依據(jù)，轉(zhuǎn)為目標(biāo)治療2.監(jiān)測(cè)癥狀、體征、血炎癥指標(biāo)變化

31XDR、PDR腸桿菌科細(xì)菌的抗菌治療多黏菌素（國(guó)內(nèi)無(wú)供應(yīng)）替加環(huán)素（常需合用）磷霉素的聯(lián)合治療（多粘、替加、碳青霉烯、氨基糖苷）（頭孢他啶、頭孢吡肟）＋克拉維酸（對(duì)KPC有一定的抑制作用）？氨曲南＋阿米卡星？（產(chǎn)金屬酶包括NDM-1部分菌株仍對(duì)此2藥敏感）研發(fā)中的新抗菌藥碳青霉烯暴露

CarbapenemExposure既往90天內(nèi)使用過(guò)碳青霉烯類(lèi)抗生素亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南

CRAB分離前抗生素使用C.G.Prates,etal.Epidemiol.Infect.2010.72.8％CRAB感染患者分離前30天內(nèi)使用了碳青霉烯

碳青霉烯暴露是CRKP感染獨(dú)立預(yù)測(cè)因子

碳青霉烯篩選或誘導(dǎo)SM（嗜麥芽窄食單胞菌）RiskFactorsforInfectionsWithMultidrug-ResistantStenotrophomonasmaltophiliainPatientsWithCancer.CANCER。2007；109（12）：2615-22碳青霉烯類(lèi)的使用是嗜麥芽窄食單胞菌多重耐藥的危險(xiǎn)因子菌大腸桿菌肺炎克雷伯菌產(chǎn)NDM-1耐藥腸桿菌銅綠假單胞菌CRAB嗜麥芽窄食單胞菌MRSAVRE耐藥機(jī)制KPCKPC新德里1型金屬β-內(nèi)酰胺酶水解非金屬β-內(nèi)酰胺酶水解金屬β-內(nèi)酰胺酶水解及外排泵天然耐藥青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力下降青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合力下降耐藥率6.4%10.4%29%61%100%47%肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)

耐藥菌株的出現(xiàn)與碳青霉烯等藥物廣泛應(yīng)用相關(guān)，造成肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉稀類(lèi)抗生素敏感性下降目前KPC酶已從肺炎克雷伯菌向腸桿菌屬細(xì)菌、大腸埃希菌等其他腸桿菌科細(xì)菌及非發(fā)酵菌傳播碳青霉烯類(lèi)耐藥菌的產(chǎn)生碳青霉烯NOWORK4種革蘭陰性菌碳青霉烯耐藥趨勢(shì)CHINET2006-2012亞胺培南0.9%8.9%29.1%56.8%

選擇碳青霉烯經(jīng)驗(yàn)性初始治療前考慮的第一個(gè)問(wèn)題既往是否有碳青霉烯暴露史既往是否有ICU入住史既往是否有機(jī)械通氣病史既往是否有MRSA或鮑曼分離病史是否留置各類(lèi)植入導(dǎo)管或裝置住院時(shí)間是否超過(guò)1周，所在病房是否有銅綠、鮑曼流行CRPA、CRAB、CRE、CRKP、SM、MRSA、VRE等不明致病菌的混合感染風(fēng)險(xiǎn)是否有較碳青霉烯更佳的選擇？現(xiàn)狀：超級(jí)細(xì)菌Super

bugMRSA/MRCNSVRE廣泛耐藥腸桿菌科細(xì)菌(XDRE)廣泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(XDRAB)廣泛耐藥銅綠假單胞菌(XDRPA)

耐藥G+感染藥物治療選擇

MRSA感染部位藥物治療選擇PneumoniacSSTIAbdomenBloodstreamGlycopeptides(+)+-(+)Linezolid++++-±Daptomycin-++-++Telavancin(+)++--Tigecycline-++++-替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見(jiàn)致病菌替加環(huán)素廣譜覆蓋院內(nèi)感染常見(jiàn)致病菌，包括碳青霉烯類(lèi)和糖肽類(lèi)不能覆蓋的某些致病菌泰閣?糖肽類(lèi)碳青霉烯類(lèi)萬(wàn)古霉素替考拉寧亞胺培南美羅培南G+菌屎腸球菌MRSA其他G+菌G-菌產(chǎn)ESBL大腸埃希菌/克雷伯菌屬不動(dòng)桿菌屬銅綠假單胞菌洋蔥伯克霍爾德菌嗜麥芽窄食單胞菌其他G-菌非典型病原體衣原體屬NDND肺炎支原體NDND厭氧菌脆弱擬桿菌ND產(chǎn)黑素普雷沃菌ND=敏感/可能敏感；=耐藥；ND=無(wú)數(shù)據(jù)其他G+菌包括：鏈球菌屬(A,B,C,G組)、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、表皮葡萄球菌其他G-菌包括：淋病奈瑟氏菌、產(chǎn)氣腸桿菌、沙門(mén)菌屬、志賀菌屬、奇異變形桿菌GilbertDNetal.熱病.41版.

替加環(huán)素體外敏感性MIC50(μg/ml)MIC90

(μg/ml)敏感率%大腸埃希菌0.120.25100ESBLs肺炎克雷伯菌0.5197.9CRKP0.5198.2腸桿菌科細(xì)菌0.5198.4不動(dòng)桿菌0.5294.4CRAB1486.2DiagnMicrobiolInfectDis.2011;69:223-72011年歐洲專(zhuān)家對(duì)IDSA指南的評(píng)論和補(bǔ)充推薦替加環(huán)素治療如下復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染：疾?。?/p>

繼發(fā)性腹膜炎、第三類(lèi)型腹膜炎耐藥菌：MRSA、VRE、產(chǎn)ESBL菌種、不動(dòng)桿菌屬、產(chǎn)碳青霉烯酶菌種2012中華內(nèi)科《中國(guó)嗜麥芽窄食單孢菌診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》推薦替加環(huán)素用于嗜麥芽窄食單孢菌單藥治療2012中華醫(yī)學(xué)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》推薦對(duì)于XDRAB應(yīng)用替加環(huán)素為基礎(chǔ)聯(lián)合.EckmannCetal.EurJMedRes.2011;16:115-126.治療方案替加環(huán)素推薦意見(jiàn)單藥經(jīng)驗(yàn)性治療老年或有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者：長(zhǎng)期接受抗生素治療居住于醫(yī)療護(hù)理機(jī)