第23章抗高血壓藥

第23章抗高血壓藥高血壓以體循環(huán)動(dòng)脈血壓增高為主要表現(xiàn)的一種臨床綜合癥在未服抗高血壓藥時(shí)，收縮壓≥140mmHg或舒張壓≥90mmHg按病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性高血壓按病情分類高血壓分型SBP(mmHg)DBP（mmHg）理想血壓<120 <80正常血壓<130 <85正常高值130-13985-89Ⅰ級(jí)高血壓140-15990-99Ⅱ級(jí)高血壓160-179100-109Ⅲ級(jí)高血壓≥180≥110高血壓的分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO,1999）

類別收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)靶器官損害

(mmHg)(mmHg)程度1級(jí)高血壓140~15990~99

尚無(wú)器官損傷2級(jí)高血壓160~179100~109

已有器官損傷

（中度）但功能尚可代償3級(jí)高血壓180110

損傷的器官功能

（重度）已失代償中國(guó)高血壓防治指南（國(guó)家衛(wèi)生部，1999年10月）（輕度）病理生理基礎(chǔ)高血壓狀態(tài)→心臟的后負(fù)荷↑→心肌肥厚與心力衰竭→引起小動(dòng)脈內(nèi)皮損傷、內(nèi)膜增厚變窄→血壓↑↑→腦、心、腎的損害病理生理基礎(chǔ)心：外周阻力↑—左心室負(fù)荷↑—左心室肥厚、擴(kuò)張—---左心衰竭腦：腦小動(dòng)脈硬化—血壓波動(dòng)時(shí)—痙攣—形成血栓或動(dòng)脈破裂—偏癱，失語(yǔ)，神志不清腎：細(xì)小動(dòng)脈硬化，狹窄，部分腎單位發(fā)生纖維化玻璃樣變，另一部分則有代償性肥大—失代償時(shí)—腎功能不全（尿毒癥）外周阻力

心臟射血(CO)足夠的血液充盈

(循環(huán)血量)血壓形成的基本因素Reninangiotensin兒茶酚胺類

AVP、ADHETEDRFANPBKPGE＞調(diào)節(jié)失衡高血壓心臟的神經(jīng)支配壓力感受反射化學(xué)感受反射調(diào)節(jié)神經(jīng)調(diào)節(jié)體液調(diào)節(jié)腎-血容量調(diào)控系統(tǒng)腎臟調(diào)節(jié)(長(zhǎng)期調(diào)節(jié))調(diào)節(jié)血壓的調(diào)節(jié)TPVRResistancearteriolesReninAngIIAldosteroneb1AngIVasomotorcenterAfterloadb2a1PreloadBP=COxTPVRCapacitancevenulesTotalPeripheralVascularResistance(TPVR)CardiacOutputHeartVSMCsa2一、神經(jīng)調(diào)節(jié)：交感神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)節(jié)末梢遞質(zhì)釋放突觸后膜受體血管平滑肌二、體液調(diào)節(jié)：腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)腎臟鄰球

腎素

轉(zhuǎn)化酶

小動(dòng)脈收縮

旁器

血管緊

血管緊

血管緊

張素原

張素Ⅰ

張素Ⅱ

醛固酮分泌→水鈉潴留可樂(lè)定-甲基多巴

莫索尼定美加明利血平胍乙啶普萘洛爾1哌唑嗪1拉貝洛爾肼屈嗪

硝普鈉硝苯地平米諾地爾-R阻斷藥ACEI

(卡托普利)氯沙坦利尿藥(噻嗪類)抗高血壓藥的作用環(huán)節(jié)和分類抗高血壓藥作用部位及機(jī)制中樞性降壓藥減少交感神經(jīng)放電活動(dòng)（減少心排出量、降低外周阻力）去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢阻滯藥β受體阻斷藥減慢心率和減弱收縮力（減少心排出量）α受體阻斷藥鈣拮抗藥血管擴(kuò)張藥腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制藥鉀通道開放藥舒張血管平滑?。ń档屯庵茏枇Γ├蛩幰种扑帵率荏w阻斷藥

降低血容量（減少心排出量）抗高血壓藥分類交感神經(jīng)抑制藥中樞性抗高血壓藥可樂(lè)定神經(jīng)節(jié)阻斷藥美加明抗去甲腎上腺能神經(jīng)末梢藥利血平胍乙啶去甲腎上腺素受體阻斷藥受體阻斷藥普萘洛爾受體阻斷藥哌唑嗪，受體阻斷藥拉貝洛爾抗高血壓藥物的分類血管舒張藥直接舒張血管藥肼屈嗪硝普鈉鈣通道阻斷藥硝苯地平鉀通道開放藥米諾地爾抗高血壓藥分類利尿藥氫氯噻嗪RAAS系統(tǒng)抑制藥血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥卡托普利血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥纈沙坦腎素抑制藥高血壓的藥物治療Ⅲ咪唑啉受體激動(dòng)藥Ⅲ肼屈嗪等1受體阻斷藥ⅡACEI受體阻斷藥Ⅱ鈣拮抗藥ⅡⅢ

Ⅰ利尿藥中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定作用特點(diǎn)降壓作用中等偏強(qiáng)降壓時(shí)伴有心率↓，心輸出量↓對(duì)腎血流量無(wú)明顯影響鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)和分泌中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定抗高血壓機(jī)制激動(dòng)延腦腹外側(cè)核的I1-咪唑啉受體，致外周交感神經(jīng)活性降低激動(dòng)延腦孤束核抑制性神經(jīng)元突觸后膜α2受體，導(dǎo)致外周交感神經(jīng)活動(dòng)抑制激動(dòng)外周突觸前膜α2受體，引起NA釋放的負(fù)反饋?zhàn)饔?，NA釋放減少中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定臨床應(yīng)用中度高血壓（用于高血壓伴潰瘍者更合適）高血壓危象：靜脈點(diǎn)滴嗎啡類藥物所致戒斷癥狀中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定不良反應(yīng)多見口干，嗜睡和便秘久用引起水鈉潴留，合用利尿藥突然停藥出現(xiàn)反跳現(xiàn)象其他：陽(yáng)痿、惡心、眩暈等中樞性抗高血壓藥：α-甲基多巴機(jī)制：腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為NA,激動(dòng)中樞突觸后膜α2受體作用特點(diǎn)：明顯降低腎血管阻力，不減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率，因此對(duì)腎性高血壓或伴有腎功能不良的高血壓患者尤為合適不良反應(yīng)：常見嗜睡、口干、眩暈、注意力不集中。少數(shù)人有粒細(xì)胞↓，肝毒性、狼瘡樣綜合征。長(zhǎng)期（>6個(gè)月）、大量（1.0g/日）可致抗球蛋白陽(yáng)性反應(yīng)中樞性抗高血壓藥：莫索尼定對(duì)咪唑啉受體選擇性強(qiáng)，對(duì)α2受體作用弱減慢心率，嗜睡、口干不良反應(yīng)少見抑制左心室肥厚，逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)神經(jīng)節(jié)阻斷藥降壓作用強(qiáng)大迅速作用廣泛，副作用多僅在高血壓急癥，或在麻醉中發(fā)揮控制性降壓作用常用藥物：美加明，咪噻芬影響交感神經(jīng)遞質(zhì)藥：利血平降壓作用緩慢、溫和而持久伴有心率心輸出量下降，腎素分泌降低有鎮(zhèn)靜和安定作用機(jī)制：與囊泡膜上的胺泵結(jié)合，阻止囊泡對(duì)遞質(zhì)的再攝取，使去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢內(nèi)遞質(zhì)耗竭組成復(fù)方制劑用于輕中度度高血壓影響交感神經(jīng)遞質(zhì)藥：胍乙啶作用特點(diǎn)

強(qiáng)而持久口服吸收個(gè)體差異大長(zhǎng)期用引起水Na+潴留腎、腦血流量↓無(wú)中樞抑制作用影響交感神經(jīng)遞質(zhì)藥：胍乙啶機(jī)制：胍乙啶阻止遞質(zhì)釋放；使遞質(zhì)耗竭作為假遞質(zhì)儲(chǔ)存在囊泡中應(yīng)用：用于中、重度高血壓不良反應(yīng)：體位性低血壓最常見β-受體阻斷藥普萘洛爾美托洛爾阿替洛爾比索洛爾降壓機(jī)制阻斷心臟β1-R→心率↓，心收縮力↓→心輸出量↓→血壓↓阻斷腎小球旁器β1-R→腎小球旁細(xì)胞分泌腎素↓→血管緊張素↓，醛固酮↓→血管擴(kuò)張，水鈉潴留↓→血壓↓阻斷交感神經(jīng)突觸前膜β2-R→遞質(zhì)釋放的正反饋?zhàn)饔谩鶱A釋放↓→血壓↓阻斷心血管中樞β-R→外周交感神經(jīng)張力↓→血壓↓增加前列環(huán)素（PGI2）的合成臨床應(yīng)用輕、中度高血壓，對(duì)心輸出量偏高或血漿腎素水平偏高的高血壓療效較好對(duì)伴有心絞痛、心律失常、腦血管病變的高血壓病人也有顯著效果支氣管哮喘、嚴(yán)重心衰竭及重度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用α-受體阻斷藥：哌唑嗪機(jī)制：α1受體阻斷→小A、小V擴(kuò)張→血壓↓特點(diǎn)不增加心率，腎血流量影響不大使膀胱頸和尿道平滑肌松弛長(zhǎng)期應(yīng)用可改善脂類代謝，使TG、LDL、VLDL均降低，HDL升高臨床應(yīng)用：各型高血壓及伴發(fā)腎功能不良者不良反應(yīng)首劑效應(yīng)：首次用藥后出現(xiàn)低血壓避免方法：首劑減半；睡前服用α-受體阻斷藥：特拉唑嗪T1/2約為12小時(shí)，是哌唑嗪的2～3倍有利于高血壓伴有動(dòng)脈粥樣硬化的治療使膀胱頸及尿道平滑肌松弛首劑效應(yīng)較少見直接舒張血管藥：肼屈嗪作用機(jī)制：直接作用于小動(dòng)脈，使血管擴(kuò)張起效快，效果明顯－適于治療中度高血壓不良反應(yīng)反射性興奮交感神經(jīng)心率、耗氧量心悸、心絞痛，合用阻斷劑腎素分泌水鈉潴留，合用利尿藥消化道癥狀長(zhǎng)期大量：全身性紅斑狼瘡綜合征直接舒張血管藥：硝普鈉降壓機(jī)制與血管內(nèi)皮細(xì)胞或紅細(xì)胞接觸時(shí)－釋出NO―血管擴(kuò)張－血壓↓松弛小動(dòng)脈（阻力血管）―外周阻力↓－后負(fù)荷↓－血壓↓，心功能改善松弛靜脈（容量血管）－前負(fù)荷↓―血壓↓，心功能改善作用特點(diǎn)起效快，維持時(shí)間短口服不吸收，需靜脈給藥直接舒張血管藥：硝普鈉應(yīng)用高血壓危象、手術(shù)麻醉時(shí)控制性降血壓高血壓合并急慢性心功能不全不良反應(yīng)惡心，嘔吐，心悸，不安，出汗等－過(guò)度降壓所致，停藥消失硫氰化物蓄積中毒遇光易破壞：滴注藥液應(yīng)新鮮配制和避光鈣通道阻滯劑常用于治療高血壓、心絞痛、心律失常用于降壓的主要為二氫吡啶類代表藥為硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、非洛地平和氨氯地平鈣通道阻滯劑抑制胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流，降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+

，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周血管阻力，血壓下降減弱縮血管物質(zhì)如去甲腎上腺素及血管緊張素Ⅱ的升壓反應(yīng)拮抗內(nèi)皮素對(duì)血管平滑肌的收縮反應(yīng)，增加大血管的順應(yīng)性鈣通道阻滯劑臨床應(yīng)用可用于各型高血壓，如與利尿藥或β-受體阻斷藥合用則更安全有效不良反應(yīng)面部潮紅、心悸、口干、頭痛、眩暈，也可出現(xiàn)低血壓、踝部水腫、水鈉潴留鉀通道開放藥—米諾地爾降壓機(jī)制通過(guò)開放K＋通道，K＋外流↑，細(xì)胞膜超極化，電壓依賴性Ca2+通道難以激活→Ca2+內(nèi)流↓，血管舒張，血壓↓Na+-Ca2+交換機(jī)制—細(xì)胞內(nèi)Ca2+外流↑—血管擴(kuò)張--BP使激動(dòng)劑引起的IP3蓄積—細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)庫(kù)Ca2+釋放鉀通道開放藥—米諾地爾臨床應(yīng)用主要用于重癥高血壓，及并發(fā)腎功能衰竭的高血壓不良反應(yīng)可致水腫、體位性低血壓、多毛癥等影響RAS的藥物血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥普利類血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥沙坦類腎素抑制藥阿利吉侖血管緊張素原AngⅠAngⅡ腎素糜酶旁路ACE激肽原緩激肽失活PGI2↑血管擴(kuò)張AT1-RAT2-R促細(xì)胞增殖釋放醛固酮收縮血管心血管重構(gòu)血壓↑血壓↓血管舒張抗增殖、凋亡ACEI(－)ACEI藥理作用及作用機(jī)制抑制循環(huán)RAS抑制組織中RAS，與長(zhǎng)期降壓有關(guān)減少緩激肽的降解器官保護(hù)作用對(duì)代謝的影響，降血脂ACEI臨床應(yīng)用治療各型高血壓對(duì)高腎素型高血壓和腎性高血壓較好治療充血性心力衰竭與心肌梗死對(duì)伴有心衰、糖尿病、腎病的高血壓病人，ACE抑制藥為首選藥降壓優(yōu)點(diǎn)降壓譜較廣能逆轉(zhuǎn)高血壓左室肥厚和抑制血管平滑肌的“重構(gòu)”能推遲或防止糖尿病性腎病的進(jìn)展無(wú)中樞不良反應(yīng)，不影響性功能，無(wú)水鈉潴留作用不干擾交感神經(jīng)反射功能，不致直立性低血壓連續(xù)長(zhǎng)期用藥不產(chǎn)生耐受性，停藥無(wú)反跳現(xiàn)象不良反應(yīng)低血壓、刺激性干咳高血鉀、血管神經(jīng)性水腫、致畸久用可降低血鋅可致皮疹、嗜酸細(xì)胞增多、味覺(jué)及嗅覺(jué)改變高血鉀及妊娠禁用血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

氯沙坦作用機(jī)制強(qiáng)效選擇性AT1受體可逆性阻斷藥阻斷AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、以及拮抗AngⅡ的促細(xì)胞生長(zhǎng)作用氯沙坦不良反應(yīng)不良反應(yīng)輕而短暫，耐受性好，不引起咳嗽，但引起低血壓和高血鉀，禁用于妊娠者臨床應(yīng)用高血壓改善左心室肥厚治療充血性心力衰竭治療心肌梗塞防治血管成形術(shù)后再狹窄腎臟保護(hù)作用AT1受體阻斷藥與ACE抑制藥的比較AT1受體阻斷藥ACE抑制藥AT1受體直接擴(kuò)管間接擴(kuò)管ACE無(wú)影響直接抑制血漿腎素水平↑↑血漿AngⅡ水平↑↓緩激肽→