抗凝藥物在圍手術(shù)期的使用

抗凝藥物在圍手術(shù)期的使用

凝血酶和血小板的作用是血栓形成中互相促進(jìn)的兩個(gè)主要環(huán)節(jié)。因此，通常意義上的“抗凝”治療其實(shí)就是抗凝治療和抗血小板治療。靜脈系統(tǒng)血栓的防治主要針對(duì)凝血酶；動(dòng)脈血栓的防治則以抗血小板為主。2021/4/272常見抗凝藥物

2021/4/273香豆素衍生物

代表藥物為華法林，是主要的口服抗凝藥。華法林是維生素K拮抗劑，影響凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。抗凝作用出現(xiàn)較慢，一般口服后8~12h后才發(fā)揮作用，1~3d達(dá)到高峰，停藥后其抗凝作用維持2~5d。凝血酶原時(shí)間（PT）主要用于監(jiān)測(cè)華法林的抗凝效果。多數(shù)情況下，華法林抗凝治療時(shí)，應(yīng)維持PT所對(duì)應(yīng)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2~3。2021/4/274普通肝素與低分子量肝素ＵＦＨ的劑量-效應(yīng)相關(guān)性較差，其強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間并不隨劑量增加而成正比增強(qiáng)及延長(zhǎng)，但肝素相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量增加。半衰期與給藥劑量有關(guān)，靜脈注射ＵＦＨ100ＩＵ／ｋｇ時(shí)半衰期為１ｈ，可立即起效。ＵＦＨ可以用魚精蛋白靜脈注射中和其抗凝效應(yīng)，比例為１ｍｇ魚精蛋白中和100ＩＵＵＦＨ。小劑量ＵＦＨ（100ＩＵ·ｋｇ-１·１２ｈ-１）肌肉或皮下注射也可抑制凝血因子Ⅹａ的活性，但一般不會(huì)引起凝血指標(biāo)明顯變化。皮下注射４０～５０ｍｉｎ后達(dá)到作用高峰，可持續(xù)３～４ｈ。ＵＦＨ經(jīng)肝臟代謝。2021/4/275ＬＭＷＨ抗凝效果呈明顯的量效關(guān)系，半衰期是ＵＦＨ的３～４倍，活化凝血時(shí)間（ＡＣＴ）和活化部分凝血活酶時(shí)間（ＡＰＴＴ）不受ＬＭＷＨ的影響，其監(jiān)測(cè)值對(duì)臨床用藥無幫助，但可以通過抗因子Ⅹａ活性來檢測(cè)。ＬＭＷＨ較少誘發(fā)血小板減少癥，不易被魚精蛋白拮抗。皮下注射ＬＭＷＨ具有高生物利用度（接近100％），抗Ⅹａ活性高峰出現(xiàn)時(shí)間為３～４ｈ，半衰期４～７ｈ，可以每日單次給藥。ＬＭＷＨ經(jīng)腎臟代謝，對(duì)于腎功能正常的患者，其最終消失半衰期為４～６ｈ。嚴(yán)重腎功能不全患者，抗因子Ⅹａ活性達(dá)到高峰時(shí)間和最終消失半衰期可延長(zhǎng)至１６ｈ。2021/4/276謝謝2021/4/277直接的凝血酶抑制劑

主要包括：水蛭素(Hirudin)和阿加曲班（argatroban）。抑制凝血酶的作用不需要抗凝血酶Ⅲ的參與，因此，抗凝效果確切且可預(yù)測(cè)性強(qiáng)。直接抗凝血酶藥物治療劑量窗口非常狹小，且無特異拮抗藥，限制了其在臨床應(yīng)用。2021/4/278常用抗血小板藥物2021/4/279阿司匹林阿司匹林通過抑制血小板膜上的環(huán)氧化酶，而不可逆地抑制血小板功能，目前仍是研究和臨床應(yīng)用的主流藥物。阿司匹林胃腸道吸收快，30—40min血中即達(dá)峰濃度，60min內(nèi)出現(xiàn)明顯的抑制血小板作用。一般每天口服<100mg，4—5d后才能達(dá)到最大抑制效果。在24—48h的服藥間隔內(nèi)可以維持其抗栓效果。2021/4/2710抵克力得，即噻氯匹啶；波立維，即氯吡格雷均為血小板ADP受體拮抗劑，不可逆抑制血小板功能。噻氯匹定的副反應(yīng)為血小板減少和白細(xì)胞減少，氯吡格雷更安全更容易耐受，其半衰期約7—8h。

2021/4/2711糖蛋白Ⅱｂ／Ⅲａ受體拮抗劑

阿伯西馬、替羅非班、依替巴肽：此類藥物通過與GPⅡb／Ⅲa受體結(jié)合，阻斷纖維蛋白原與GPⅡb／Ⅲa結(jié)合，發(fā)揮其抗血小板聚集作用。停用8～24h后血小板功能恢復(fù)正常。由于缺乏特效的抗血小板藥物拮抗劑，在一些急需恢復(fù)血小板功能的情況下，輸注血小板可能是惟一的選擇。2021/4/2712抗凝及抗血小板藥物圍手術(shù)期應(yīng)用2021/4/2713抗凝藥物應(yīng)用服用華法林的病人在接受外科手術(shù)時(shí)，圍手術(shù)期處理可分為：(1)術(shù)前停用華法林3—5d，術(shù)后盡快恢復(fù)華法林治療；(2)減少華法林劑量使INR維持在1．5左右；(3)停用華法林，改為靜脈應(yīng)用肝素抗凝直至恢復(fù)華法林治療。采取何種策略應(yīng)根據(jù)病人和外科手術(shù)的具體情況而定。對(duì)于動(dòng)脈栓塞30d以內(nèi)的高危病人，應(yīng)推遲其擇期手術(shù)或停用華法林改為靜脈應(yīng)用肝素。2021/4/2714對(duì)大多數(shù)病人來說，研究建議在擇期手術(shù)前停用華法林4—5d，使INR自然下降。停藥第2天起復(fù)查lNR，當(dāng)INR下降到抗凝的臨界值(即正?？鼓饔玫拖?時(shí)，病人應(yīng)接受靜脈肝素治療。這種情況多數(shù)發(fā)生在手術(shù)前一天或當(dāng)天。術(shù)前至少12h停用LMWH或至少6h停用UFH。如術(shù)晨INR>2．0，考慮推遲手術(shù)或給予輸注新鮮冰凍血漿。2021/4/2715大多數(shù)外科手術(shù)可以在INR≤1．5時(shí)安全實(shí)施。在急診手術(shù)或INR太高情況下，可以通過應(yīng)用維生素K來逆轉(zhuǎn)其抗凝作用。皮下注射維生素K1~10mg，在8~10h內(nèi)可糾正華法林的抗凝效果，但有時(shí)可能需要追加劑量。盡管維生素K經(jīng)靜脈使用可即刻起效，但有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，曾有過快速靜脈注射致死的報(bào)道。對(duì)于重癥患者如果必須靜注時(shí)，速度不應(yīng)超過1mg/min。對(duì)于INR在2~3的病人，口服維生素K1~2mg可在24h內(nèi)糾正華法林的抗凝效果。新鮮冰凍血漿可提供必需的凝血因子從而逆轉(zhuǎn)華法林的作用。當(dāng)病人出現(xiàn)嚴(yán)重出血時(shí)，則需要濃縮凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X。2021/4/2716對(duì)于某些病人，如，人工心臟瓣膜術(shù)后、心房纖顫、高凝狀態(tài)以及深靜脈血栓形成患者，停用華法林所帶來的風(fēng)險(xiǎn)可能要遠(yuǎn)大于抗凝治療。近期發(fā)生的靜脈血栓栓塞患者（特別是<30d），出現(xiàn)再栓塞的幾率高達(dá)50%，華法林可以使這種風(fēng)險(xiǎn)降低約80%。因此，擇期手術(shù)應(yīng)該盡可能推遲，否則應(yīng)采用積極策略，即在圍術(shù)期使用肝素替代，以確保術(shù)前和術(shù)后INR>2。如果INR在抗凝治療靶范圍之內(nèi)，術(shù)前6h停用標(biāo)準(zhǔn)肝素，足以保證術(shù)中恢復(fù)正常的凝血功能。術(shù)后12h可恢復(fù)肝素替代治療（如果存在明顯滲血應(yīng)推遲），直至病人可以口服抗凝藥物，最終維持INR>2。

2021/4/2717肝素替代治療指停用口服抗凝藥期間適當(dāng)給予肝素。替代治療主要使用ＬＭＷＨ，偶用ＵＦＨ。停用華法林后，當(dāng)ＩＮＲ小于２，即應(yīng)開始使用ＬＭＷＨ。臨床實(shí)際工作中，如果術(shù)前華法林已經(jīng)停用４～５ｄ，則ＬＭＷＨ應(yīng)自最后停用華法林３６ｈ后開始使用。與ＵＦＨ相比，ＬＭＷＨ容易給藥且具有更好的藥物動(dòng)力學(xué)特性，一般情況下不需要監(jiān)測(cè)。但如患者合并腎功能不全或處于妊娠期時(shí)應(yīng)測(cè)定抗因子Ⅹａ水平。2021/4/2718手術(shù)后抗凝需考慮出血的風(fēng)險(xiǎn)。首先使用ＵＦＨ或ＬＭＷＨ，隨后過渡至華法林治療（硬膜外鎮(zhèn)痛病人避免使用肝素）。當(dāng)確定止血有效且安全后，通常在術(shù)后6h開始使用，華法林可在手術(shù)當(dāng)日晚間或患者能夠口服抗凝藥時(shí)開始服用。劑量與手術(shù)前維持劑量相同。首次劑量加倍并無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。華法林治療與肝素抗凝重疊數(shù)日，等待ＩＮＲ達(dá)到治療標(biāo)準(zhǔn)（２～３），并穩(wěn)定２ｄ以上方可停用肝素。2021/4/2719急診手術(shù)如遇急診或威脅生命的出血時(shí)，手術(shù)前應(yīng)完全逆轉(zhuǎn)抗凝效應(yīng)。最有效的方法是使用濃縮凝血酶復(fù)合物（ＰＣＣ）。ＰＣＣ無需解凍或配型即可快速投入使用，可以逆轉(zhuǎn)華法林相關(guān)的凝血異常。ＶｉｔＫ依賴的凝血因子在ＰＣＣ中的濃度約為血漿中的２５倍。ＰＣＣ推薦劑量為２５～５０Ｕ／ｋｇ，靜脈給予１５ｍｉｎ后９０％的患者可以達(dá)到手術(shù)需要的ＩＮＲ值。少數(shù)患者單劑量ＰＣＣ達(dá)不到ＩＮＲ要求時(shí)可追加少量ＰＣＣ。ＰＣＣ的缺點(diǎn)在于可能增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。2021/4/2720如果無ＰＣＣ，應(yīng)考慮使用新鮮冰凍血漿（ＦＦＰ）。ＦＦＰ中的凝血因子含量較低，且其中受華法林影響的４種凝血因子更低，推薦劑量１０～１５ｍｌ／ｋｇ。大量使用時(shí)存在容量超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于心臟疾病患者有一定風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)ＩＮＲ＞５時(shí)單用ＦＦＰ不能完全逆轉(zhuǎn)抗凝血作用。ＦＦＰ可能不能糾正因子Ⅸ缺乏，特別是過度抗凝的情況下（ＩＮＲ＞５），此時(shí)手術(shù)有高出血風(fēng)險(xiǎn)。注意在使用上述藥物的同時(shí)應(yīng)給予靜脈ＶｉｔＫ（５ｍｇ），因?yàn)樯鲜鏊幬锇胨テ诙?，其效?yīng)過后，ＩＮＲ會(huì)重新升高。2021/4/2721抗血小板藥物應(yīng)用對(duì)于擇期手