梅毒乙肝母嬰阻斷的預(yù)防

梅毒乙肝母嬰阻斷的預(yù)防一、梅毒母嬰傳播的流行概況

梅毒是全球性的公共衛(wèi)生問題，發(fā)病率是衡量國家公共衛(wèi)生水平的重要指標(biāo)之一。目前全球?qū)⑾麥缦忍烀范咀鳛橐粋€公共衛(wèi)生問題，我國政府莊嚴(yán)地向國際社會做出了消除先天梅毒的承諾。全球每年梅毒的新感染人數(shù)約為1200萬人，而其中先天梅毒的發(fā)病人數(shù)每年70~150萬人。先天梅毒：1996年美國30/10萬，非洲1~3%初生兒和小于6月齡兒梅毒血清學(xué)陽性或先天梅毒體征。1991年梅毒全國報告1870例，1993年后增幅大，年均增長83%；1999年報告80406例，是1993年的40倍；2006年全國梅毒首次超過淋病；2007年全國梅毒報告225601例，較2006年上升21019%，尤其是潛伏梅毒和先天梅毒。二、傳播方式患梅毒的孕婦可通過胎盤傳給胎兒，也可通過產(chǎn)道傳染胎兒少數(shù)通過哺乳、輸血、接觸污染的衣物、毛巾和醫(yī)療器械等三、危害梅毒螺旋體在各妊娠期均可進(jìn)入胎兒區(qū)域,發(fā)生死產(chǎn)、非免疫性胎兒水腫、宮內(nèi)生長受限、早產(chǎn)、圍產(chǎn)死亡、先天性心臟病、神經(jīng)發(fā)育遲緩、活產(chǎn)兒嚴(yán)重后遺癥，增加對HIV的易感性，全身抵抗力下降。四、臨床分期及癥狀

先天梅毒（congenitalsyphilis

CS）梅毒螺旋體在妊娠的任何時期均可感染細(xì)胞滋養(yǎng)層，胎兒宮內(nèi)感染梅毒后，可導(dǎo)致流產(chǎn)，早產(chǎn)或死胎。早期先天梅毒生母患有梅毒。兩歲前，多在生后3周至3個月出現(xiàn)臨床癥狀。類似二期梅毒，表現(xiàn)為暴發(fā)性的播散性感染。發(fā)育營養(yǎng)差，低熱、咽喉炎、貧血、肝脾腫大、淺表淋巴結(jié)腫大，皮膚萎縮似早老兒。早期表現(xiàn)為鼻炎、咽喉炎癥狀，因鼻塞可造成哺乳困難。皮疹為銅紅色浸潤性斑塊，掌跖有大皰或脫屑?？诮牵刂芸砂l(fā)生線狀皸裂性損害，皮膚干皺如老人，可伴脫發(fā)、甲溝炎、甲床炎?？谇粌?nèi)有粘膜斑。常有骨軟骨炎及骨膜炎。小腿伸側(cè)骨膜增厚而成“馬刀脛”。疼痛不能活動，稱為巴羅（Parrot）氏假癱瘓。皮膚粘膜損害的分泌物，鼻分泌物，臍帶血涂片作暗視野顯微鏡檢查，可見到螺旋體，梅毒血清試驗(yàn)陽性。先天梅毒可被誤診尿布皮炎、濕疹、膿皰瘡、剝脫性皮炎、敗血癥、小兒肺炎等。晚期先天梅毒兩歲后，多發(fā)生在7－8歲兒童或青春期?？砂l(fā)生結(jié)節(jié)性梅毒疹和樹膠腫，另外下列三個特征性表現(xiàn)，具有診斷意義。1、實(shí)質(zhì)性角膜炎：雙側(cè)角膜深在性浸潤，影響視力。2、神經(jīng)性耳聾。3、郝金森氏齒（Houtchinson）。皮膚粘膜損害：結(jié)節(jié)性梅毒疹和樹膠腫與后天三期梅毒相似，還可出現(xiàn)骨膜炎，肝脾腫大等活動性損害。先天潛伏梅毒

先天梅毒未經(jīng)治療，無臨床癥狀，梅毒血清反應(yīng)陽性者稱先天潛伏梅毒。五、診斷（1）

病史、臨床癥狀、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查綜合分析梅毒潛伏期10-90d，多數(shù)在6周，梅毒感染時間不足2-3周者，血清學(xué)可以是陰性，所以高危者應(yīng)在孕早期、孕28周和分娩前復(fù)查。六、梅毒嬰兒的治療原則

診斷明確，未確診不能隨便治療早期診斷，及時治療劑量足夠，療程規(guī)則嚴(yán)格定期隨訪梅毒嬰兒治療方案：藥物所有階段梅毒的治療首選青霉素G。應(yīng)根據(jù)不同階段及不同臨床表現(xiàn)，選擇不同的青霉素類劑型、劑量和療程，正規(guī)、足量給以治療。普魯卡因青霉素G芐星青霉素G水劑青霉素G目前尚無對青霉素耐藥的報告對于青霉素過敏的患者，可采用替代療法，但效果均不如青霉素好。替代藥物四環(huán)素類（四環(huán)素、多西環(huán)素、二甲胺四環(huán)素）、大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素）頭孢三嗪（頭孢曲松）大環(huán)內(nèi)酯類抗生素療效欠佳，伴有肝損害，耐藥頭孢三嗪生物利用度高，易于進(jìn)入各種組織和器官內(nèi)，特別是對腦脊液（CSF）的穿透性較強(qiáng)，半衰期長，美國CDC已推薦為梅毒的替代藥物梅毒嬰兒治療方案：一切非青霉素治療的梅毒復(fù)發(fā)率較高。青霉素可通過胎盤預(yù)防98％以上的先天性梅毒，對胎兒無明顯的毒副作用。是預(yù)防先天梅毒的理想抗生素藥物。紅霉素穿過胎盤能力低下，用于妊娠期對胎兒的治療無效。青霉素的有效血清濃度在0.016～1.0U/ml之間，增加濃度可提高抑制螺旋體的百分比，在晚期梅毒中，螺旋體處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，分裂繁殖一代需要更長的時間，只有延長療程，才能達(dá)到有效的治療目的。青霉素治療注意

首選，至今無耐藥報告。血藥濃度須持續(xù)大于，以保證殺滅螺旋體，如低于此濃度，并超過18-24小時，梅毒螺旋體增殖，故應(yīng)選長效青霉素。青霉素劑量不宜加大。吉海氏反應(yīng)早期先天梅毒診斷及治療診斷有臨床癥狀和體征，皮損、鼻分泌物查到梅毒螺旋體,出生時RPR/TRUST滴度是母親最近滴度的4倍或以上，F(xiàn)TA-ABS-19s-IgM陽性，腦脊液VDRL陽性、非其他原因引起WBC>5／mm3或CSF蛋白定量>40mg／dl診斷條件有限的單位，建議加作胎盤病理，胎盤滋養(yǎng)層梅毒螺旋體侵犯感染的跡象。早期從病損處取標(biāo)本在顯微鏡下找到梅毒螺旋體是最直接可靠的方法。己用有效約物治療而影響檢測結(jié)果。梅毒螺旋體IgM抗體蛋白印跡試驗(yàn)(TP-IgM-WB)陽性或梅毒螺旋體明膠凝集試驗(yàn)(19s-IgM-TPPA)陽性，可作為先天梅毒的早期確診試驗(yàn)。TP—IgM陽性提示TP的活動性感染，是進(jìn)行治療的指標(biāo)TP—IgM陰性時不能排除先天梅毒的可能早期先天梅毒治療原則

癥狀消失，血清轉(zhuǎn)陰。當(dāng)病兒內(nèi)臟損害多并嚴(yán)重時，首先立足于搶救生命，小心謹(jǐn)慎地進(jìn)行治療，避免發(fā)生嚴(yán)重的吉海反應(yīng)。早期先天梅毒治療腦脊液異常者–水劑青霉素G：–芐星青霉素G5萬單位/kg/d，1次，分兩側(cè)，肌注。出生七日以內(nèi)新生兒注5萬單位/kg/次，q12h靜滴，連續(xù)10-14天。出生7天以后的嬰兒，–無條件做腦脊液者每8小時1次，連續(xù)10～14天。按腦脊液異常處理14日。–普魯卡因青霉素G5萬單位/kg/日，肌注，1次/日連續(xù)10-14天。早期先天梅毒治療芐星青霉素既不能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中達(dá)到殺菌的濃度，也不能殺滅隱藏的梅毒螺旋體如中斷治療一天以上，則整個療程必須重新開始嬰兒出生7周后的先天梅毒診斷應(yīng)檢查腦脊液以排除神經(jīng)梅毒。

腦脊液異常，或無條件檢查腦脊液，水劑青霉素G7．5萬u／kg，每天4次，靜脈給藥，連用10天；

芐星青霉素G5萬u／kg，每周1次，肌注，連用3周。如果先天梅毒治療時青霉素肌注不可取或不能忍受(如嬰兒營養(yǎng)不良致注射部位肌肉太少)，腸道外氨芐西林或頭孢曲松給藥可作為替代治療藥物。缺乏上述替代治療藥物的有效性評價資料，需要進(jìn)行嚴(yán)格的臨床和血清學(xué)隨訪。嬰兒預(yù)防性治療

孕婦未經(jīng)充分治療或無條件隨訪1.孕期未接受全程、足量的青霉素治療，接受非青霉素方案治療或在分娩前1個月內(nèi)才進(jìn)行抗梅毒治療的孕產(chǎn)婦所生兒童進(jìn)行預(yù)防性治療；2.對出生時非梅毒螺旋體抗體試驗(yàn)陽性、滴度不高于母親分娩前滴度的4倍也需要進(jìn)行預(yù)防性治療嬰兒預(yù)防性治療芐星青霉素G5萬單位/公斤體重，單次，雙臀，肌肉注射。七、嬰兒隨訪

1.嬰兒按出生后1周內(nèi)、1，3，6，12和18月齡隨訪，至少連續(xù)2次RPR和TPPA均陰性可排除TP感染。新生兒靜脈血隨訪2.如果未感染TP(非TP抗體來源于母體)，則非TP抗體滴度常在3個月后下降，6個月時轉(zhuǎn)陰。母體來源的TP特異性抗體可在15％未感染的嬰兒體內(nèi)存留12～15個月之久隨訪3.出生時非TP抗體試驗(yàn)陰性或非TP抗體試驗(yàn)陽性、滴度低于母親分娩前滴度4倍的兒童，隨訪中非TP抗體試驗(yàn)由陰轉(zhuǎn)陽、滴度上升且有臨床癥狀（如感染，一般生后4個月滴度上升），立即治療。隨訪至18月齡時TP抗體試驗(yàn)仍持續(xù)陽性診斷為先天梅毒隨訪治療6個月后，若CSF-VDRL仍陽性，或CSF的其它指標(biāo)異常，應(yīng)對患兒進(jìn)行再次治療?；純篊SF檢查有異常者，應(yīng)每隔6個月檢查一次腦脊液，直到正常。八、上報梅毒感染產(chǎn)婦所生兒童經(jīng)隨訪追蹤，明確診斷先天梅毒后上報。先天梅毒，特別是新生兒用青霉素驅(qū)梅以后，幾乎有近100%的臨床治愈，生后6個月以內(nèi)的新生兒梅毒血清試驗(yàn)可轉(zhuǎn)陰出生6個月以后用青霉素驅(qū)梅治療，其梅毒血清試驗(yàn)陰轉(zhuǎn)率明顯降低。(3)影響青霉素治療梅毒的效果。合并HIV感染的早期梅毒的治療效果較差，治療時必須與抗病毒藥物聯(lián)合用藥。九、預(yù)后

經(jīng)規(guī)范治療，能控制早產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)，新生兒先天梅毒明顯降低，但不能杜絕先天梅毒，有16.1%以上兒童感染。國外報道先天梅毒遠(yuǎn)期精神、智力障礙達(dá)40%。妊娠合并梅毒是否終止妊娠

25周以后治療者宮內(nèi)感染的概率高達(dá)46.4%從接受治療到分娩的時間少于30ｄ，則先天性梅毒發(fā)生的機(jī)率極高乳房沒有皮損，哺乳不傳染梅毒隨訪4.先天梅毒治療后1、2、3、6、12個月應(yīng)隨訪加以評價。非TP抗原血清試驗(yàn)應(yīng)每隔2～3個月重復(fù)檢測直至其轉(zhuǎn)陰或下降≥4倍為止。如果其滴度在6～12個月保持不變甚至上升，則必須對患兒臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢測給予重新評價(包括腦脊液檢查)，并給予青霉素G10天一療程的方案。乙肝傳播防治

天水市秦州區(qū)婦幼保健院兒科

楊曉宇一、流行病學(xué)

中國衛(wèi)生部20082006年1-4歲0.96%5-14歲2.42%1992年以來兒童HBV感染者減少1900萬

二、HBV母嬰垂直傳播

WHO2001年指南指出HBsAg攜帶者中90%是圍產(chǎn)期感染。HBeAg陽性母親在圍產(chǎn)期傳染給新生兒的危險性70%-90%，HBeAg陰性HBsAg陽性母親在圍產(chǎn)期傳染給新生兒的危險性5%-20%。三、危害乙肝病毒感染的危害：慢性化。年齡越小，形成持續(xù)性感染機(jī)會越大。圍產(chǎn)期80%持續(xù)性攜帶，幼兒期（1-4歲）30%-50%，正常成人5%以下。在嬰兒時期，特別是新生兒階段，免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，受到病毒感染時，不能有效地識別和清除病毒，形成免疫耐受狀，導(dǎo)致感染的慢性化四、乙肝的傳播途徑

血液傳播母嬰傳播性傳播母嬰的傳播途徑宮內(nèi)傳播產(chǎn)時傳播產(chǎn)后及水平傳播五、HBV的母嬰阻斷

*母嬰阻斷的重點(diǎn)時期：圍生期是乙肝母嬰傳播的主要時期胎嬰兒感染率在妊娠早、中期約為5%，妊娠晚期及分娩時為25%～76%。世界衛(wèi)生組織

1991年提出全球兒童應(yīng)接受乙肝疫苗注射。1992年世界衛(wèi)生大會提議1997年前各國把乙肝疫苗納入免疫擴(kuò)大計劃。1999年全球有超過90個國家把乙肝疫苗納入本國的免疫計劃。六、預(yù)防與治療我國于20世紀(jì)90年代初確定將普及兒童乙肝疫苗接種作為我國控制乙肝流行的主要策略。新生兒及嬰兒期新生兒0、1、6月可有效、長期預(yù)防HBV傳播中華肝病學(xué)會05年12月慢性乙肝防治指南慢性HBsAg陽性攜帶母親的新生兒非活動性HBV攜帶母親的新生兒乙肝疫苗+乙肝免疫球蛋白出生后24小時內(nèi)注射HBIG，劑量應(yīng)100IU，同時在不部位注射10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞（CHO）乙型肝炎疫苗1個月后再注射第二針HBIG，并按程序（0、1、6）接種乙肝疫苗。新生兒：大腿前部外側(cè)肌肉CHO苗重組CHO細(xì)胞技術(shù)為我國專有技術(shù)，用我國乙肝病毒流行株adr亞型的HBsAg基因酵母苗酵母技術(shù)系美國默克公司技術(shù)轉(zhuǎn)讓，流行株為adw亞型母嬰傳播阻斷中細(xì)胞免疫起主要作用，重組酵母乙肝疫苗產(chǎn)生細(xì)胞免疫較早。國產(chǎn)乙肝酵母疫苗的母嬰傳播阻斷率達(dá)到80.56%-92.59%（87.8%）嬰兒在出生后24小時內(nèi)接種乙肝疫苗，產(chǎn)生的血清免疫效價最好，能較好地阻斷HBV的母嬰傳播。新生兒期接種乙肝疫苗后，隨時間的推移，抗HBs可陰轉(zhuǎn)，但仍具有對HBsAg的特異性免疫回憶反應(yīng)，是再感染的有力免疫屏障。新生兒期接種乙肝疫苗可受益終生。計劃免疫技術(shù)管理規(guī)程

陽性母親的新生兒，第2針在第1針接種后1個月接種（1～2月齡）；第3針在第1針接種后6個月（5～8月齡）接種。如果出生后24小時內(nèi)未能及時接種，仍應(yīng)按照上述時間間隔要求盡早接種。如果第2針或第3針滯后，應(yīng)盡快補(bǔ)種。第2針和第1針間隔不得少于1個月。如第2針滯后時間較長，第3針與第2針間隔不得少于2個月，并且第1和第3針的間隔要在4個月以上。乙肝疫苗第一針后有30%±的人產(chǎn)生抗體而第二種后有50%～70%±，第三針后90%±產(chǎn)生抗體。HBV疫苗的長期效果疫苗接種后存在免疫記憶，暴露HBV后可產(chǎn)生回憶性抗-HBs應(yīng)答，對疫苗有應(yīng)答者中很少有HBV慢性感染乙肝疫苗的保護(hù)率和加強(qiáng)免疫問題國產(chǎn)基因工程乙肝疫苗保護(hù)時間可以達(dá)到12年，從全國來講不常規(guī)加強(qiáng)。母親HBsAg陽性的新生兒在全程接種后復(fù)測抗體，4.6%～15%的兒童不產(chǎn)生抗-HBs或僅產(chǎn)生低滴度的抗-HBs（小于10IU/L），對乙肝疫苗的無應(yīng)答或弱應(yīng)答者。免疫功能抑制或免疫功能正常免疫無應(yīng)答分析

疫苗因素：注射劑量不夠。乙肝疫苗免疫后抗-HBs的陽轉(zhuǎn)率隨著疫苗的抗原含量增加而提高。機(jī)體因素：性別、年齡、體重、遺傳因素等接種因素：包括接種途徑、接種部位、接種針次、免疫程序等其它因素：母親HBV感染指標(biāo)的狀況、疾病因素、不良嗜好因素、病毒變異等低或無免疫應(yīng)答

全程免疫后，檢測抗體（抗-HBs）滴度，如低應(yīng)答或無應(yīng)答，首先要考慮是否HBsAg陽性。HBsAg和抗-HBs均陰性，可以重新接種一個（或兩個）全程免疫，或用不同種乙肝疫苗交替使用，如酵母疫苗不產(chǎn)生抗體，換用CHO疫苗。正確接種6針乙肝疫苗后不產(chǎn)生抗—HBs者<5%乙肝免疫球蛋白*成分*作用機(jī)理*使用方法*禁忌癥乙肝免疫球蛋白母嬰阻斷的機(jī)理抗HBs與HBsAg結(jié)合，使整個Dane顆粒被機(jī)體清除，降低母血病毒顆粒，同時激活補(bǔ)體系統(tǒng)。但HBeAg存在于Dane顆粒外的游離HBeAg和IgGHBeAg兩種可溶形式，HBIG無法與之結(jié)合清除。HBIG不能抑制HBV復(fù)制。HBIG成分

利用自然感染HBV后產(chǎn)生的抗-HBs或注射乙肝疫苗后產(chǎn)生抗-HBs的個體之血漿制備而成的。高濃度特異性乙肝表面抗體的免疫球蛋白，抗-HBs效價達(dá)1∶1000以上。針對HBV的特異性被動免疫制劑。HBIG使用禁忌癥

禁忌癥：超敏性體質(zhì)，IgA缺乏使用后6周-3個月內(nèi)可降低減毒活疫苗的作用：如麻疹疫苗、風(fēng)疹疫苗、流行性腮腺炎疫苗、水痘疫苗乙肝疫苗和HBIG的作用

乙肝疫苗系主動免疫，產(chǎn)生的保護(hù)性抗體持續(xù)時間長，并有記憶性免疫反應(yīng)，故可終身受益。主要針對HBV母嬰的產(chǎn)時、產(chǎn)后傳播。HBIG系被動免疫，產(chǎn)生的保護(hù)性抗體持續(xù)時間短，無記憶性免疫反應(yīng)。主要針對BV母嬰的產(chǎn)時傳播及填補(bǔ)乙肝疫苗的早期空白。HBIG應(yīng)在生后6小時之內(nèi)注射，越早效果越好：乙肝病毒侵入人體后在肝細(xì)胞內(nèi)繁殖，抗HBs只能在體液中不能進(jìn)入肝細(xì)胞。出生48小時后注射，其預(yù)防作用明顯減小，超過7天無效。肌注HBIG2～3h，外周血內(nèi)抗一HBs水平開始升高，2～5天達(dá)到高峰，其半衰期平為天，對人體的保護(hù)時間平均為3周。有效性與新生兒母親HBV傳染性大小有關(guān)中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《指南》2005年12月16日

HBsAg陽性母親的新生兒，出生后24h內(nèi)盡早注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，最好在出生后12h內(nèi)，劑量應(yīng)≥100IU，同時在不同部位接種10μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細(xì)胞(CHO)乙型肝炎疫苗。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《指南》

2005年12月16日

也可在出生后12h內(nèi)先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗(各10μg重組酵母或20μgCHO乙型肝炎疫苗)。保護(hù)率高于前者。聯(lián)合免疫：雙陽性母親的嬰兒感染率10%，單陽性母親的嬰兒感染率4%單用疫苗：雙陽性母親的嬰兒感染率25%，單陽性母親的嬰兒感染率10%誰接生誰接種第1針的原則在家中分娩的新生兒要主動開展及時接種，第1針乙肝疫苗接種由接生員完成，或者由預(yù)防接種人員上門及時接種。對在家分娩率高的地區(qū)，接種人員要做好孕婦的登記工作，可將乙肝疫苗在預(yù)產(chǎn)期前預(yù)先下發(fā)給接生員保存在4℃冰箱。如無冰箱可存放在避光陰涼處，在沒有溫度指示標(biāo)簽（VVM）情況下，存放最好不要超過1個月（南方）或2個月（北方）注意