抗精神病藥物的不良反應(yīng)

抗精神病藥物的不良反應(yīng)抗精神病藥廣義：又抗精神失常藥包括1.抗精神病藥〔精神分裂癥〕---狹義4.抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜催眠藥如安定，舒樂(lè)安定，阿普唑侖，丁螺環(huán)酮等5.抗癲癇藥卡馬西平，氯硝安定，苯妥因納，丙戊酸，苯巴比妥6.抗巴金森氏癥藥如鄰甲拉明，苯海索，司立吉林，溴隱亭等7.益智與腦代謝改善藥如都可喜，腦復(fù)康，阿尼西坦等8.氨基酸及其衍生物與神經(jīng)肽類精神藥物如色氨酸，5-羥色氨酸甲基多巴等9.內(nèi)分泌藥物如甲狀腺素T4，雌激素，黃體酮，皮質(zhì)醇等藥物不良反響■藥物不良反響有多種分類方法，通常按其與藥理作用有無(wú)關(guān)聯(lián)而分為兩類：A型藥物不良又稱為劑量相關(guān)的不良反響(量變型異常)。和B型是與正常藥理作用完全無(wú)關(guān)的一種異常反響，難以預(yù)測(cè)，發(fā)生率很低,但死亡率高(質(zhì)變型異常)■在藥物不良反響中，副作用、毒性反響、過(guò)度效應(yīng)屬A型不良反響。首劑效應(yīng)、撤藥反響、繼發(fā)反響等，由于與藥理作用有關(guān)也屬A型反響范疇。藥物變態(tài)反響和異質(zhì)反響屬B型反響。此外，藥物過(guò)敏反響、致癌和致畸作用也屬B型不良反響1.副作用是藥物本身所固有的效應(yīng)，不可預(yù)知，藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用。可能給病人帶來(lái)不舒適甚至痛苦，是可以恢復(fù)的功能性變化。2.毒性反響指用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，或機(jī)體對(duì)藥物過(guò)于敏感而產(chǎn)生的對(duì)機(jī)體有損害的反響，一般較嚴(yán)重。大多是可以預(yù)知的。肝腎神經(jīng)血液指停藥以后血漿藥物濃度已降至最低有效濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。突然停藥后原有疾病加重〔藥物依賴性〕,長(zhǎng)期使用某些藥物后，藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的一種特殊的精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。藥物依賴性一旦形成，將迫使患者繼續(xù)使用該藥，以滿足藥物帶來(lái)的精神欣快和防止停藥出現(xiàn)的機(jī)體不適反響指藥物引起的病理性免疫反響，亦稱過(guò)敏反響。變態(tài)反響,常見的表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、皮炎、發(fā)熱、血管性水腫、哮喘、過(guò)敏性休克等。繼藥物治療作用之后出現(xiàn)的一種反響,也稱為治療矛盾。例如長(zhǎng)期應(yīng)用一種藥后，由于改變N遞質(zhì)主要與病人特異性遺傳素質(zhì)有關(guān)，屬遺傳性病理反響。狹義抗精神病的常見藥物是一組用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物第一代抗精神病藥

:1、舒必利,

2、氟哌啶醇,

3、奮乃靜,

4、氯丙嗪第二代抗精神病藥

1、齊拉西酮,2、阿立哌唑,

3、喹硫平,4、奧氮平,

5、利培酮,6、氯氮平■鑒于抗精神病藥物具有許多藥理作用，所以副作用較多，特異質(zhì)反響也常見。處理和預(yù)防藥物的不良反響與治療原發(fā)病同等重要。

抗精神病藥作用機(jī)制⑴多巴胺DA能系統(tǒng)：【DA神經(jīng)元包體主要位于中腦，在中樞有4條通路】：①黑質(zhì)—紋狀體通路：主要調(diào)節(jié)錐體外系功能，管理運(yùn)動(dòng)功能→EPS發(fā)生有關(guān)。②中腦-皮質(zhì)系統(tǒng)，與高級(jí)精神活動(dòng)有關(guān)。③中腦-邊緣系統(tǒng)，與情緒、本能活動(dòng)有關(guān)。④節(jié)結(jié)-漏斗通路，主要調(diào)節(jié)垂體內(nèi)分泌功能錐體外系不良反響EPS機(jī)制：阻斷了DA受體，使DA和Ach失去平衡⑵5—羥色胺5-HT能受體：參與多種行為、情緒活動(dòng)的調(diào)節(jié)，尤其對(duì)心境抑郁，自殺行為有密切關(guān)系。尤其是睡眠的調(diào)節(jié)，控制覺醒水平和睡眠—覺醒周期。⑶去甲腎上腺素NE能系統(tǒng)：【主要是a1受體】廣泛作用于不同的腦區(qū)調(diào)控覺醒和應(yīng)激反射。根本功能是通過(guò)對(duì)新奇環(huán)境刺激和覺醒狀態(tài)的注意來(lái)平衡警醒和觀察行為。中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)實(shí)質(zhì)與應(yīng)激反響系統(tǒng)相關(guān)，而焦慮和抑郁的發(fā)病機(jī)制也涉及去甲腎上腺素系統(tǒng)的失調(diào)。⑷膽堿能系統(tǒng)：【主要阻斷M1受體】①中樞的膽堿能受體多為毒蕈堿樣M受體：主要與記憶，運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。②外周的膽堿能受體與胃腸蠕動(dòng)、排尿等功能有關(guān)。⑸組織胺能系統(tǒng)：【主要是H1受體】H1受體與過(guò)敏反響，食欲有關(guān)。H2受體與胃酸分泌有關(guān)?？咕癫∷幬锊涣挤错?精神方面:過(guò)度鎮(zhèn)靜和嗜睡。2錐體外系反響EPS。3神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反響。4代謝綜合征等不良反響。5心血管系統(tǒng)的不良反響。6植物神經(jīng)系統(tǒng)的不良反響。7其他的不良反響。8嚴(yán)重的不良反響〔粒細(xì)胞減少，惡性綜合癥，藥物性驚厥〔癲癇發(fā)作〕，5-羥色胺綜合征，藥源性的精神障礙，猝死〕。9過(guò)量中毒。

精神方面的不良反響①

過(guò)度鎮(zhèn)靜，嗜睡。氯丙嗪和氯氮平常見。②藥源性哌嗪類吩噻嗪、苯甲酰胺類和利培酮有輕度激活或振奮作用，可以產(chǎn)生焦慮、激越。抑郁、緊張等?！舅幬飳?duì)分裂癥患者認(rèn)知功能的影響與疾病本身的認(rèn)知缺陷交織在一起。吩噻嗪類傾向于抑制精神運(yùn)動(dòng)和注意，但一般不影響高級(jí)認(rèn)知功能。如果加上抗膽堿能藥物，記憶功能可能暫時(shí)受影響。抗精神病藥物是否能引起抑郁目前尚不清楚。不管是否用藥，分裂癥患者都可以出現(xiàn)明顯的情感波動(dòng)。出現(xiàn)抑郁病癥，自殺在精神分裂癥中并不少見。錐體外系副作用，如運(yùn)動(dòng)不能可能被誤認(rèn)為是抑郁?？鼓憠A能作用強(qiáng)的抗精神病藥物如氯氮平、氯丙嗪等較易出現(xiàn)撤藥反響，如失眠、焦慮和不安，應(yīng)予注意?！垮F體外系不良反響機(jī)制：抗精神病藥物對(duì)黑質(zhì)紋狀體DA受體阻斷作用，

使DA,Ach失去平衡。1類帕金森癥〔Parkinsonism〕：最為常見。治療的最初1～2月發(fā)生，發(fā)生率可高達(dá)56％。老年患者常見并因冷淡、抑郁或癡呆而誤診。表現(xiàn)可歸納為：①運(yùn)動(dòng)不能〔啟動(dòng)困難，慌張步態(tài)，行走時(shí)前沖，雙手不擺動(dòng)，面具臉，流延〕、②肌張力高、肌強(qiáng)直〔鉛管樣和齒輪樣〕③靜止性震顫④自主神經(jīng)功能紊亂〔HR↑出汗〕?！咀畛踹\(yùn)動(dòng)過(guò)緩，體征上主要為手足震顫和肌張力增高，嚴(yán)重者有協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的喪失、僵硬、佝僂姿勢(shì)、粗大震顫、流涎和皮脂溢出。處理：服用抗膽堿能藥物鹽酸苯海索。沒(méi)有證據(jù)說(shuō)明常規(guī)應(yīng)用抗膽堿能藥物會(huì)防止錐體外系病癥開展，反而易發(fā)生抗膽堿能副作用。如果給予抗膽堿能藥物，應(yīng)該在2～3個(gè)月后逐漸停用。】2.急性肌張力障礙〔acutedystonia〕：出現(xiàn)最早。呈現(xiàn)不由自主的、奇特的表現(xiàn)，包括眼上翻、斜頸、頸后傾、面部怪相和扭曲、吐舌、張口困難、角弓反張和脊柱側(cè)彎等。處理：肌注東莨菪堿0.3mg可即時(shí)緩解。3.靜坐不能〔akathisia〕：在治療1～2周后最為常見，發(fā)生率約為20％。表現(xiàn)為無(wú)法控制的激越不安、不能靜坐、反復(fù)走動(dòng)或原地踏步。易誤診為精神病性激越或精神病加劇，故而錯(cuò)誤地增加抗精神病藥劑量，而使病癥進(jìn)一步惡化。處理：苯二氮類藥和b受體阻滯劑如普萘洛爾〔心得安〕等有效，而抗膽堿能藥通常無(wú)效。有時(shí)需減少抗精神病藥劑量，或選用錐體外系反響低的藥物?！静粚幫染C合癥：病癥和體征別離的，安靜狀態(tài)下表現(xiàn)嚴(yán)肅，活動(dòng)后反而消失，多發(fā)生在夜間睡眠時(shí)，主要發(fā)生在下肢不停的運(yùn)動(dòng)等等】4.遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙〔tardivedyskinesia，TD〕：多見于持續(xù)用藥幾年后。用藥時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生率越高。女性稍高于男性，老年和腦器質(zhì)性患者中多見。TD是以不自主的、有節(jié)律的刻板式運(yùn)動(dòng)為特征或是舞蹈性手足徐動(dòng)癥樣運(yùn)動(dòng)。其嚴(yán)重程度波動(dòng)不定，睡眠時(shí)消失、情緒沖動(dòng)時(shí)加重。TD最早體征常是舌、口唇周圍的輕微震顫。處理：尚無(wú)有效治療藥物，關(guān)鍵在于預(yù)防、使用最低有效劑量或換用錐體外系反響低的藥物?？鼓憠A能藥物會(huì)促進(jìn)和加重TD，應(yīng)防止使用。早期發(fā)現(xiàn)、早期處理有可能逆轉(zhuǎn)TD?！劲倏谏囝a三聯(lián)癥②肢體不自主重復(fù)運(yùn)動(dòng)或抽動(dòng)③軀干肌運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)④可累及身體任一肌群】神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反響機(jī)制：催乳素分泌增加。女性常見泌乳、閉經(jīng)、月經(jīng)紊亂、性快感受損。吩噻嗪可以產(chǎn)生妊娠試驗(yàn)假陽(yáng)性。男性較常見性欲喪失、勃起困難和射精抑制。代謝綜系統(tǒng)不良反響代謝綜合征:糖代謝異?！?脂代謝異常，血壓升高，腹型肥胖…心血管的不良反響機(jī)制：阻斷腎上腺素能受體。體位性低血壓，竇性心動(dòng)過(guò)速，可逆性的非特異性的ST-T段改變，T波平坦或倒置，Q-T間期延長(zhǎng)。植物神經(jīng)的不良反響①抗膽堿能的副作用表現(xiàn)為：口干、視力模糊、排尿困難和便秘等。硫利達(dá)嗪、氯丙嗪和氯氮平等多見，嚴(yán)重反響包括尿潴留、麻痹性腸梗阻和口腔感染，尤其是抗精神病藥物合并抗膽堿能藥物及三環(huán)類抗抑郁藥物治療時(shí)更易發(fā)生。②a腎上腺素能阻滯作用表現(xiàn)為：體位性低血壓、反射性心動(dòng)過(guò)速以及射精的延遲或抑制。患者由坐位突然站立或起床時(shí)可以出現(xiàn)暈厥無(wú)力、摔倒或跌傷。囑咐患者起床或起立時(shí)動(dòng)作要緩慢。有心血管疾病的患者，劑量增加應(yīng)緩慢。處理：讓患者頭低腳高位臥床；嚴(yán)重病例應(yīng)輸液并給予去甲腎上腺素、阿拉明等升壓，禁用腎上腺素其他不良反響抗精神病藥物還有許多不常見的副作用。①對(duì)肝臟的影響常見的為谷丙轉(zhuǎn)氨酶〔ALT〕升高，多為一過(guò)性、可自行恢復(fù)，一般無(wú)自覺病癥，重者或出現(xiàn)黃疸者應(yīng)立即停藥，加強(qiáng)護(hù)肝治療。膽汁阻塞性黃疸罕見，有時(shí)可以同時(shí)發(fā)生膽汁性肝硬化。②其他罕見的變態(tài)反響包括藥疹、伴發(fā)熱的哮喘、水腫、關(guān)節(jié)炎和淋巴結(jié)病。嚴(yán)重的藥疹可發(fā)生剝脫性皮炎，應(yīng)立即停藥并積極處理。嚴(yán)重的不良反響1.血象變化：粒細(xì)胞缺乏罕見，氯氮平發(fā)生率較高，氯丙嗪和硫利達(dá)嗪有偶發(fā)的病例。哌嗪類吩噻嗪、硫雜蒽和丁酰苯未見報(bào)道。如果白細(xì)胞計(jì)數(shù)低，應(yīng)防止使用氯氮平、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪等，并且應(yīng)用這些藥物時(shí)應(yīng)常規(guī)定期檢測(cè)血象。氯氮平合用卡馬西平加大風(fēng)險(xiǎn)。2.藥物性驚厥〔誘發(fā)癲癎發(fā)作〕

抗精神病藥物能降低抽搐閾值而誘發(fā)癲癎，多見于氯氮平、氯丙嗪和硫利達(dá)嗪治療時(shí)。3.惡性綜合征〔malignantsyndrome〕MS：4.5-羥色胺綜合征：多見于TCA和HMAIO合用惡性綜合征一、概述惡性綜合征〔NMS〕是指一組以急驟高熱、意識(shí)障礙、肌強(qiáng)直、木僵沉默及多種自主神經(jīng)病癥如大量出汗、心動(dòng)過(guò)速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴(yán)重的藥物不良反響，且死亡率較高，預(yù)后不良機(jī)制：可能與DA功能下降有關(guān)；藥物更換過(guò)快，劑量驟增驟減，合并用藥，腦病患者，緊張患者，酒依賴發(fā)生NMS危險(xiǎn)因素。是一種少見的、嚴(yán)重的不良反響。

起病方式：急性起病，通常發(fā)生在開場(chǎng)用藥的1-2周內(nèi)，也可發(fā)生在一種藥物剛用或增加劑量時(shí)，或是更換藥物及合并用藥時(shí)。NMS病人有50%在服藥3-4d內(nèi)發(fā)生，90%在服藥10d內(nèi)發(fā)生，最快發(fā)生于藥物攝入后45min時(shí)。一旦發(fā)生，90%以上的病例在48h內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前驅(qū)病癥：絕大多數(shù)病人在NMS發(fā)生前均有精神病癥與軀體方面的變化，即NMS往往發(fā)生于精神、軀體狀況惡化的背景下⑴精神病癥的變化：情緒不穩(wěn)、沖動(dòng)、興奮、拒藥、不眠等。⑵軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營(yíng)建不良等三、臨床特點(diǎn)臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、強(qiáng)直、震顫和自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥最具特征性⑴發(fā)熱：呈持續(xù)高熱、高于39℃⑵強(qiáng)直：在肌強(qiáng)直、肌張力升高、運(yùn)動(dòng)減弱、沉默、吞咽困難等⑶震顫：有帕金森病表現(xiàn)⑷自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥：大量出汗，排尿困難〔尿潴留〕，心跳、呼吸加速，血壓波動(dòng)，流涎及皮脂分泌增多等⑸意識(shí)障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷并發(fā)癥：是致死的主要原因⑴急性腎功能衰竭⑵血管內(nèi)血栓形成，肺栓塞⑶繼發(fā)感染：褥瘡、肺炎、敗血癥⑷有出血傾向：嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血〔DIC〕⑸伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：約75%病人出現(xiàn)⑹呼吸、循環(huán)衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停頓⑺水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)四、臨床分期病人病癥可分3期急性期具有以下表現(xiàn)：⑴原因不明的持續(xù)性體溫升高⑵出現(xiàn)心跳過(guò)速、大量出汗等自主神經(jīng)系統(tǒng)病癥⑶出現(xiàn)與既往精神病癥不一致的亞木僵及沉默⑷肌張力增高，甚至肌強(qiáng)直，肌痙攣，吞咽或構(gòu)音障礙危重期主要表現(xiàn)為：⑴持續(xù)性高熱，體溫超過(guò)39℃⑵完全性木僵狀態(tài)⑶有肢端發(fā)紺、顏面蒼白等外周循環(huán)障礙的表現(xiàn)⑷意識(shí)障礙，出現(xiàn)昏睡或昏迷等并發(fā)癥期主要的并發(fā)癥有⑴肺部感染、肺栓塞⑵水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂⑶癲癇樣痙攣發(fā)作⑷呼吸功能不全⑸腎功能不全⑹褥瘡形成⑺有出血傾向，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)DIC5-羥色胺綜合征一、概述5-羥色胺綜合征〔serotoninsyndrome〕是一種中毒性5-羥色胺能亢進(jìn)狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類合用的典型結(jié)果，主要表現(xiàn)精神狀態(tài)改變、肌陣攣、反射亢進(jìn)、出汗、寒戰(zhàn)、腹瀉和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等本病發(fā)病率尚不清楚，近年來(lái)特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發(fā)病率可能會(huì)有所上升5-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關(guān)多見于TCA和HMAIO合用，據(jù)報(bào)道，單胺氧化酶抑制劑〔MAOI〕L-Trp〔合并或不合并鋰鹽〕聯(lián)用是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見的原因；告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應(yīng)至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需慎重丁螺環(huán)酮是一種5-HTIA受體沖動(dòng)劑，多巴胺能效應(yīng)較弱。三、病癥特點(diǎn)四、診斷1、在治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥物劑量的同時(shí)發(fā)生臨床病癥：①精神狀態(tài)變化〔意識(shí)模糊、輕躁狂〕；②認(rèn)知行為的障礙，激越、③神經(jīng)肌肉的異常：肌陣攣，反射亢進(jìn)，共濟(jì)失調(diào)，震顫。④自主神經(jīng)紊亂，高熱寒顫，腹瀉嘔吐，瞳孔擴(kuò)大，腹部絞痛等2、已排除其它病因〔如感染、代謝性疾病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥〕3、在上述體征和病癥出現(xiàn)前沒(méi)有開場(chǎng)使用某種抗精神病藥物或增加劑量處理：停藥，抗5-HT能藥物使用，美西麥角，賽庚啶。支持對(duì)癥。猝死猝死：抗精神藥物治療中生前未查出致死性軀體疾病，突然死亡后尸檢無(wú)可解釋死因。①可能為阿-斯綜合征〔心源性腦缺血綜合征〕②可能為細(xì)胞內(nèi)外K+失衡，心肌應(yīng)激性增強(qiáng)，心律失常，室撲，室顫，驟停。局部抗精神病藥可能是改變心肌層中鉀通道的結(jié)果③可能是窒息，EP發(fā)作，肺動(dòng)脈栓塞，④抗精神病藥物氯氮平發(fā)生高。過(guò)量中毒

過(guò)量中毒

抗精神病藥物的毒性比巴比妥和三環(huán)類抗抑郁劑低，死亡率低。過(guò)量的最早征象是激越或意識(shí)混濁?？梢娂埩φ系K、抽搐和癲癎發(fā)作。腦電圖顯示突出的慢波。常有嚴(yán)重低血壓以及心律失常、低體溫?？鼓憠A能作用〔尤其是硫利達(dá)嗪〕可使預(yù)后惡化；毒扁豆堿可用作解毒藥。由于過(guò)量藥物本身的抗膽堿能作用，錐體外系反響通常不明顯。

治療根本上是洗胃導(dǎo)瀉，支持對(duì)癥性，促進(jìn)意識(shí)恢復(fù)。大量輸液，注意維持正常體溫，應(yīng)用抗癲癎藥物控制癲癎?？挂钟羲帯瞐ntidepressivedrugs〕抗抑郁藥是精神藥物的一個(gè)大類，主要用于治療抑郁癥和各種抑郁狀態(tài)。第一代經(jīng)典抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑〔MAOI〕和三環(huán)類抗抑郁藥〔TCA〕。第二代新型抗抑郁藥由于新藥開展很快，新藥層出不窮，如萬(wàn)拉法星、萘法唑酮等，但目前仍以選擇性五羥色胺〔5-HT〕再攝取抑劑為主，臨床應(yīng)用這類藥物也最多最廣。副作用新型