抗帕金森病藥課時

抗帕金森病藥課時四種主要癥狀靜止性震顫

肢體靜止時出現(xiàn)，例如在看電視時或者和別人談話時，肢體突然出現(xiàn)不自主的顫抖，4～6次/秒。表現(xiàn)為手指象在搓丸子或數(shù)鈔票一樣的運動，變換位置或運動時顫抖減輕或停止。通常從某一側上肢遠端開始，然后逐漸擴展到同側下肢和對側肢體，這是帕金森病震顫的最主要的特征。肌肉強直肢體和軀體通常都失去了柔軟性，變得很僵硬。病變的早期多自一側肢體開始。初期感到某一肢運動不靈活，有僵硬感，并逐漸加重，出現(xiàn)運動遲緩、甚至做一些日常生活的動作都有困難。如果拿起患者的骼膊或腿，幫助他活動關節(jié)，你會明顯感到他的肢體僵硬，活動其關節(jié)很困難，象在來回折一根鉛管一樣。2021/4/272運動遲緩（運動不能）由于上臂肌肉和手指肌的強直，病人的上肢往往不能作精細的動作，如解系鞋帶、扣紐扣等動作變得比以前緩慢許多，或者根本不能順利完成。寫字也逐漸變得困難，筆跡彎曲，越寫越小，這在醫(yī)學上稱為“小寫癥”。面部肌肉運動減少，病人很少眨眼睛，雙眼轉動也減少，表情呆板，好象戴了一副面具似的，醫(yī)學上稱為“面具臉”。2021/4/273特殊姿勢（姿勢及步態(tài)異常）

靜止時屈肌張力較伸肌高，故病人出現(xiàn)特殊姿勢：頭前傾、軀干略屈、上臂內(nèi)收、肘關節(jié)彎曲、腕略伸、指掌關節(jié)彎曲而指間關節(jié)伸直，拇指對掌，髖及膝關節(jié)輕度彎曲。行走時起步困難，一旦開步，身體前傾，重心前移，步伐小而越走越快，不能及時停步，即“慌張步態(tài)”。

2021/4/274早期有許多運動功能障礙如不能行走、面具臉、不能做精細動作、書寫困難；疾病末期強直、運動不能、生活不能自理，死于運動不能的并發(fā)癥，如肺栓塞、吸入性或墮積性肺炎。2021/4/275錐體外系：包括大腦皮質、紋狀體、背側丘腦、底丘腦、中腦頂蓋、紅核、黑質、腦橋核、前庭核、小腦和腦干網(wǎng)狀結構等。錐體外系主要功能：通過復雜的環(huán)路對軀體運動進行精細調節(jié)，調節(jié)肌張力和協(xié)調肌的活動等，使錐體系得以進行精細的隨意運動。發(fā)病機制2021/4/276錐體外系的神經(jīng)遞質：抑制性遞質：多巴胺（DA,由黑質DA能神經(jīng)元分泌)興奮性遞質：乙酰膽堿（Ach,由紋狀體膽堿能神經(jīng)元分泌)2021/4/2772021/4/278紋狀體黑質精細調節(jié)運動功能DAACh興奮抑制脊髓前角運動神經(jīng)元2021/4/279當黑質中DA神經(jīng)元變性后,DA神經(jīng)功能不足,而膽堿能N占優(yōu)勢,從而出現(xiàn)骨骼肌強直；如DA能神經(jīng)元占優(yōu)勢，則可發(fā)生舞蹈樣癥狀；DADAAChACh正常人帕金森病人2021/4/2710其它發(fā)病機制錐體外系的另一對神經(jīng)遞質平衡被破壞（組胺、5-羥色胺）；氧化應激導致神經(jīng)元變性學說：腦內(nèi)兒茶酚胺類代謝產(chǎn)物-過氧化氫對黑質的毒性作用；藍斑核去甲腎上腺素（NE）神經(jīng)元變性導致NE不足有關；2021/4/2711藥物治療原則1、提高患者腦中錐體外系抑制性遞質的水平（DA/5-HT/NE),而降低興奮性遞質的水平（Ach/HT）；

擬多巴胺類藥物（DA前體藥物、DA受體激動劑）、中樞抗膽堿藥2、抗氧化治療以保護神經(jīng)細胞，延緩PD進展；單胺氧化酶B抑制藥、維生素E、輔酶Q102021/4/2712藥物治療原則3、早期患者如癥狀輕微，可暫不服用藥物或服用一些神經(jīng)細胞保護劑，如維生素E、輔酶Q10、MAO-B抑制劑司來吉蘭等。4、如果已經(jīng)出現(xiàn)運動功能障礙，則應給予對癥治療。對于年齡較輕者（≤65歲）可先采取非多巴胺治療，以推遲多巴胺的應用，延長患者藥物治療的維持時間。2021/4/2713二、常用的抗震顫麻痹藥1.擬多巴胺類藥:

(一）增加DA前體物質：左旋多巴（二）外周多巴脫羧酶抑制藥：卡比多巴、芐絲肼（三）兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT）抑制劑：托卡朋、恩他卡朋（四）激動DA受體：溴隱亭、金剛烷胺2、中樞抗膽堿藥:苯海索(安坦)、丙環(huán)定3、神經(jīng)細胞保護藥（一）單胺氧化酶B抑制藥：司來吉蘭（二）維生素E、輔酶Q102021/4/27141.擬多巴胺類藥(一）增加DA前體物質左旋多巴（levodopa，L-多巴）

多巴胺不能通過血腦屏障，對PD沒有治療效應。左旋多巴是多巴胺的前體，轉運至腦進入黑質紋狀體，經(jīng)脫羧酶轉化為多巴胺而起效。2021/4/2715【體內(nèi)過程】

95%以上在肝及胃腸粘膜等外周組織經(jīng)DA脫羧酶脫羧→DA→導致外周不良反應（胃腸道、心血管）。1%的左旋多巴透過血腦屏障→中樞CNS，在DA神經(jīng)元內(nèi)經(jīng)DA脫羧酶脫羧→DA→發(fā)揮治療作用或產(chǎn)生不良反應。如同時應用外周脫羧酶抑制劑，則顯著增加進入中樞的左旋多巴。2021/4/2716【藥理作用與機制】

左旋多巴是多巴胺的前體，轉運至腦進入黑質紋狀體，經(jīng)脫羧酶轉化為多巴胺而起效。治療只是起改善癥狀的作用，并不能阻止病變的進展，變性的神經(jīng)攝取本藥和使之轉化為DA的能力隨病變加重而日益減低，因此，應用2-3年后療效逐漸減低，最終會喪失療效。2021/4/2717

氧化應激致神經(jīng)細胞變性學說：

正常時腦內(nèi)兒茶酚胺類遞質在MAO代謝下產(chǎn)生過氧化氫，需靠過氧化氫酶和過氧化物酶來清除。震顫麻痹患者此二酶減少，導致毒性物質蓄積，加重了黑質細胞的變性。長期應用左旋多巴，腦內(nèi)DA升高，在MAO-B氧化下代謝產(chǎn)生自由基，加重神經(jīng)元變性，為本品久用后療效漸減的原因。有人主張在病情允許的條件下盡量推遲左旋多巴應用的時間，在應用中注意掌握劑量。2021/4/2718

【臨床應用及評價】1、抗帕金森病對多數(shù)患者有效,對原發(fā)性PD療效較好，對老年及腦炎后繼發(fā)者療效較差。。改善肌肉僵直及運動障礙效果較好,對肌震顫效果差。對抗精神病藥吩噻嗪類致的錐體外系反應無效。顯效慢,一般用藥后2-3周開始見效。1-6個月顯示最大療效。2021/4/27192.治療肝昏迷：

肝衰竭時，血中苯乙胺和酪胺↑，在N細胞內(nèi)轉化成偽遞質(苯乙醇胺和苯羥乙胺)，取代正常遞質NA，出現(xiàn)肝昏迷;L-dopa轉變?yōu)镹A后，恢復正常的N活動，使肝性腦病患者清醒，但不能改善肝功能。2021/4/2720【不良反應】一、DA的外周不良反應：配伍外周脫羧酶抑制劑可減少左旋多巴用量，減輕此類反應。1.胃腸反應:惡心、嘔吐、厭食、腹瀉等最常見,長期用藥可發(fā)生消化性潰瘍，甚至出血、穿孔。2.心血管反應：可出現(xiàn)體位性低血壓（30%）,心動過速、心律失常。（與中樞NE合成增加有關）2021/4/2721二、DA的中樞不良反應。1.不自主的異常運動：如張口、咬牙、吐舌、點頭、怪相及舞蹈樣動作等，發(fā)生率40-80%，此類現(xiàn)象說明紋狀體內(nèi)DA過多，必須減量。4.“開-關現(xiàn)象”：患者突然由多動不安（開）轉為全身強直不動（關）。用藥2年以上者40%左右可出現(xiàn)此種現(xiàn)象。5.精神活動障礙：長期服用有10-15%出現(xiàn)精神錯亂，表現(xiàn)為激動不安,焦慮,失眠、幻覺妄想等。其機制可能系DA興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA通路所致。

應用能選擇性阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)的DA受體的氯氮平，對左旋多巴引起的精神障礙有效。2021/4/2722

【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，同用可增加左旋多巴的外周脫羧變成DA,不僅降低療效，而且增加外周DA引起的不良反應。2.單胺氧化酶抑制劑（如優(yōu)降寧等）可阻礙DA失活，引起高血壓危象，禁止合用；3.抗精神病藥、利血平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹癥狀。前者抑制中樞DA受體，后者耗竭中樞DA，不宜合用。2021/4/2723（二）外周多巴脫羧酶抑制藥卡比多巴、芐絲肼【藥理作用與機制】1、不易透過血腦屏障，治療量只抑制外周多巴脫羧酶，與左旋多巴合用可顯著提高后者的血藥濃度（5-10倍），促其進入腦內(nèi)，故能減少左旋多巴用量70-80%，并能減少外周DA增高所致的副作用。2、此時聯(lián)合應用維生素B6，可以增加左旋多巴在腦內(nèi)的脫羧，提高療效。3、大劑量也能透過血腦屏障，從而影響左旋多巴的治療效果。2021/4/2724（三）COMT抑制劑托卡朋、恩他卡朋【藥理作用與機制】

應用外周脫羧酶抑制劑后，左旋多巴在外周的代謝酶主要是兒茶酚-氧位-甲基轉移酶（COMT)，如果再加用COMT抑制劑，則會明顯增加左旋多巴進入腦內(nèi)的量，進而增加療效。2021/4/2725（四）DA受體激動劑溴隱亭bromocriptine【藥理作用與機制】

為一種半合成的麥角生物堿，其激動黑質-紋狀體通路多巴胺受體（主要是D2）。改善肌肉僵直及運動障礙效果較好,對肌震顫效果差。PD嚴重病例左旋多巴可毫無療效，可能是紋狀體缺乏多巴脫羧酶，不能把左旋多巴轉化為DA之故。本品對此類患者常有效。對下丘腦-垂體DA通路的D2受體也有激動作用，故可抑制催乳素和生長激素分泌。2021/4/2726【臨床應用及評價】1、抗震顫麻痹，多用于左旋多巴療效不好或不能耐受者；2、治療高催乳素引起的閉經(jīng)和溢乳；3、治療肢端肥大癥；【不良反應與防治】不良反應與L-dopa相似，消化道反應及開關現(xiàn)象較L-dopa少，而直立性低血壓及精神癥狀較多。麥角類藥物有收縮血管作用，可引起雷諾病樣現(xiàn)象，對冠心病患者不利。2021/4/2727培高利特（硫丙麥角林）：對D1和D2均有激素作用，作用比溴隱亭強10倍；2021/4/2728金剛烷胺

【藥理作用與機制】1.促進DA神經(jīng)元合成及釋放DA，并抑制其再攝取2.也有直接激動DA受體的作用【臨床應用及評價】1、總體療效＜左旋多巴，＞安坦，對PD的肌肉強直、震顫和運動障礙緩解作用較強,與左旋多巴合用有協(xié)同。2、見效快，難持久。用藥48h作用明顯，2w即達高峰，5-12周作用減退，但停用一段時間后則可恢復；3、對亞洲甲型流感病毒有效率達70%；2021/4/2729【不良反應與防治】1、下肢出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑及踝部水腫，可能為局部血管收縮和通透性改變所致。2、激動、失眠、注意力不能集中等；3、本藥90%通過腎排泄，腎功能不佳時易致精神障礙癥狀，與抗膽堿藥合用更易發(fā)生。2021/4/2730美金剛：可直接激動DA受體，也促進DA釋放，還有抗膽堿作用；普拉克索和羅平尼咯：新型非麥角類DA受體激動劑，前者激動D3為主，后者激動D2，可單獨用于輕型病例或與左旋多巴合用，可減少左旋多巴用量；2021/4/27312、中樞抗膽堿藥苯海索（trihexyphenidyl，安坦）【藥理作用與機制】

中樞抗膽堿作用較強,能阻斷紋狀