抗甲狀腺藥物和肝損害

抗甲狀腺藥物和肝損害藥物性肝病,又稱為藥物性肝損害（Druginducedliverinjury,DILI）

1、流行病學2、藥物性肝病的發(fā)病機理3、藥物性肝病的臨床特點和類型4、藥物性肝病的診斷5、抗甲狀腺藥物與肝損害6、治療原則損肝藥物高達1000多種，幾乎遍及各類藥物包括抗生素、抗結核藥、抗真菌藥、降血脂藥、解熱鎮(zhèn)痛藥以及中草藥。進入21世紀，藥品+保健品>3萬種；加上食品添加劑和環(huán)境污染物，人類暴露于6萬種以上化學物質威脅中。藥物性肝病占住院黃疸患者的2～5%、急性肝炎的10%、急性肝衰的25%，占中老年肝炎患者的40%。接受藥物治療患者住院期間約1%可發(fā)生Dili，實際人數推測可能為報道數的10-16倍以上。

EurJClinPharmacol2005,61:135

藥物性肝病—流行病學肝臟的藥物代謝藥藥物物代謝激活代謝激活（第（第11相反應）相反應）修復機制修復機制CYP450CYP450細胞凋亡細胞凋亡細胞死亡細胞死亡遺傳因素遺傳因素脂質過氧化脂質過氧化膜功能損害膜功能損害活性中間體活性中間體共價結合共價結合蛋白質蛋白質酶功能損害酶功能損害細胞壞死細胞壞死環(huán)境因素環(huán)境因素蛋白質蛋白質獲得抗原性獲得抗原性變態(tài)反應變態(tài)反應滅活、解毒滅活、解毒核酸核酸基因突變基因突變癌變癌變··致畸致畸（第（第22相反應）相反應）谷胱甘肽谷胱甘肽SS轉移酶轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶葡萄糖醛酸轉移酶環(huán)氧化物水解酶環(huán)氧化物水解酶穩(wěn)定代謝物穩(wěn)定代謝物藥物/毒物→氧化/還原（1相酶類）→結合反應（2相酶類）→膽汁排泄（3相反應）一、非免疫機制

1、毒性代謝產物的作用：CYP450途徑：如自由基、氧基或脂質過氧化導致細胞壞死和凋亡。2、藥物性肝內膽汁淤積：主要是肝細胞基底膜和毛細膽管的轉運體、離子交換、鈉鉀ATP酶、肝細胞膜脂膜結構的完整性發(fā)生改變。二、免疫機制1、藥物引起變態(tài)反應：與肝特異性蛋白結合，ADCC2、藥物誘發(fā)CYP抗體：藥物與CYP共價結合修飾蛋白，激活TH，刺激B細胞產生抗體藥物性肝病—發(fā)病機理

(一)藥物性肝損害的診斷分類

1989年國際醫(yī)學科學組織理事會（CouncilforInternationalOrganizationsofMedicalScrences,CIOMS)建立，最近由FDA藥物肝毒性委員會（DrugHepatoloxicitySteeringCommittee)修訂/cder/livertor/presentations2005

肝細胞損傷型：ALT≥3ULN且≥5

膽汁淤積型：ALP≥2ULN且≤

2

混合型：ALT≥3ULN，ALP≥2ULN，2<<5

藥物性肝損害分類ALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULNALT/ULNALP/ULN藥物性肝病臨床分類

急性、亞急性慢性其它肝細胞性損傷膽汁淤積性損傷單純性炎癥性混合性損傷亞臨床性肝損傷慢性肝實質損傷

慢性肝炎脂肪變性磷脂沉積癥肝纖維化、肝硬化慢性膽汁淤積肝內膽汁淤積膽管硬化血管病變肝靜脈血栓靜脈閉塞性疾病紫癜性肝病 非肝硬化性門脈高壓腫瘤 Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型國際上有兩個常用的評分標準RUCAM(RousselUclafCausalityAssesmentMethod)和CDS（ClinicalDiagnosisScale）1、了解詳細病史2、排除其他疾病3、確定病例的臨床特征4、潛伏期5、是否伴有過敏或變態(tài)反應的表現

6、停藥后肝生化功能的改善

7、再度服藥是否出現藥物性肝病的診斷引起肝損的藥物1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)其它68(4.03%)抗過敏劑63(3.73%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)多種藥物均可導致藥物性肝損傷抗結核藥異煙肼、利福平中草藥白蘚皮、何首烏、土三七頭孢菌素類頭孢曲松抗真菌類氟康唑、酮康唑解熱鎮(zhèn)痛藥對乙酰氨基酚、阿司匹林抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶、甲巰嘧啶降血脂藥阿托伐他汀、煙酸口服降糖藥阿卡波糖婦產科用藥乙烯雌酚、炔雌醇、他莫昔芬鎮(zhèn)痛及抗精神病藥安定、苯巴比妥、氯丙嗪、奮乃靜、丙戊酸、丙咪嗪、苯妥因、三氯雙酮抗腫瘤藥物卡莫司汀、司莫司汀、環(huán)磷酰胺王玉華.常見的引起肝損害藥與與臨床治療.中國醫(yī)刊.2007；42（11）:16－18.方新華等。細胞色素P450與藥物所致的肝損傷。肝臟2001（1）藥物性肝損傷發(fā)病基礎

肝毒性藥物細胞結構破壞細胞膜破壞、膜流動性下降膽鹽攝取下降谷胱甘肽合成下降肝細胞肝損傷膽流異常超聲CT掃描MRI、MRCP、ERCP代謝和遺傳性肝病鐵蛋白水平血漿銅藍蛋白Α1抗胰蛋白酶病毒性肝炎抗－HAVIgM、HBsAg抗HCV、抗HEV血流動力學低血壓、休克心力衰竭脈管閉塞Dili可能酒精性肝病飲酒史酒精水平AST/ALT>2:1自身免疫性疾病抗核抗體抗平滑肌抗體Y－球蛋白甲亢是伴發(fā)肝損害發(fā)生率高的疾病1268例甲亢患者進行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝損害，其中甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%1文獻報道的甲亢性肝損害發(fā)生率為45%-90%2甲亢性肝損害的發(fā)生率為39.7%Graves病是在遺傳的基礎上因精神和環(huán)境而誘發(fā)的器官特異性自身免疫性甲狀腺疾病，可累及包括肝臟在內的全身多個器官，引起肝腫大，肝功能異常甚至發(fā)生黃疸、肝硬化等，統(tǒng)稱為甲亢性肝損害1.張曉霞.標記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147 2.張芳,等.中國醫(yī)學研究與臨床,2008;6(8):49-54甲亢性肝損害的發(fā)病機制甲狀腺激素的直接毒性作用甲亢高代謝導致肝臟相對的缺氧和肝臟營養(yǎng)不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影響肝內各種酶的活力肝損害的發(fā)生率隨甲亢病程的延長而增加病程≥6個月的肝損害患者占整體肝損害的69.0%病程≥6個月69.0%病程<6個月31.0%張曉霞.標記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147甲亢性肝損害的發(fā)生率隨年齡增加而增加張曉霞.標記免疫分析與臨床,2004;11(3):145-147甲亢治療藥物可誘發(fā)肝損害1.MalozowskiS,ChiesaA.JClinEndocrinolMetab,2010;95(7):3161-31632.AydemirS,etal.IntJClinPract,2005;59(11):1304-1308PTU是美國第三位導致患者肝移植的藥物對美國器官共享網（UNOS）數據庫中1990-2002年間270例藥物誘導急性肝壞死的肝移植受者進行Cohort分析PTU誘導肝移植占整體藥物誘導肝移植的9.5%RussoMw,etal.LiverTransplantation,2004;10(8):1018-1023PTU肝毒性發(fā)生率顯著高于MMIWernerMC,etal.TheAmericanJournalofthemedicalsciences,1989;297(4):216-219MMI誘導肝損傷多為輕度，而PTU多為重度RivkeesSA,SzarfmanA.JClinEndocrinolMetab,2010;95:3260-3267FDA對PTU的安全性提出黑框警告！FDA建議其他治療方式（如甲巰咪唑、放射性碘或外科手術）不耐受的患者，可選擇使用丙硫氧嘧啶。因為已觀察到在妊娠早期使用甲巰咪唑會引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成為妊娠早期3個月或妊娠前患者的治療選擇。FDA藥物不良事件報告系統(tǒng)1969-2009年間報告的重度肝損害病例數藥物性肝病治療治療：立即停用有關藥物和可疑藥物（一）內在毒性迅速促進藥物排泄和代謝,保護肝機能。大量服用可洗胃，血透或血漿置換

(二）過敏特異性最初可有瘙癢和皮疹，嗜酸細胞＞6%

癥狀重者甚用皮質激素黃疸患者可用UDCA(三）代謝特異性可選用抗氧化劑多個肝病防治指南中強調“肝保護”肝炎防治指南、酒精性肝病防治指南、藥物性肝病防治指南、非酒精性脂肪肝防治指南中均提出：保肝藥物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保護肝細胞膜和細胞器等作用，臨床應用這些制劑可改善肝臟生化學指標。不宜同時應用多種抗炎保肝藥物,以免加重肝臟負擔和因藥物問相互作用而引起的不良效應。常見保肝藥物及其作用機制常用保肝藥物作用機制還原型谷胱甘肽解毒、抗過氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰膽堿生物膜（細胞膜和細胞器膜）修復甘草甜素制劑控制肝臟炎癥硫普羅寧解毒保肝、清除自由基熊去氧膽酸*促進膽汁酸轉運，促進膽石溶解和排出茵梔黃、苦黃不詳腺苷蛋氨酸轉甲基和轉硫基和轉丙氨基作用；改善肝細胞膜流動性，保護細胞骨架，增加肝臟解毒物質，抗炎癥介質、細胞因子*IkegamiT，HepatolRes.2008Jan9;38(2):123-31.

**鄭培良《中國臨床醫(yī)生》2001年第29卷第4期腺苷蛋氨酸(思美泰)保護肝細胞多重機制MartinDuceetal.1988,Arias1983,Arias1986,Pisietal1990,Yousefetal.1987,1992關注保肝藥物安全性多種肝保護藥物有嚴重的不良反應！近年來多有文獻報道硫普羅寧（凱西萊?）治療肝病致過敏反應、過敏性休克死亡、頭痛頭暈等不良反應。中藥茵梔黃注射液所致不良反應主要為變態(tài)反應：皮膚反應、過敏性休克、胃腸道不良反應等。ReducedL-glutathione.Investi