治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病一組由慢性進(jìn)行性的中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。病理上可見(jiàn)腦和(或)脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行變性、丟失。

2021/4/272主要疾?。号两鹕。≒arkinson’sdisease,PD）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）2021/4/273病因和發(fā)病機(jī)制本組疾病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚，有關(guān)假說(shuō)：興奮毒性（excitotoxicity）細(xì)胞凋亡（apoptosis）氧化應(yīng)激（oxidativestress）2021/4/274治療藥物隨著社會(huì)發(fā)展和人口老齡化的出現(xiàn)，本組疾病已成為繼心血管疾病和癌癥之后,嚴(yán)重影響人類健康的第三位因素。但除PD患者通過(guò)合理用藥可延長(zhǎng)其壽命和改善其生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果均不理想。本章重點(diǎn)介紹治療帕金森病的藥物。2021/4/275第一節(jié)抗帕金森病藥

帕金森病(Parkinsondisease,PD)，又稱震顫麻痹(paralysisagitants)，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。1817年由英國(guó)人JamesParkinson首次描述。2021/4/276按病因分類原發(fā)性、動(dòng)脈硬化性、腦炎后遺癥性、化學(xué)藥物中毒性總稱帕金森綜合征靜止性震顫，肌肉強(qiáng)直：肌張力增高，運(yùn)動(dòng)遲緩：共濟(jì)失調(diào)。嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活不能自理，甚至臥床不起。2021/4/277多巴胺學(xué)說(shuō)：黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)-膽堿能神經(jīng)功能失衡多巴胺能神經(jīng)以DA

為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制

作用膽堿能神經(jīng)以Ach

為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮

作用【發(fā)病機(jī)理】紋狀體黑質(zhì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能DADA（－）Ach（＋）2021/4/278DADAAchAch正常人帕金森病人

帕金森病的治療方法：重新調(diào)整兩類遞質(zhì)的平衡，主要是補(bǔ)充多巴胺或增強(qiáng)多巴胺受體功能，其次是降低乙酰膽堿的作用。藥物分為：

擬多巴胺藥和膽堿受體阻斷藥2021/4/279發(fā)病機(jī)制--氧化應(yīng)激-自由基學(xué)說(shuō)最近對(duì)PD病因提出氧化應(yīng)激--自由基學(xué)說(shuō)，即DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生H2O2和超氧陰離子(O2-)，在黑質(zhì)Fe3+催化下生成O2+和OH-兩種自由基，促進(jìn)神經(jīng)膜類脂的氧化，破壞DA神經(jīng)細(xì)胞膜功能。2021/4/2710單胺氧化酶-B抑制劑司立吉蘭抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經(jīng)元的損傷。治療方案?2021/4/2711一、擬多巴胺類藥用藥目的：增加腦內(nèi)多巴胺含量，增強(qiáng)黑質(zhì)-紋狀體通路中多巴胺能神經(jīng)的作用。常用藥物：(一)多巴胺前體藥：左旋多巴(二)外周多巴脫羧酶抑制藥：卡比多巴(三)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥：金剛烷胺(四)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥：司立吉蘭(五)多巴胺受體激動(dòng)藥：溴隱亭2021/4/2712

(一)多巴胺前體藥左旋多巴（levodopa，L-dopa）2021/4/2713左旋多巴【體內(nèi)過(guò)程】口服，吸收迅速，血漿t1/2為1-3h。吸收后，大部分在肝、胃腸粘膜即被氨基酸脫羧酶（AADC）脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺。DA不易透過(guò)血腦屏障，僅1%左右的L-DOPA進(jìn)入中樞發(fā)揮療效。若同時(shí)服用外周AADC抑制劑（卡比多巴）使左旋多巴更多的通過(guò)腦內(nèi)，可提高療效，減少不良反應(yīng)。DA被單胺氧化酶和兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶代謝，經(jīng)腎排泄。2021/4/2714【藥理作用及作用機(jī)制】通過(guò)血腦屏障后的L-dopa，主要在紋狀體突觸前膜由DA能神經(jīng)末梢內(nèi)的L-芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)脫羧轉(zhuǎn)化為多巴胺，補(bǔ)充紋狀體中多巴胺的不足，從而發(fā)揮治療作用。問(wèn)題：PD患者為什么不直接補(bǔ)充DA？左旋多巴2021/4/2715【臨床應(yīng)用】不論年齡、性別、病程長(zhǎng)短均適用?？筛纳萍∪鈴?qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止震顫和步態(tài)不協(xié)調(diào)、面部無(wú)表情、流涎等癥狀，使患者精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，但癡呆癥狀不易改善。用左旋多巴治療后，約75%的患者獲得較好療效，治療初期療效更明顯，延長(zhǎng)壽命，提高生活質(zhì)量。對(duì)吩噻嗪類等抗精神病藥所引起的帕金森綜合癥無(wú)效。左旋多巴2021/4/2716左旋多巴用于治療帕金森的作用特點(diǎn)：①對(duì)輕癥及較年輕患者療效較好，而重癥及年老衰弱患者療效差；②對(duì)肌肉僵直及運(yùn)動(dòng)困難療效較好，而對(duì)肌肉震顫癥狀療效差，如長(zhǎng)期用藥及較大劑量對(duì)后者也可見(jiàn)效；③作用較慢，需用藥2-3周才出現(xiàn)客觀體征的改善，1-6個(gè)月才獲得最大療效，但作用持久。左旋多巴2021/4/27172治療肝昏迷偽遞質(zhì)學(xué)說(shuō)認(rèn)為：肝功能障礙時(shí)血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶分別生成偽遞質(zhì)苯乙醇胺和羥苯乙醇胺，取代正常遞質(zhì)NA，妨礙神經(jīng)功能。L-dopa在腦內(nèi)轉(zhuǎn)變NA,使正常神經(jīng)活動(dòng)得以恢復(fù)，患者可由昏迷轉(zhuǎn)為蘇醒。因不能改善肝功能，作用只是暫時(shí)性的。左旋多巴2021/4/2718不良反應(yīng)一、早期反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)治療初期約80%患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、食欲堿退等。偶見(jiàn)潰瘍出血或穿孔。用量過(guò)大或加量過(guò)快更易引起，繼續(xù)用藥可以消失。合用AADC抑制劑和多潘立酮可減輕癥狀2.心血管反應(yīng)

治療初期，約30%患者出現(xiàn)輕度體位性低血壓。少數(shù)患者頭暈，繼續(xù)用藥可減輕。

多巴胺對(duì)β受體有激動(dòng)作用，可引起心動(dòng)過(guò)速或心律失常。

左旋多巴2021/4/2719不良反應(yīng)二、長(zhǎng)期反應(yīng)1.運(yùn)動(dòng)過(guò)多。2.波動(dòng)癥狀--開(kāi)關(guān)現(xiàn)象3.精神癥狀出現(xiàn)失眠、焦慮、惡夢(mèng)、狂躁、幻覺(jué)、妄想、抑郁等精神病癥狀；機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦-邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。需減量或停藥，用氯氮平治療。左旋多巴2021/4/2720【藥物相互作用】①維生素B6是多巴脫羧酶的輔基，可增強(qiáng)左旋多巴的外周副作用。②非選擇性單胺氧化酶抑制劑，可阻礙DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻礙DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。③抗精神病藥能阻斷中樞多巴胺受體，能對(duì)抗左旋多巴的作用。2021/4/2721左旋多巴增效劑1，氨基酸脫羧酶抑制劑AADC2，MAO-B抑制藥3，COMT抑制藥2021/4/2722卡比多巴(α-甲基多巴肼、洛得新)

芐絲肼

是L-芳香氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障，僅抑制外周多巴脫羧酶的活性；是左旋多巴的重要輔助藥，合用提高左旋多巴的療效，減輕其外周的副作用,癥狀波動(dòng)減輕。(一)外周多巴脫羧酶抑制藥2021/4/2723

(二)選擇性單胺氧化酶B抑制藥--司來(lái)吉林是選擇性極高的MAO-B抑制劑，可選擇性抑制中樞的MAO-B型，抑制紋狀體中的DA降解，其結(jié)果是基底神經(jīng)節(jié)中保存了DA，從而加強(qiáng)L-dopa的療效。降低L-dopa用量，減少外周副反應(yīng)，并能消除長(zhǎng)期使用L-dopa出現(xiàn)的“開(kāi)-關(guān)反應(yīng)”。又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應(yīng)激過(guò)程中OH-的形成，從而保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD癥狀的發(fā)展。2021/4/2724

(三)兒茶酚胺-O-甲基轉(zhuǎn)移酶2021/4/2725(三)多巴胺受體激動(dòng)劑

溴隱亭（bromocriptine）口服大劑量對(duì)黑質(zhì)-紋狀體通路的多巴胺受體有較強(qiáng)的激動(dòng)作用，其療效與左旋多巴相似。2021/4/2726(三)多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)促釋藥

金剛烷胺（amantadine）金剛烷胺原是抗病毒藥，后發(fā)現(xiàn)也有抗帕金森病的作用，機(jī)制與促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)末梢釋放多巴胺,抑制再攝取及抗膽堿作用等有關(guān)。抗震顫麻痹作用，與其它藥物合用產(chǎn)生協(xié)同作用。療效不及左旋多巴，但優(yōu)于膽堿受體阻斷藥。當(dāng)患者不能耐受L-dopa時(shí)可選用本藥。2021/4/2727