抗抑郁藥的治療進展(進修)李樂華

抗抑郁藥的治療進展中南大學湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所李樂華 教授E-mail:LLyyz2006@126.com01February20232抗抑郁藥的發(fā)展

1950-1960年

酶抑制劑

再攝取抑制劑

受體激動/阻斷劑其他

MAOIS（非選擇性）

TCAS（非選擇性）

蘿芙木中草藥1970-1980年

亞型選擇性

選擇性NE選擇性5HT

米安舍林

MAO-AIS

再攝取抑制劑RI

曲唑酮

（如馬普替林）（如氯丙咪嗪）

1990-2000年

選擇性可逆性MAOI

瑞玻西汀SSRIs

曲唑酮

達體朗

SNRIsSARINDRI度洛西汀尼法唑酮氨非他酮

嗎氯貝胺

米氮平

中草藥等抗抑郁藥可能作用的神經遞質和受體及其后果藥理作用可能的后果抑制NE回收消除抑郁、震顫、心動過速豎陽及射精困難，增強交感神經藥的升壓作用抑制5-HT回收消除抑郁、胃腸道功能障礙、焦慮、性欲抑制、失眠阻斷H1受體鎮(zhèn)靜/嗜睡、體重↑，血壓↓，加強中樞抑制劑的作用阻斷Ach的M受體口干、便秘、視力模糊、窒性心動過速、尿潴、記憶障礙阻斷α1受體增加抗高血壓作用，體征性低血壓頭昏，反向性心動過速阻斷5-HT2受體血壓↓，預防貪頭痛，強迫（？）阻斷D2受體錐外系癥狀，內分泌改變TCAS除了上述副反應外，其中毒劑量僅為治療劑量的3-4倍，所以相當危險?？挂钟羲幙赡茏饔玫纳窠涍f質和受體及其后果藥理作用可能后果中樞性抗膽堿作用癲癇心臟毒性心律失常，傳導阻滯EKG改變（T波平坦或倒置，ST段下降，Q-T間隔延長）01February20235藥物對5-HT和NE的選擇性KiS(Ki

UptakeNA/KiUptake5-HT)雙重作用的藥選擇NE的藥選擇5-HT的藥0.0010.1101000去甲丙咪嗪丙咪嗪阿米替林度洛西汀文拉法辛氟西汀帕羅西汀舍曲林瑞波西汀西酞普蘭米那普侖氯丙咪嗪01February20236不同的單胺神經遞質在抑郁癥中可能扮演不同的角色能量興趣沖動食欲性欲攻擊驅動力動機心情情緒認知功能焦慮激惹NE5-HTDA摘自J.Clin.Psychiatry2000;60(9):623-631TCA優(yōu)點：1、抗抑郁效果肯定，對內源性抑郁70%有效2、價格便宜缺點1、療效出現(xiàn)較慢，治療2-4周出現(xiàn)，如增量緩慢，還要推遲1-2周2、不良反應重：心血管系統(tǒng)、抗膽堿能、易中毒新一代抗抑郁藥選擇性5-HT回收抑制劑（SSRI）氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏草胺、西酞普蘭優(yōu)點：除5-HT外，SSRI對其它受體幾乎沒有明顯影響，從而避免了許多見于TCAS的不良反應。1、抗膽鹼作用很小，沒有口干、便秘、不致青光眼發(fā)作；2、不影響組胺系統(tǒng)；不致嗜睡和肥胖；3、不降低抽搐閾值，不促發(fā)癲癇；4、對心臟無明顯毒性，可用于心臟病人；5、每天只需服一次藥，方使。不良反應：1、胃腸道功能障礙（惡心、嘔吐或食欲減退）2、性功能障礙3、睡眠障礙 新一代抗抑郁藥01February202310SSRI的藥效學特性和臨床意義藥效學特性臨床意義與和

腎上腺素能受體親和力低與多巴胺受體親和力低與膽堿能受體親和力低對心血管系統(tǒng)影響小心動過速、心悸、體位性低血壓、頭暈等無錐體外系的副反應震顫、共濟失調等無鎮(zhèn)靜樣副反應，對患者的認知和精神運動性活動無損害低血壓、鎮(zhèn)靜、頭暈、體重增加等抗膽堿能方面的副反應很少口干、視物模糊、心動過速、便秘、尿儲留等與組胺受體親和力低01February202311SSRI的特點小結（優(yōu)點）療效與三環(huán)類相當起效時間1-3周或以上除5-HT外對其他受體幾乎沒有影響，因此副作用少不降低抽搐閾值，因此不會像三環(huán)類那樣促發(fā)EP對心臟沒有毒性，用于心臟病人較安全大多數(shù)的半衰期較長，每天只需要服藥一次過量服用安全性較大01February202312SSRI的特點小結（缺點）因為激動5-HT2受體，影響性功能,長期用藥時依從性受影響因為激動5-HT3受體，產生惡心、嘔吐、食欲下降等副反應，剛開始用藥時尤其明顯某些SSRI抑制P450同功酶2D6和3A4，會干擾不少抗精神病藥物和三環(huán)類藥物以及某些軀體疾病治療藥物的代謝對抑郁癥的療效尚未突破，對嚴重抑郁或伴自殺的病例的療效還不太理想，須注意抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥2、去甲腎上腺素多巴胺回收抑制劑（NDRI)代表藥物：布普品（Bupropion)療效：與三環(huán)類相當。不良反應：少，大劑量可誘發(fā)癲癇抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥3、5-羥色胺拮抗/回收抑制劑（SARI)種類：曲唑酮（Trazodone)

尼法唑酮（Nefazodone)抗抑郁藥

----新一代抗抑郁藥4、5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI)5、NE和5-HT2回收拮抗劑：米氮平評價抗抑郁藥的原則

—STEPS—◆安全性（Safety)

◆耐受性(Tolerance)

急性慢性治療指數(shù)長期用藥藥物相互作用◆有效性(Efficacy)

◆價格(Price)

◆用法簡單(Simplicity)總體療效對亞型作用譜起效時間維持治療預防復發(fā)簡單不需特殊監(jiān)察理想抗抑郁藥的特點◆對大多數(shù)抑郁癥患者都有效◆起效迅速◆使用安全，即使超量也不會中毒致死◆不良反應極少◆幾乎沒有藥物相互作用◆半衰期適中◆急性期治療有效，而又能長期應用，預防復發(fā)5-HT綜合征原因最常由同時應用2種或多種增強中樞神經系統(tǒng)5-HT活性的藥物引起。臨床表現(xiàn)1、神經肌肉系統(tǒng)異常：行坐不定、靜止性震顫、牙齒打戰(zhàn)、步行困難、共濟失調，肌肉強直（全身性，或局限于下肢）、肌陣攣、腱反射亢進、巴彬斯基征陽性。2、認知-行為改變：焦慮、精神錯亂、定向障礙、激動、輕躁狂、頭痛、失眠、全身性癲癇發(fā)作、昏迷等。3、植物神經功能障礙：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出汗心動過速、高血壓或偶低血壓、呼吸急促。惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、皮膚潮紅、瞳孔擴大，對光反應消失、低體溫等?？捎写x性酸中毒、缺氧、彌漫性血管內凝血和橫紋肌溶解等并發(fā)癥。實驗室無特異性發(fā)現(xiàn)，可有肌酸酐激酶升高。嚴重病例可因多器官功能衰竭而死亡。癥狀出現(xiàn)時間：在提高5-HT能藥物劑量或增加另一種5-HT能藥后數(shù)小時或1-2天內發(fā)生。診斷根據sternbach（1991）提出的診斷標準：A、癥狀的發(fā)生，與5-HT激動劑的迭加和投藥量的增加一致。并含下列癥狀中的3項以上：1、精神狀態(tài)的變化（錯亂、輕躁狂狀態(tài)）2、興奮3、肌痙攣4、反射亢進5、多汗6、惡寒7、震顫8、腹瀉9、協(xié)調性運動障礙10、發(fā)熱B、上述癥狀排除其他原因（如感染、代謝性疾病、物質濫用及戒斷）所致。治療1、停藥2、支持療法3、必要時用5-HT受體阻斷劑（如賽庚啶等）。預防1、限制5-HT能藥物合用，尤SSRIs與MAOIs2、停SSRIs換用他藥時，至少間隔5個半衰期SRI停藥綜合征定義 指停用或驟然減量SRI后24-72小時內病人出現(xiàn)的一些軀體和心理反應。發(fā)生率（報告不一)

英國：0.06%~5.1% 多數(shù)臨床報告： 澳大利亞： 帕羅西汀5.4%(T1/2,10h) 帕羅西汀20-50%

舒曲林2.9% 氟伏草胺14-28%

氟西汀0.5% 氟西汀幾乎0

（T1/2，15天）臨床表現(xiàn)1、軀體癥狀：平衡失調：如頭昏、眩暈、共濟失調胃腸道癥狀：惡心、嘔吐感冒樣癥狀：乏力、肌肉酸痛、寒戰(zhàn)感覺障礙：感覺異樣、震顫睡眠障礙：失眠、多夢其他：頭痛、出汗、面色潮紅最常見者：頭昏、感覺異樣、乏力、惡心、多夢、頭痛2、心理癥狀：焦慮或易激惹、煩躁不安、多動、人格解體、注意力不集中、思維遲鈍、意識模糊等。少數(shù)病人有攻擊沖動行為或自殺意念。 病程

一般來說，SRI停藥綜合征在停藥后1-3天內出現(xiàn)，持續(xù)1-2周，最長不超過3周，大多數(shù)病人癥狀輕微短暫，個別病人反應較重，恢復原用藥物癥狀即緩解。處理和預防1、輕者不必處理，重者恢復原藥原量2、除氟西汀外，采用緩慢量法，5-7天減1次01February202329抗抑郁藥出現(xiàn)撤藥綜合征的風險ReesalR.TheCanadianJournalofDiagnosis,Nov1999中氟伏沙明高帕羅西汀文拉法辛TCAsMAOIs低西酞普蘭氟西汀舍曲林丁氨苯丙酮米氮平重性抑郁的治療過程治療包括藥物治療和心理治療成功的治療過程包括：急性期、繼續(xù)治療期和維持治療期1、急性期治療：目的在最大限度減輕癥狀，最好達完全緩解，如藥有效，通常在4-6周內癥狀顯著減輕，達到緩解平均需8-12周。2、繼續(xù)治療期：目的在鞏固療效、預防復燃。使用急性期治療有效的相同藥物和相同劑量，持續(xù)4-