臨床遺傳學之染色體病

臨床遺傳學-染色體病本章主要教學內(nèi)容第一節(jié)：染色體疾病的基本概念第二節(jié)：染色體疾病的相關檢測技術及進展第三節(jié)：常見染色體病及產(chǎn)前診斷與遺傳咨詢第四節(jié)：常見染色體微缺失微重復綜合征本章重點提示染色體核型分析的指證21-三體綜合征臨床表現(xiàn)、核型分類、產(chǎn)前篩查/產(chǎn)前診斷方法及進展Turner綜合征的臨床表現(xiàn)及核型分類染色體易位攜帶者的遺傳咨詢Prader-Willi/Angelman綜合征的臨床表現(xiàn)、分子病理基礎及檢測方法染色體疾病的概念及發(fā)病率定義：由染色體數(shù)目或結構畸變所導致的疾病，主要分為常染色體病、性染色體病、攜帶者三大類；發(fā)病率：占早孕流產(chǎn)胚胎50%，死產(chǎn)嬰兒的0.8%，新生兒死亡的0.6%，新生活產(chǎn)嬰兒的0.05-1%，一般人群的0.5%；最新統(tǒng)計表明：每120-150個新生兒中就有一個染色體異常者，21-三體綜合征在新生兒的發(fā)病率最高1/600-800；其次是性染色體異常，約為1/900-1/1000；結構性染色體異常的發(fā)病率約為2‰。染色體疾病的三級預防及新進展一級預防：防止染色體病的發(fā)生傳統(tǒng)的家系中染色體平衡易位攜帶者診斷，發(fā)展到人群大數(shù)據(jù)的攜帶者診斷二級預防：產(chǎn)前診斷傳統(tǒng)的妊娠早中期診斷，發(fā)展到植入前診斷及植入前篩查三級預防：染色體疾病的出生后治療傳統(tǒng)的替代療法，發(fā)展到新生兒篩查及早期診斷和早期治療，發(fā)展到分子治療Crisp-Cas9常用的染色體病檢索數(shù)據(jù)庫Pubmed(/pubmed/)OMIM(OnlineMendelianInheritanceinMan)DECIPHER(DatabaseofgenomicvarIationandPhenotypeinHumansusingEnsemblResources)染色體疾病的檢測方法染色體核型分析分辨率5~10MBSTR熒光定量PCR特異性引物FISH特異性探針分辨率40~250KBMLPA特異性探針CGH-array和CNV高通量測序分辨率100KB染色體核型分析方法：細胞培養(yǎng)，秋水仙素制備染色體中期分裂相，胰酶消化分帶染色，顯微鏡下分析優(yōu)點：染色體病診斷的經(jīng)典方法，直接；設備簡單，試劑便宜；易于學習掌握缺點：細胞培養(yǎng)過程需要控制污染；實驗操作繁瑣，時間長；受分辨率限制，診斷微小異常需要經(jīng)驗豐富染色體中期分裂相染色體核型分析染色體多態(tài)性目前還沒有證實有任何的臨床病理意義倒位結構多態(tài)性

最常見9號臂間倒位，即inv(9)染色多態(tài)性

著絲粒附近區(qū)域含異染色質(zhì)，這一區(qū)域大小在不同個體間存在差異，在1、9、16及Y染色體上尤為明顯，表現(xiàn)為次縊痕增強，即h+；隨體多態(tài)性

不同個體在D組和G組染色體中的隨體數(shù)量及大小存在差別，如隨體延長，即s+；染色體核型分析的指征懷疑患有染色體病者有多種先天畸形有明顯的生長發(fā)育落后或智能發(fā)育障礙性發(fā)育異常或不全原發(fā)性不孕或自然流產(chǎn)史有染色體畸變的家族史STR-熒光定量PCR方法：設計特異性STR引物（21/18/13/X/Y），熒光標記；在測序儀上進行毛細管電泳優(yōu)點：STR的多態(tài)性高、重組率低、高雜合度、高信息含量，使得診斷信息量大、特異性高；引物序列信息可以在網(wǎng)上獲得；檢測僅需要少量DNA，不需要細胞培養(yǎng)，標本的選擇種類多，甚至輕度污染的；檢測所需時間短，3天不足：低比例嵌合無法檢出（小于30%）；無法檢測染色體結構異常及多倍體FISH(fluorescenceinsituhybridization)方法：設計特異性探針（21/18/13/X/Y/16/22），熒光標記；標本制備；在間期或中期細胞雜交；熒光顯微鏡下檢測計數(shù)應用：檢測染色體非整倍體性改變，如流產(chǎn)原因分析；植入前診斷（PGD）優(yōu)點：不需要細胞培養(yǎng)，對細胞周期沒有要求；檢測需要時間短，2-3天；分辨率比核型分析高，取決于設計的探針及觀測需要的信號大小；對嵌合體及多倍體都可以檢測缺點：技術上存在非特異雜交，計數(shù)結果需要計算百分數(shù)；熒光信號容易衰減22號染色體三體GLP16/22探針，16紅色，22綠色16號染色體三體GLP16/22探針，16紅色，22綠色21號染色體三體GLP21/13探針，21紅色，13綠色18/X染色體三體CSP18/X/Y探針，18藍色，X綠色，Y紅色MLPA(multiplexligation-dependentprobeamplification)多重連接探針擴增技術基本原理：包括探針和靶序列DNA進行雜交，之后通過連接、PCR擴增，產(chǎn)物通過毛細管電泳分離及數(shù)據(jù)收集，分析軟件對收集的數(shù)據(jù)進行分析最后得出結論應用：檢測染色體亞端粒的基因重排，常見智力低下是由于染色體微缺失微重復綜合征引起；檢測染色體的非整倍性改變；檢測單核苷酸的多態(tài)性(SNP)和點突變，如軟骨發(fā)育不全；檢測基因的大片段缺失和重復，如DMD、SMA優(yōu)點：MLPA結合了DNA探針雜交和PCR技術，高效~一次反應可以檢測45個靶序列拷貝數(shù)的改變。特異~可以檢測點突變?？焖賬一次實驗可以在24小時內(nèi)完成。簡便~不同的試劑盒操作基本相同，容易掌握。局限性：1、需要精確測量DNA的濃度，樣本容易被污染。2、不能用于單個細胞的檢測。3、MLPA用于檢測基因的缺失或重復，不適合檢測未知的點突變類型。4、不能檢測染色體的平衡易位。無創(chuàng)DNA檢測胎兒非整倍體Non-invasivePrenatalTesting,NIPT僅需采取孕婦靜脈血，利用新一代DNA測序技術對母體外周血漿中的游離DNA片段（包含胎兒游離DNA）進行測序，并將測序結果進行生物信息分析，可以從中得到胎兒的遺傳信息，從而檢測胎兒是否患三大染色體疾病(21/18/13-trisomy)準確率接近100%，假陽性率為0.05%尤其適合不適宜進行有創(chuàng)產(chǎn)前診斷的孕婦，如病毒攜帶者、胎盤前置、胎盤低置、羊水過少、RH血型陰性、流產(chǎn)史、先兆流產(chǎn)或珍貴兒等快速產(chǎn)前診斷技術的快速發(fā)展與應用1.FISH和QF-PCR2.各種基因芯片技術和染色體微陣列分析技術BoBs液態(tài)基因芯片（BACs-on-BeadsTM，Bobs）CMA(chromosomalmicroarrayanalysis),分子核型分析

檢測拷貝數(shù)變異（copynumbervariants,CNVs)Array-CGHSNP-array還能檢測大多數(shù)的單親二體（uniparental

disomy,UPD)及低水平的嵌合體異常數(shù)據(jù)臨床解讀與芯片數(shù)字化結果不確定，產(chǎn)前診斷時，需檢測無癥狀父母進行判讀3.CNV-Seq技術的研發(fā)與評價開發(fā)一種高靈敏度，高特異性，重復性好，基于二代測序技術的對染色體異常進行全面檢測的技術（CNV-Seq），通過CNV-Seq與SNP-array的比較評價前者的臨床應用性能CNV-Seq具有低DNA模板量，重復性好（微小CNV的檢測），雙端測序確定缺失的斷裂點（平衡異位），環(huán)狀染色體的末端缺失，多倍體，嵌合體的檢測

與中高密度的SNP芯片的結果一致CNV-Seq的價格相對低廉CNV-Seq的應用領域

流產(chǎn)，不孕不育的原因，產(chǎn)前檢測，疑似遺傳病的染色體檢分子時代的產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷母血胎兒游離DNA用于胎兒非整倍體篩查的思考

無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術的優(yōu)勢a.針對目標疾病檢出率高，假陽性率低b.篩查孕周范圍大，適用于早孕和中孕期，甚至孕23周以后c.所需信息少，取材便捷，質(zhì)量控制相對容易d.檢測周期短（15個工作日）e.技術有后續(xù)進一步發(fā)展的空間f.可以有效降低后續(xù)侵入性產(chǎn)前診斷的數(shù)量，解決產(chǎn)前診斷技術力量不足的問題無創(chuàng)產(chǎn)前檢測受影響的技術因素和生物因素

a.胎兒DNA在母血DNA中所占的百分比影響檢測的準確性

影響胎兒DNA比例的因素包括孕齡、母親體重、胎兒非整倍體類型、胎兒數(shù)量、嵌合體b.性染色體檢測結果的不確定性分子時代核型分析技術的重要性傳統(tǒng)的染色體核型分析依然是遺傳診斷的主流技術對多倍體，平衡異位及嵌合體的唯一技術價格低廉，設備依賴性低，檢測結果確定性好分子檢測面臨的問題需要有取得行政許可產(chǎn)前診斷的高技術性，高不確定性，高風險性的專業(yè)技術新技術與傳統(tǒng)技術的相互融合補充，綜合應用常染色體病(autosomaldisease)由于1-22號染色體先天性數(shù)目異?；蚪Y構畸變所引起的疾病，臨床表現(xiàn):先天性非進行性的智力異常，生長發(fā)育遲緩，常伴有五官、四肢、內(nèi)臟等方面的畸形。單體綜合征：某號染色體僅有一條（21、22號染色體）三體綜合征：某號染色體有三條（7、8、9、13、14、18、19、20、21、22號染色體）部分單體綜合征：某一條染色體的某一區(qū)帶有缺失部分三體綜合征：某一條染色體的某一區(qū)帶有3份21-三體綜合征1866年英國醫(yī)生LangdonDown首次對此病進行了臨床描述；1959年法國Lejeune首次發(fā)現(xiàn)本病的病因時多了一條21號染色體，故稱21三體綜合癥。發(fā)病率活產(chǎn)嬰兒的1/600-800病因染色體不分離或遲滯（生殖細胞在減數(shù)分裂期或早期受精卵的體細胞在有絲分裂期）93%來自母方，母親高齡是主要原因；7%來自父方關鍵致病區(qū)域21q22.13-22.221-三體綜合征的臨床表現(xiàn)特殊面容：頭小而圓、枕骨扁平、兩眼裂斜外上、眼距增寬、低鼻梁、張口伸舌、頸短、小耳廓等等智力低下生長發(fā)育遲緩皮紋特點：通貫掌等伴有畸形：先天性心臟病、消化道畸形、白血病等新生兒時期特點：特殊面容、肌張力低下、通貫掌21-三體綜合征特殊面容21-三體綜合征的四種核型標準型

(92.5%）：

47,XN,+21嵌合型(2.5%)：46,XN/47,XN,+21易位型(5%)：D/G易位46,XN,der(14;21),+21G/G易位46,XN,der(21;21),+2121-部分三體：很罕見，父母可能涉及21號染色體的相互易位/倒位攜帶47,XX,+21

臨床解釋：標準型21-三體患者，女性46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21

臨床解釋：易位型21-三體患者，男性，第三條21號染色體易位到14號染色體上21-三體綜合征的診斷臨床診斷

臨床表現(xiàn)+外周血染色體核性分析

嵌合型診斷:增加外周血計數(shù)核型數(shù)目；芯片（可檢出比例在20%以上的嵌合）；CNV測序技術（可檢出5%以上的嵌合）21-部分三體診斷：染色體微芯片、CNV測序產(chǎn)前篩查及診斷

母體血清生化標志篩查（血清AFP+游離?-HCG）超聲波檢測（頸背透明物，NT）胎兒細胞染色體核型分析（絨毛、羊水、臍血）分子遺傳學診斷方法（FISH,QF-PCR,無創(chuàng)DNA高通量測序）

21-三體綜合征的產(chǎn)前咨詢未生育過21三體患兒的孕婦

篩查：NIPT、血清學、超聲NT、35周歲以上

診斷：胎兒染色體核型分析+STR-QF-PCR/FISH曾生育過21三體患兒的孕婦再發(fā)風險估計；應告知直接進行胎兒染色體核型分析/NIPT21三體綜合征主要核型再發(fā)風險率18-三體綜合征主要臨床表現(xiàn)：嚴重智力低下、雙手特征性握拳狀、足底呈搖椅狀肌張力低下、先天性心臟病等臨床診斷：特殊臨床表現(xiàn)+外周血染色體核型分析產(chǎn)前診斷方法：篩查：NIPT、血清學超聲波檢測:早期NT，中期特征性握拳手指交搭+搖椅狀足底心臟器官畸形胎兒染色體核型分析+STR/FISH確診13-三體綜合征主要臨床表現(xiàn)嚴重智力障礙、多系統(tǒng)發(fā)育不良臨床診斷方法臨床表現(xiàn)+外周血染色體核型分析產(chǎn)前診斷方法

產(chǎn)前篩查：NIPT、血清學超聲檢查雙側唇/腭裂、多指、先天性心臟病胎兒染色體核型分析確定診斷遺產(chǎn)咨詢凡是有過13三體生育史的孕婦，或已知有家族性平衡易位攜帶者，應作產(chǎn)前診斷標準型13三體再發(fā)風險很低易位型再發(fā)風險升高產(chǎn)前篩查聯(lián)合應用孕婦年齡、超聲學檢測和血清學檢測進行21-，18-三體綜合征產(chǎn)前篩查孕婦年齡：我國建議年齡35周歲及以上的孕婦應該進行產(chǎn)前診斷超聲篩查：①孕10-13+6周檢測胎兒頸部透明層厚度（NT）和鼻骨的完整性（NB）；②孕20-24周可以發(fā)現(xiàn)大部分的胎兒畸形；③孕28-34周檢測胎兒生長發(fā)育情況，檢出孕晚期才出現(xiàn)的畸形血清學篩查：①孕早期母血清β-HCG+PAPP-A

②孕中期母血清AFP\β-HCG\uE3篩查結果評價及高危孕婦處理意見高風險指標，應作胎兒染色體核型分析：孕婦年齡≥35歲；21-三體篩查風險≥1/270；18-三體篩查風險≥1/350。AFP≥2.5MoM，建議復查和超聲排除神經(jīng)管畸形；仍高且超聲正常，建議胎兒染色體核型分析。篩查結果為低風險，但是β-HCG/AFP/PAPP-A

/uE3任何一項異常時，作為高危孕婦追蹤。盡可能對高危孕婦進行胎兒染色體核型分析，或生后臍血染色體核型檢查。對篩查的高危病例，在未作出明確診斷時，不得隨意為孕婦做終止妊娠的處理。無創(chuàng)產(chǎn)前診斷技術NIPT高通量測序檢測母體外周血中胎兒游離DNA（21-，18-，13-三體綜合征）靈敏度99.5%以上適用于孕12周以上的單胎孕婦，最佳12-26周注意事項①是一種篩查手段，陽性結果要進行產(chǎn)前診斷；②僅針對21-、18-、13-三體綜合征，不能檢查其它染色體異常、單基因突變；③應強調(diào)檢查前后的遺傳咨詢；④不能取代孕早期的超聲檢測；⑤當出現(xiàn)嵌合體（包括限制性胎盤嵌合）、雙胎中一胎流產(chǎn)時，結果將不準確；⑥孕婦一年之內(nèi)接受過異體輸血、器官移植手術、細胞治療或免疫治療、孕婦為惡性腫瘤患者或染色體病患者、檢測時體重超過100公斤、雙胎或多胎妊娠時，結果將受到干擾，為不適于檢測對象。性染色體疾病(sexchromosomaldisease)由于X和Y染色體先天性數(shù)目異?；蚪Y構畸變所引起的疾病。臨床表現(xiàn)為性發(fā)育不全或兩性畸形，有的患者僅表現(xiàn)出生殖力下降、繼發(fā)性閉經(jīng)、智力稍差、行為異常等。數(shù)目異常：Turner綜合征(45,X),X三體綜合征(47,XXX),

Klinefelter’s綜合征(47，XXY),超Y綜合征(47，XYY)等；結構畸變：等臂X染色體、環(huán)狀X染色體、X染色體與常染色體易位、X染色體與Y染色體易位、Y染色體長臂部分缺失等Turner綜合征即先天性卵巢發(fā)育不全綜合征本病由Turner醫(yī)師于1938年首先報道，1959年證實是染色體X呈單體性所致發(fā)病率在活產(chǎn)女嬰中占0.4%病因染色體不分離或遲滯（生殖細胞在減數(shù)分裂期或體細胞在有絲分裂期）父方占70%，母方占30%Turner綜合征的臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)：身材矮小、青春期無性征發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)新生兒期表現(xiàn)：頸后皮膚過度折疊，手足背水腫兒童期表現(xiàn)：身高增長緩慢；后發(fā)際低，頸短，頸蹼，肘外翻；青春期表現(xiàn)：無性征發(fā)育，外生殖器官幼稚型，原發(fā)性閉經(jīng)合并其它畸形智力正常或稍低Turner綜合征的頸蹼Turner綜合征的輔助檢查內(nèi)分泌激素檢查提示卵巢功能衰竭

雌激素E2低下

黃體生成素LH、卵泡生成素FSH明顯升高B超檢查

子宮、卵巢發(fā)育不良，嚴重呈纖維條索狀

Turner綜合征的常見核型單體型45,X嵌合型45,X/46,XX;45,X/47,XXX;45,X/46,XYX染色體結構異常X等臂染色體46,X,i(X)(q10)；46,X,i(X)(p10)

X部分缺失46,X,del(X)(pter→q:)；46,X,del(X)(:p→qter)X環(huán)狀染色體46,X,r(Xq)；46,X,r(Xp)

X染色體與常染色體不平衡易位X染色體與Y染色體不平衡易位45,X46，X，i（X）（q10）

臨床解釋：女性，其中一條X染色體位等臂X染色體，由2條X染色體的長臂組成46,X,t(X;Y)(p22;q11)46,X,idic(X)(q28)46,X,der(X)t(X;8)(qter→p11::q12→qter)Turner綜合征的治療矮身材的治療：

人重組生長激素，明確診斷后開始治療雌激素替代治療：青春期可用雌激素替代治療，2年后開始雌激素-孕激素治療；青春期前不用

Klinefelter’s綜合征先天性睪丸發(fā)育不全綜合征主要臨床表現(xiàn)青春期后性發(fā)育異常、無精、少精、不育雄激素低的臨床表現(xiàn)：身材較高，皮膚白皙，無胡須，嗓音尖細或童音實驗室檢查：睪酮T低下，LH、FSH明顯增高核型：47，XXY治療：早期診斷的在11-12歲應進行雄激素替代治療47,XXY染色體平衡攜帶者染色體結構重排，如染色體易位、倒位、插入等，但無染色體缺失、重復，且斷裂重接沒有影響基因功能，攜帶這種染色體結構異常沒有染色體病表型的個體，可稱為攜帶者或平衡攜帶者。生殖細胞減數(shù)分裂時形成三種配子：染色體結構正常配子與攜帶者有相同的染色體結構異常配子染色體遺傳物質(zhì)數(shù)量異常的配子臨床表現(xiàn)為反復自然流產(chǎn)，不育，無精，死胎，生育畸形兒、智力低下兒、發(fā)育遲緩兒易位攜帶者相互易位攜帶者可以形成18種配子1/18完全正常，1/18與攜帶者相同，16/18為不平衡（染色體遺傳物質(zhì)的數(shù)量異常）染色體羅伯遜易位攜帶者(D/G組染色體）可以形成6種配子1/6完全正常，1/6與攜帶者相同，2/6增加一條染色體，2/6缺失一條染色體46,XY,t(4;5)(q27;p15)45,XY,der(14;21)(q10;q10)攜帶者的遺傳咨詢夫婦雙方表型正常，不孕不育，流產(chǎn)，生育畸形兒，發(fā)育遲緩兒夫婦雙方染色體核型分析/FISH/SNP-array/高通量測序下一代風險預測選擇生育方式：自然受孕/PGD/他人供精（卵）試管嬰兒常規(guī)產(chǎn)前診斷46,XY,t(7;8)(q34;p23)46,XY,der(8)(7;8)(q34;q23)CNVs-Seq檢測結果PGD（PreimplantationGeneticDiagnosis）植入前遺傳學診斷第三代產(chǎn)前診斷在輔助生殖過程中，在胚胎植入宮腔前，通常在8細胞期胚胎中取1-2個細胞，或囊胚期取滋養(yǎng)層細胞進行遺傳學檢測，檢測結果正常的胚胎進行宮腔內(nèi)移植主要遺傳學檢測方法：FISH/CNV-Seq染色體微缺失微重復綜合征微結構異常染色體病目前統(tǒng)計有大約500種可有特征性臨床表現(xiàn)常規(guī)染色體核型分析較難檢出，需要分子水平的檢測手段(SNP-array/CNVs-Seq)來證實是發(fā)現(xiàn)新的致病基因的重要線索1p36缺失綜合征關鍵區(qū)域1p36.13-p36.33臨床主要表現(xiàn)：智力低下、小頭畸形、特殊面容（一字眉、眼和中面部凹陷、寬扁鼻、長人中、尖下巴、外耳異常）、語言發(fā)育障礙、脾氣暴躁，大腦結構性異常、癲癇等診斷方法：MLPA/FISH/array-CGH/CNV-Seq多為新發(fā)，約20%由父母一方平衡易位重排所致1p36缺失綜合征的臨床遺傳咨詢雖然多為新發(fā)病例，但不排除生殖細胞嵌合體，再生育建議做產(chǎn)前診斷，首選CNV-Seq先證者父母應作細胞遺傳學或FISH檢測，明確是否為平衡易位攜帶者先證者為新發(fā)病例，同胞再發(fā)風險與群體發(fā)病率一致（1/5000-10000）先證者父母為平衡易位攜帶者，其同胞再發(fā)1p36微缺失綜合征的概率為1/18，另有15/18的概率為其他類型染色體微缺失微重復患兒，僅有1/9概率為表型正常兒（1/18染色體核型完全正常、1/18染色體平衡易位攜帶者）Cri-du-cha綜合征貓叫綜合征，5p-關鍵區(qū)域5p15.2~整個短臂（10~45MB）特殊外貌：小圓臉，隨年齡增長逐漸不典型；眼距寬，內(nèi)眥贅皮，眼裂嚇斜，低耳位，小下頜；出生后尖銳的，貓叫樣哭聲，單音調(diào)、高頻，出生后數(shù)月或數(shù)年消失發(fā)育落后、智力低下，多發(fā)畸形目前認為與CTNND2基因缺失有關染色體核型分析，MLPA80%為新發(fā)缺失突變，10-15%的患兒遺傳自父母，少于10%的患者為罕見的染色體重排所致46,XX,del(5)(:p13→qter)貓叫綜合征的特殊外貌Prader-Willi綜合征發(fā)病率1/3000~1000015q11-13缺失65~75%父源性缺失,20~30%母親單親二體印記缺陷或印記中心缺失1%SNRPN基因突變型

罕見隱睪-侏儒-肥胖-智力低下綜合征，肌張力減退-智力減退-性腺功能減退與肥胖綜合征特殊面容：窄長臉，杏仁眼，三角嘴，斜眼，大下巴Angelman綜合征快樂木偶綜合征68%母源性15p11.2-13缺失5~7Mb；7%父源性15p11.2-13單親二體；

3%印記缺陷或印記中心DNA甲基化異?；蚧虮磉_缺失；11%UBE3A基因突變，通常為點突變或小的插入缺失，基因內(nèi)大片段缺失、重復或整個基因缺失、重復突變罕見為嚴重運動障礙、智力低下，共濟失調(diào)，肌張力低下，癲癇，語言障礙和以巨大下頜及張口露舌以及一逗就哭為特征的特殊面容?？鞓纺九季C合征Williams（Williams-Beuren）綜合征7號染色體編碼彈性蛋白基因區(qū)域存在微小缺失，新生兒發(fā)病率為1/2萬中度智力障礙或?qū)W習困難，性格獨特，心血管畸形患兒發(fā)育遲緩，外貌獨特，如：寬嘴、杏仁眼、孔上翻、人中長、耳朵小而尖，稱為“小妖精樣”外貌;過分熱情，熱衷于取悅別人Williams綜合征特殊外貌前額寬闊，鼻頭短寬，雙頰飽滿，口唇寬滿，牙小并稀疏歪斜WS的分子病理基礎7q11.23關鍵區(qū)域微缺失1.55~1.84Mb，包括25個以上的基因彈性蛋白基因ELN缺失與心血管疾病及結締組織異常有關；CLIP2,GTF2I,GTF2IRD1,LIMK1等基因缺失與認知障礙、特殊個性有關；GTF2IRD1基因缺失可能與特殊外貌有關；DiGeorge綜合征

先天性胸腺發(fā)育不全，第3、4對咽囊綜合征。是因胚胎早期第1至第6對咽囊發(fā)育異常引起的先天性免疫缺陷。

22q11缺失DiGeorgeregion2,10p14缺失免疫缺陷：T細胞免疫缺陷心臟畸形:法洛特四聯(lián)癥，右位主動脈等甲狀旁腺發(fā)育不良特殊面容：眼距過寬，下頜過小，耳廓低位等DiGeorge綜合征特殊面容Miler-Dieker綜合征關鍵區(qū)域17p13.3微缺失主要臨床特征：先天性無腦回，嚴重智力障礙、癲癇、角弓反張等；特殊的短頭畸形、前額凸出、雙顳凹陷、鼻孔朝前的矮鼻子、面部扁平、寬厚的上唇和薄唇緣、小頜影像學檢查：常見巨腦回區(qū)，大腦發(fā)育不全，常伴隨表面光滑，腦錯位，額部和島蓋顳部發(fā)育不全，造成較寬的大腦外側裂，在CT上呈”8“字形，胼胝體缺如或發(fā)育不全和巨大的透明隔腔染色體核型分析（環(huán)狀17號染色體）、MLPA/CNVs-SeqSmith-Magenis綜合征關鍵區(qū)域17p11.2微缺失主要臨床表現(xiàn)：通?；颊邘缀醪恢礊楹挝?；特殊面容：方臉、眼睛深陷、下顎偏大、鼻梁塌陷；“倒瞌睡”的現(xiàn)象，自閉癥、易怒、注意力缺失、情緒異常。經(jīng)典缺失為3.7Mb，編碼維甲酸誘蛋白-1（RAI1）基