血友病診治進(jìn)展

2023/2/11

血友病診斷治療進(jìn)展22023/2/1血友?。╤emophilia，HA）

隱性遺傳，男性發(fā)病，約1/3者為基因突變

全球約40萬血友病患者，我國(guó)有80000~120000名血友病X染色體連鎖的先天性出血性疾病

FⅧ/FⅨ基因突變導(dǎo)致水平缺乏所致血友病A型(FⅧ缺乏)為主，1/10000～1/5000

血友病B型(FⅨ缺乏)1/30000～1/25000

A型血友病比B型更常見，約占血友病總數(shù)的80%-85%定義特征類型32023/2/1自發(fā)性出血傾向，伴隨終身，嬰幼兒期容易出現(xiàn)瘀傷出血程度與凝血因子水平相一致負(fù)重關(guān)節(jié)、肌肉、口腔、皮膚黏膜或內(nèi)臟的自發(fā)性出血外傷或手術(shù)時(shí)過量出血臨床表現(xiàn)輕型血友病沒有外傷或手術(shù)時(shí)可以不出血2/3患者有家族出血史，檢測(cè)到FⅧ或FⅨ水平缺乏合理的治療提高了存活到65歲以上的病人數(shù)（國(guó)外）42023/2/1血友病常見出血部位關(guān)節(jié)出血

口腔出血

肌肉出血

鼻出血52023/2/1關(guān)節(jié)畸形及血腫62023/2/1

臨床表現(xiàn)：肌肉萎縮

（血友病關(guān)節(jié)）72023/2/1每年幾次關(guān)節(jié)出血腫脹？出血部位？關(guān)節(jié)功能？82023/2/1

人口學(xué)特征

美國(guó)的血友病因科學(xué)合理治療增加了存活到65歲以上的病人數(shù)治療合并癥長(zhǎng)期關(guān)懷我國(guó)？關(guān)懷成本

92023/2/1血友病嚴(yán)重程度與出血

重型 中間型 輕型

因子水平2-5%輕微損傷出血因子水平<2%特征是自發(fā)出血因子水平5-40%嚴(yán)重?fù)p傷、外科手術(shù)侵入性檢查時(shí)出血

關(guān)節(jié)血腫每周約出血1-2次有關(guān)節(jié)受累

每月可出血1次可以從不出血關(guān)節(jié)受累罕見

102023/2/1血友病診斷家族史臨床病史篩選血小板正常僅APTT延長(zhǎng)確診

FⅧ/FⅨ水平降低除外其他疾病攜帶者和胎兒進(jìn)行基因診斷就近醫(yī)院，標(biāo)本送檢實(shí)驗(yàn)室診斷確定治療方案類型，告知112023/2/1血友病A發(fā)病機(jī)制

F8基因第1內(nèi)含子內(nèi)的Int1h-1序列，與基因外2個(gè)高度同源序列（Int1h-2、Int1h-3）之一發(fā)生染色體內(nèi)的同源重組導(dǎo)致F8基因不能合成正常FⅧ

122023/2/1血友病A發(fā)病機(jī)制FⅧ由位于X染色體長(zhǎng)臂末端Xq28的F8基因編碼合成基因缺陷每個(gè)血友病A家系含基因缺失、插入和點(diǎn)突變等65%為單核苷酸突變內(nèi)含子1倒位突變FⅧ合成障礙

內(nèi)含子22倒位突變2%~5％為重型45%～50%為重型

FⅧ基因拷貝數(shù)變異：

大片段缺失，見于3%~5%重型血友病A

大片段重復(fù)，見于0.6%~0.7%

血友病A

內(nèi)源性凝血活酶生成障礙出血132023/2/1血友病B發(fā)病機(jī)制FⅨ由位于X染色體Xq27的F9基因編碼合成

基因缺陷(類型復(fù)雜、無明顯突變熱點(diǎn))FⅨ合成障礙內(nèi)源性凝血活酶生成障礙

出血

142023/2/1血友病基因診斷方式

直接基因診斷

間接基因診斷152023/2/1血友病A直接基因診斷檢測(cè)方法：Southern印跡法（Southernblot）長(zhǎng)鏈PCR（long-distancepolymerasechainreactionLD-PCR）反向PCR（inversepolymerasechainreactionI–PCR）改良后的LD-PCR

雙步PCR法，分別對(duì)Int1h-1與Int1h-2片段擴(kuò)增分析F8基因拷貝數(shù)變異的檢測(cè)

外顯子電泳條帶缺失推測(cè)大片段缺失

實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real-timequantitativePCR）

液相色譜多重PCR（liquidchromatography-quantitative

multiplexPCR）

多重連接依賴的探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplexligation-dependentprobeamplification）

AccuCopy多重?zé)晒飧?jìng)爭(zhēng)PCR162023/2/1血友病A直接基因診斷基因突變類型

F8基因其他突變的檢測(cè)——可發(fā)生在全部序列中

至今已報(bào)道突變2,107種

錯(cuò)義突變983種

無義突變208種

剪接位點(diǎn)突變158種

小缺失突變357種

大缺失突變255種

插入突變146種

直接核苷酸測(cè)序法是檢測(cè)突變的“金標(biāo)準(zhǔn)”

DNA測(cè)序法可在98%的患者中發(fā)現(xiàn)突變所在172023/2/1血友病A間接基因診斷限制性內(nèi)切酶片段長(zhǎng)度多態(tài)性（RFLP）PCR方法檢測(cè)復(fù)等位基因—

可用于產(chǎn)前診斷及攜帶者的診斷PCR方法檢測(cè)短重復(fù)順序（STR）多重?zé)晒釶CR法進(jìn)行多態(tài)性遺傳連鎖分析：

4個(gè)距F8基因1.5Mb內(nèi)STR位點(diǎn)

2個(gè)F8基因內(nèi)STR位點(diǎn)產(chǎn)前診斷加用性別位點(diǎn)——牙釉蛋白基因（amelogeningene，Amelo）182023/2/1血友病B直接基因診斷F9基因直接檢測(cè)——直接核酸測(cè)序法F9基因拷貝數(shù)變異檢測(cè)方法：

Accu-Copy多重?zé)晒飧?jìng)爭(zhēng)PCR法

實(shí)時(shí)熒光定量PCR

多重連接依賴的探針擴(kuò)增技術(shù)192023/2/1血友病B間接基因診斷多重PCR多態(tài)性遺傳連鎖分析：

西方人群在MseI、BamHⅠ、XmnⅠ、TaqⅠ、MnlⅠ、HhaⅠ等位點(diǎn)識(shí)別力較高對(duì)中國(guó)漢族人群中Ⅸ基因外的6個(gè)多態(tài)位點(diǎn)（DXS8094、DXS1211、DXS1192、DXS102、DXS8013、DXS1227）識(shí)別能力達(dá)到99.99%202023/2/1

提倡：有規(guī)律的輸入相應(yīng)凝血因子保證血漿因子濃度長(zhǎng)期維持一定水平，減少反復(fù)出血和關(guān)節(jié)致殘血友病治療212023/2/1加拿大3250萬人口，2921名病人1969年在蒙特利爾兒童醫(yī)院開辦首家血友病診療中心1978年血友病綜合防治原則和家庭治療為中心的提議被認(rèn)可20世紀(jì)80年代有10所中心；目前有24所中心美國(guó)：1975年開始建立

目前141所中心法國(guó)：6200萬人口

35所中心

發(fā)達(dá)國(guó)家較早建立中心，開展綜合醫(yī)療血友病綜合關(guān)懷的概念起源于20世紀(jì)40年代末期的英國(guó)血友病治療中心1976年美國(guó)建立HemophiliaTreatmentCentre（HTC）網(wǎng)絡(luò)222023/2/1中國(guó)血友病綜合醫(yī)療現(xiàn)狀

診斷治療滯后：超30％患者不治療或偶爾治療治療后不理解為何要替代治療僅不足10％患者接受預(yù)防治療存在問題：治療藥物嚴(yán)重短缺（現(xiàn)在好轉(zhuǎn)，已有3種基因重組FⅧ/FⅨ）診療系統(tǒng)有待完善，專業(yè)醫(yī)療隊(duì)伍薄弱（成立了省級(jí)專家組）血友病中心無法覆蓋全國(guó)范圍（成立了省級(jí)中心和市級(jí)分中心）242023/2/124

血友病診療中心是實(shí)現(xiàn)綜合治療的最佳平臺(tái)企業(yè)政府相關(guān)學(xué)科護(hù)理醫(yī)生HTC患者及家庭社會(huì)關(guān)注1、提高診療水平2、建立協(xié)作隊(duì)伍3、專業(yè)培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)交流1、接受規(guī)范化診療，減少致殘2、從單純治療到綜合治療3、從階段治療到終身管理4、開展預(yù)防治療1、協(xié)助醫(yī)院提高病患管理能力2、幫助社會(huì)關(guān)愛和管理病患3、共建社會(huì)保障系統(tǒng)1、開展系統(tǒng)全面的登記工作2、建立全國(guó)協(xié)作網(wǎng)絡(luò)3、開展相關(guān)臨床研究4、加強(qiáng)基礎(chǔ)研究262023/2/1

綜合醫(yī)療中心的構(gòu)成27綜合關(guān)懷給患者帶來的益處控制年出血例次降低關(guān)節(jié)致殘率提高關(guān)節(jié)功能延長(zhǎng)患者壽命提高生存質(zhì)量實(shí)現(xiàn)像正常人一樣生活、工作和學(xué)習(xí)的夢(mèng)想合理使用有限的醫(yī)療費(fèi)用，減輕家庭負(fù)擔(dān)28骨科：矯形手術(shù)的注意事項(xiàng)耳鼻喉科:切除腺體和扁桃體口腔科：換牙遺傳學(xué)家:遺傳咨詢并指導(dǎo)婚育、判斷胎兒健康狀態(tài)心理醫(yī)生幫助解決血友病出血和慢性病變帶來的心理障礙就學(xué)/就業(yè)/社會(huì)關(guān)系困難兒科：兒童血友病極早期指導(dǎo)治療婦產(chǎn)科：產(chǎn)前診斷、血友病攜帶者的分娩292023/2/1積累醫(yī)學(xué)常識(shí)預(yù)防治療的理由轉(zhuǎn)變按需治療的觀念教導(dǎo)家屬接受最新醫(yī)學(xué)進(jìn)展，保護(hù)關(guān)節(jié)功能患者靶關(guān)節(jié)保護(hù)用好醫(yī)保政策

給患者及家屬反復(fù)講道理，患教會(huì)是最好的方式302023/2/1目的：通過每2-3天輸注一次凝血因子制品實(shí)現(xiàn)因子水平維持>1%有計(jì)劃的治療，提高因子水平上升一個(gè)等級(jí)顯著改變疾病的自然病程降低出血次數(shù)，保護(hù)關(guān)節(jié)功能發(fā)生極其昂貴的費(fèi)用：慈善總會(huì)已對(duì)17歲以下患者援贈(zèng)醫(yī)保、農(nóng)合已報(bào)銷70%血友病的預(yù)防治療312023/2/1替代和預(yù)防治療策略年齡治療疼痛和

嚴(yán)重出血改善靶關(guān)節(jié)改善正?；顒?dòng)

和日常活動(dòng)最輕的肌肉

骨骼疾病接近正常的

肌肉骨骼及

心理社會(huì)發(fā)展增加因子替代治療的強(qiáng)度05初級(jí)預(yù)防（不出血或第二次關(guān)節(jié)出血之前）二級(jí)預(yù)防（第二次關(guān)節(jié)出血之后）三級(jí)預(yù)防（關(guān)節(jié)疾病發(fā)作之后）短期預(yù)防間歇治療10152025303540對(duì)不同年齡患者的凝血因子替代治療策略及其對(duì)疾病轉(zhuǎn)歸的影響322023/2/1根據(jù)預(yù)防治療開始時(shí)間模式 定義 初級(jí)預(yù)防 定期連續(xù)治療

2歲以前開始或第1次關(guān)節(jié)出血前開始次級(jí)預(yù)防 A.定期連續(xù)治療（長(zhǎng)期治療）

2歲以后開始或第2次或更多次關(guān)節(jié)出血后開始

B.由于頻繁出血，周期性(短期)治療

血友病的預(yù)防治療332023/2/1

2013中國(guó)專家共識(shí)血友病的預(yù)防治療劑量

國(guó)際上：Malmo方案：每次25～40U/kg血友病A型tiw

血友病B型biwUtrecht方案：每次15～30U/kg血友病A型tiw

血友病B型biw

血友病診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（2013年版）

中國(guó)血友病協(xié)作組兒童組/預(yù)防治療組試行方案：血友病A型：FⅧ10U/kg，biw

血友病B型：FIX10U/kg，qw

國(guó)內(nèi)目前的預(yù)防治療劑量大部分為10U/kg，biw

血友病患者大病補(bǔ)償和慈善援助項(xiàng)目對(duì)接（兒童）江蘇省新農(nóng)合：1.

2-18周歲患者2.每周注射2支250IU拜科奇每季度最多12支全年最多48支

新農(nóng)合按照所有藥品單價(jià)支付70%3.若年度用藥超出48支，新農(nóng)合按照最多48支的費(fèi)用結(jié)算，超出部分的部分有患者或援助項(xiàng)目承擔(dān)中華慈善援助項(xiàng)目：1.

2-18周歲2.

中重度血友病患者3.已治療6周、每周2次的拜科奇預(yù)防治療的患者4.符合慈善要求的經(jīng)濟(jì)證明/財(cái)務(wù)標(biāo)準(zhǔn)5.每個(gè)季度患者購(gòu)買12支

慈善援助12支6.每年申請(qǐng)4次例：兒童一年預(yù)防治療需要96支，總費(fèi)用為107712元中華慈善總會(huì)援助50%（53856）元醫(yī)保報(bào)銷70%，病人全年實(shí)際自費(fèi)16156元

18歲以上中（重）度患者

實(shí)行年度打包付費(fèi)，每年總費(fèi)用為8萬（封頂）—按照每出血使用500IU重組人凝血因子Ⅷ

3支治療計(jì)算所定價(jià)格限額結(jié)算標(biāo)準(zhǔn)，按實(shí)際發(fā)生費(fèi)結(jié)算

新農(nóng)合支付70%，超出部分由患者承擔(dān)

血友病患者大病補(bǔ)償政策（成人）362023/2/1

目前治療HA患者出血唯一有效方法

反復(fù)輸注會(huì)產(chǎn)生

FⅧ/FⅨ抑制物優(yōu)勢(shì)不足

輸注rFⅧ/FⅨ制劑372023/2/1

何為抑制物和暴露日？

反復(fù)輸注凝血因子制劑可產(chǎn)生的一種可特異性抑制或滅活外源性FⅧ/FⅨ

的同種異體抗體稱為凝血因子抑制物（FⅧ/FⅨinhibitor）

暴露日（ED）指患者實(shí)際接受凝血因子替代治療的天數(shù)之和，不包括其間的間隔天數(shù)382023/2/1暴露日與抑制物的關(guān)系

多在替代治療的最初50ED內(nèi)產(chǎn)生抑制物前20ED是抑制物產(chǎn)生的最高危險(xiǎn)期超過100ED再產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯減小（免疫耐受）*HayCR．PalmerB，ChalmersE，eta1．IncidenceoffactorⅧinhibitorsthroughoutlifeinseverhemophiliaAintheUniteKingdom．Blood．2011.117：6367-6370.392023/2/1抑制物的發(fā)生率（國(guó)外）輕中型HA

約3–13%HA抑制物發(fā)生率約5–7%

重型HA約25–30%*WightJ,PaisleyS.TheepidemiologyofinhibitorsinhaemophiliaA:asystematicreview.Haemophilia2003;9:418–35.402023/2/1王鴻利王學(xué)鋒趙永強(qiáng)

孫競(jìng)

抑制物的發(fā)生率（國(guó)內(nèi)）

HA抑制物3.9%(56/1435)，其中重型4.2%(48/1108)，中型4.2%，輕型2.5%。

HA抑制物發(fā)生率9.3%(20/215)，累計(jì)發(fā)生率11.6%(45/215)，重型13.83%。

334例HA抑制物發(fā)生率6.3%，其中重型8.4%，19%可為高反應(yīng)型。200720092008412023/2/1抑制物的實(shí)驗(yàn)室診斷Bethesda法Nijmegen法有較高的特異性及敏感性簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)，但敏感性較差當(dāng)抑制物滴度>0.6BU/ml，認(rèn)為存在抑制物422023/2/11理論上或既往有效的凝血因子替代治療出現(xiàn)無效或出血加重3輕/中型患者，可惡化為重型血友病的臨床出血表現(xiàn)2對(duì)重型患者的出血部位、頻率或嚴(yán)重程度的改變不明顯

抑制物產(chǎn)生后臨床表現(xiàn)432023/2/1

抑制物的分型低滴度高滴度抑制物滴度<5BU/mL