原發(fā)性免疫缺陷

原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷原發(fā)性免疫缺陷【目的要求】1.了解免疫缺陷的概念和分類。2.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)。3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷和治療?！灸康囊蟆?.了解免疫缺陷的概念和分類。2.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的共同臨床表現(xiàn)。3.掌握原發(fā)性免疫缺陷病的診斷和治療。3一、免疫基礎理論(一)免疫的本質識別自身，排除異己。4

抗感染免疫維持自身穩(wěn)定：清除衰老、損傷和死亡的細胞免疫監(jiān)護作用：清除突變細胞（腫瘤）5免疫器官和組織免疫細胞免疫活性分子（二）免疫系統(tǒng)的組成6中樞免疫器官：骨髓和胸腺

T、B淋巴細胞分化成熟的場所

外周免疫器官：淋巴結、脾成熟T、B淋巴細胞居、免疫應答的場所免疫器官和組織7SLSCProBCFUM?PMNPletRBCPreBPTTBCD8+PlasmaCD4+TH1TH2IgMBPlasmaIgAIgAIgMBPlasmaIgEIgETHYRUMEpi.

細胞因子（IL-1～18，TNF，IFN-r，IGFβ-1）表面標記（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,Ⅱ，細胞因子受體等）粘附標記（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等）補體各成分BMCD3+TH3TrTH17BPlasmaIgGIgG免疫細胞及發(fā)育8細胞因子（由免疫細胞分泌）膜蛋白分子（在免疫細胞表面）

--粘附分子

--各種受體

--其它表面標記

其它可溶性免疫分子（補體、免疫球蛋白等）免疫活性分子9

免疫反應類型特異性免疫反應：T和B淋巴細胞執(zhí)行T細胞：細胞免疫B細胞：體液免疫非特異性免疫反應：吞噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞等執(zhí)行（補體等參與）(三)免疫反應:概念：免疫細胞對抗原分子的識別、活化、發(fā)生效應的過程10免疫基礎理論免疫反應過程：抗原第一階段抗原提呈(APC→TH)第二階段淋巴細胞增殖(T、B)第三階段免疫效應CTL、NK、ADCC、補體、PMN第四階段淋巴細胞凋亡11MHCIICD4TCR

CD3T

細胞Ag抗原提呈巨噬細胞(APC)樹突狀細胞（DC）12IgAIgMIgGIgETCD40L

TCRCD28AgIL-6IL-5IL-4BCD40MHCB7ReceptorsT、B細胞的相互作用13

免疫反應AgM?TH1CTLNKTH0IL-12,IL-18IL-1IL-2IFNAgADCCBIL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17Ab免疫復合物活化補體TH2IL-1IL-10IL-4PMN內皮細胞成骨細胞破骨細胞成纖維細胞肥大細胞嗜酸細胞炎癥因子

炎癥反應IL-1，IL-6，TNFTr1TH314

免疫反應—淋巴細胞凋亡15免疫反應總是伴有炎癥反應治療臨床疾病的目的：

－保證適當?shù)拿庖叻磻?，以清除抗?/p>

－阻止過分的炎癥反應16二、小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育及特點T淋巴細胞及細胞因子B淋巴細胞及免疫球蛋白單核/巨噬細胞，樹突狀細胞(APC)中性粒細胞補體17（一）T淋巴細胞及細胞因子胸腺：是T細胞分化成熟的場所T細胞出生時數(shù)量已達成人水平，也已具有免疫應答能力Th2細胞功能較Th1細胞占優(yōu)勢T細胞暫時性功能下降,與缺乏抗原刺激,記憶T細胞數(shù)量少有關18（二）B淋巴細胞及免疫球蛋白骨髓

B細胞成熟的場所B細胞足月新生兒B細胞數(shù)量略高于成人Th細胞輔助不足，產生IgG的B細胞2歲時、產生IgA的B細胞5歲時達成人水平免疫球蛋白（Ig）分為IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五類19IgG唯一能通過胎盤的Ig來自母親的IgG在6個月時消失，3個月后自身合成的逐漸增多出生后3～4個月最低，8～10歲接近成人水平IgG2在2歲內上升慢,易患莢膜細菌感染201412108642g/L0.60123456789msMaternalIgG

TotalIgG

BabyIgG

生后9月內血清IgG動態(tài)變化21IgM個體發(fā)育最早的免疫球蛋白不能通過胎盤,生兒臍血IgM過高提示宮內感染出生后3～4月為成人的50%，1歲時為75%，于6～8歲達成人水平IgM是抗G-桿菌主要抗體，新生兒易G-菌感染22IgA

不能通過胎盤個體發(fā)育最遲,12歲達成人水平分泌型IgA具有粘膜局部抗感染作用,

新生兒期不能測出IgD、IgE不通過胎盤,含量極低，IgE與Ⅰ型變態(tài)反應有關23

g/L1412108642

1.8-0.64812ms2481012yrsIgGIgMIgA免疫球蛋白的個體發(fā)育24由于缺乏補體、調理素和趨化因子的輔助，新生兒APC細胞的抗原提呈功能較差（三）單核/巨噬細胞,樹突狀細胞(APC)25數(shù)目正常,但儲存空虛,嚴重感染易發(fā)生中性粒細胞減少功能暫時性低下，易發(fā)生化膿性感染(四)中性粒細胞26（五）補體系統(tǒng)不能通過胎盤，胎兒期已合成新生兒補體經典、旁路途徑活性均低于成人27出生時免疫細胞及其生物學功能已發(fā)育成熟，新生兒時期暫時性免疫功能低下主要是由于在宮內未接觸抗原之故。小結28三、免疫缺陷病29定義:

由于免疫細胞（淋巴細胞、吞噬細胞、中性粒細胞）或免疫分子（可溶性因子，如白細胞介素、補體、免疫球蛋白和細胞膜表面分子）發(fā)生缺陷引起的機體抗感染免疫功能的一組臨床綜合征。三、免疫缺陷病30基因突變:原發(fā)性免疫缺陷病(primaryimmunodeficiency,PID)環(huán)境因素相關:繼發(fā)性免疫缺陷?。⊿econdaryimmunodeficiency，SID)或免疫功能低下（immunocompromise）獲得性免疫缺陷綜合征（Acquiredimmunodeficiencysyndrome，AIDS)31定義：由于先天因素(多為遺傳因素)引起免疫器官、免疫細胞和免疫活性分子等發(fā)生缺陷，致使免疫反應缺如或降低，導致機體抗感染免疫功能低下的一組臨床綜合征。發(fā)病率：已發(fā)現(xiàn)有200+種，150余種已明確致病基因總發(fā)病率不清，估計為1:10000PID概述32PID病因

病因不明，可能是多因素所致

遺傳因素：基因突變或缺失宮內因素：感染，如風疹病毒、CMV33PID分類

命名原則：是以細胞、分子遺傳學為基礎來命名

Bruton

病

→X-連鎖無丙種球蛋白血癥

（X-linkedagammaglobulinemia，XLA)

Swiss

型無丙種球蛋白血癥→嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。⊿everecombinedID，SCID)

WAS→濕疹血小板減少伴免疫缺陷342009年WHO及國際免疫協(xié)會分類PID共分八大類：T細胞和B細胞聯(lián)合免疫缺陷以抗體為主的免疫缺陷其他已明確臨床(基因表型)的免疫缺陷綜合征免疫調節(jié)失衡性疾病先天性吞噬細胞數(shù)量和(或)功能缺陷天然免疫缺陷自身炎癥反應性疾病補體缺陷。

35X連鎖無丙種球蛋白血癥(XLA)X-連鎖高免疫球蛋白M血癥

（XHIM）濕疹、血小板減少伴免疫缺陷綜合征(WAS)X連鎖慢性肉芽腫病(XCGD)X連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷病(XSCID)國內幾種常見的免疫缺陷病36以抗體缺陷為主的免疫缺陷最早發(fā)現(xiàn)的PID，XLXq21.3～22,Btk基因突變Btk：Bruton酪氨酸激酶前B細胞不能發(fā)育為成熟B細胞1.X連鎖無丙種球蛋白血癥（XLA，Bruton?。?7臨床特點：男孩發(fā)病生后4～12個月開始出現(xiàn)反復、嚴重的細菌感染口服脊灰活疫苗可引起癱瘓易發(fā)生過敏性和自身免疫性疾病扁桃體小或缺如，淺表淋巴結和脾不能觸及外周血成熟

B細胞（CD19、CD20）缺如血清總Ig<2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE極低同族血凝素缺如不能產生特異性抗體38

2.X-連鎖高免疫球蛋白M血癥（XHIM）

男孩發(fā)病，循環(huán)T細胞正常，IgM和IgDB細胞存在、其他B細胞缺乏。臨床主要表現(xiàn)為中性粒細胞和血小板減少，溶血性貧血，可伴膽管和肝臟疾病、機會感染以反復感染為特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正?；蛏摺?9免疫功能呈進行性降低：IgM下降，多糖抗原特異性抗體反應差，外周血淋巴細胞減少和細胞免疫功能障礙。淋巴瘤和自身免疫性血管炎發(fā)生率高。位于X染色體短臂的WAS蛋白（WASP）基因突變是本病的病因。3.濕疹血小板減少伴免疫缺陷

（Wiskott-Aldrichsyndrome,WAS）：40吞噬細胞細胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突變，致使不能產生超氧根、單態(tài)氧和H2O2，其殺傷功能減弱。慢性化膿性感染，形成肉芽腫，尤見于淋巴結、肝、肺和胃腸道。病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。4.慢性肉芽腫?。╟hronicgrannlomatous,CGD）41(1)T細胞缺陷，B細胞正常（T-B+SCID）：以X-連鎖遺傳最常見，其病因為IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受體γ鏈（γс）基因突變所致。生后不久即發(fā)生嚴重細菌或病毒感染，多數(shù)病例于嬰兒期死亡。5.嚴重聯(lián)合免疫缺陷?。╯everecombinedimmunodeficiency,SCID）：42PID共同臨床表現(xiàn)反復感染自身免疫疾病易患腫瘤43(一)反復感染-是最常見的表現(xiàn)特點:

反復、嚴重、持久感染的部位：呼吸道、胃腸道、皮膚、全身以呼吸道最常見44

病原體抗體缺陷——G+菌化膿性感染T細胞缺陷——病毒、真菌、結核和沙門菌屬等細胞內病原體感染補體成分缺陷——奈瑟菌屬中性粒細胞功能缺陷——金葡球菌

多重、機會感染多45感染的時間：

T細胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷生后不久發(fā)病,

抗體缺陷為主，因存母體抗體，6～12月后發(fā)病感染的治療：抑菌劑無效，需殺菌劑、聯(lián)合、長療程才有效46（二）自身免疫性疾病

溶血性貧血、血小板減少性紫癜、系統(tǒng)性血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、免疫復合物性腎炎、I型糖尿病、免疫性甲狀腺功能低下和關節(jié)炎等（三）腫瘤淋巴系統(tǒng)腫瘤(尤其B細胞淋巴瘤)最常見47病史感染史發(fā)病年齡過去史：疫苗病臍帶脫落延遲

GVH其他臨床特征家族史：家譜調查體檢和X線皮膚淋巴結、扁桃體、肝脾毛細血管擴張先天畸形X線：胸腺PID的診斷48原發(fā)性免疫缺陷病的篩查初篩再篩特殊檢查B細胞缺陷血清Ig測定B細胞計數(shù)B細胞標記檢測血型抗體IgG亞類測定淋巴結活檢ASO血清特異性抗體測定(百白破)體外Ig合成基因分析T細胞缺陷外周血淋巴細胞計數(shù)T細胞及亞群計數(shù)T細胞標記測定及細胞活性測定,IL及受體X線:胸腺影T細胞功能測定:增殖反應活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細胞缺陷WBC計數(shù)：PMNＮＢＴ功能測定：移動或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測定基因突變分析補體缺陷ＣＨ５０、Ｃ３、Ｃ４其他補體成分測定及其功能補體旁路、功能測定49血清Ig量測定總Ig<4g/L,IgG<2g/L提示缺陷抗體檢測天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO、嗜異凝集素:（IgG）抗體反應（白喉/破傷風疫苗）B細胞計數(shù)（CD19、CD20）篩查實驗：1.B細胞檢測50外周血淋巴細胞計數(shù)：<1.5×109/L提示T細胞減少遲發(fā)皮膚超敏反應*代表TH1細胞功能應同時進行5種以上抗原皮試T細胞及其亞群數(shù)量檢測（CD3、CD4、CD8）T細胞功能檢測2.T細胞檢測51外周血中性粒細胞計數(shù)<1.0×109/L,中性粒細胞減少癥硝基四唑氮藍染料(NBT)還原試驗正常人刺激后﹥90%，CGD<1%3.吞噬作用檢測52血清C3含量測定總補體溶血力(CH50)測定原理：血清補體能通過經典途徑溶解被抗體結合的綿羊紅細胞正常值：50～100μ/ml4.補體檢測53慢性肉芽腫病(CYBB)備解素缺陷（PFC）濕疹血小板減少伴免疫缺陷(WASP)X-連鎖無丙種球蛋白血癥（btk）X-連鎖淋巴增生性疾病

(XLP）X-連鎖高IgM血癥（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.2121321

22232425262728pq基因診斷嚴重聯(lián)合免疫缺陷病（IL-2RG）54(2)T和B細胞均缺如（T-B-SCID）：

均為常染色體隱性遺傳。①RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突變，外周血T和B細胞計數(shù)均明顯下降，于嬰兒期發(fā)病。55②腺苷脫氨酶（ADA）缺陷：ADA基因突變使ADA的毒性中間代謝產物累積，抑制T、B細胞增殖和分化。多數(shù)病例早年發(fā)生感染，極少數(shù)輕癥在年長兒或