抗菌藥物合理使用西安

抗菌藥物合理使用西安2015版抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則背景介紹整體情況具體內(nèi)容的修訂

第一部分基本原則

第二部分抗菌藥物管理第三部分各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項第四部分各類細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性抗菌治療原則

多種情況發(fā)生變化抗菌藥物的使用種類、品種、結(jié)構(gòu)變化

頭霉素、碳青霉烯、環(huán)酯肽類、惡唑烷酮類等感染病的流行病學(xué)發(fā)生變化

感染病的種類、醫(yī)療水平的提高、醫(yī)院獲得性感染、免疫缺陷增加、

病原體構(gòu)成變化、

細(xì)菌耐藥的不斷上升多種情況發(fā)生變化法規(guī)政策的出臺及意識、管理、制度的改變

抗菌藥物管理體系建設(shè)長足進(jìn)步制度建立、評價標(biāo)準(zhǔn)日趨完善臨床指南指導(dǎo)感染病診治和抗菌藥物應(yīng)用更多醫(yī)生和藥師認(rèn)可和重視指南

借鑒國際權(quán)威指南、制訂本國指南需要貼近當(dāng)前實際并基于最新循證證據(jù)的指導(dǎo)原則整體情況（1）

-與2004版比較整體結(jié)構(gòu)沒有變化，保持延續(xù)性

第一部分抗菌藥物臨床應(yīng)用基本原則

第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用管理第三部分各類抗菌藥物的適應(yīng)證和注意事項第四部分各類細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性抗菌治療原則整體情況（2）

-與2004版比較內(nèi)容完善，更趨豐富

第一部分有關(guān)預(yù)防用藥內(nèi)容（包括外科手術(shù)和特殊診療操作）

第二部分抗菌藥物臨床應(yīng)用管理部分內(nèi)容增加較多第三部分內(nèi)容增加在新上市的新型抗菌藥物和抗真菌藥物第四部分各類細(xì)菌性感染的經(jīng)驗性抗菌治療增加較多整體情況（3）

-與2004版比較引入新成果，重視新進(jìn)展PK/PD概念廣泛得到認(rèn)可，新原則對其分類進(jìn)行介紹

臨床廣泛應(yīng)用的“社區(qū)獲得性肺炎治療指南”、“醫(yī)院獲得性肺炎治療指南”、“耐甲氧西林金葡菌治療指南”“侵襲性真菌感染治療指南”均有體現(xiàn)

新的定義加以確定，04版原則中“敗血癥”“深部真菌感染”被“血流感染”“侵襲性真菌感染”所取代。整體情況（4）

-與2004版比較關(guān)注耐藥，注重耐藥菌處理

對于喹諾酮類、頭孢菌素耐藥等有明確的描述，在細(xì)菌感染經(jīng)驗治療部分對于抗感染藥物推薦時，大部分列出耐藥與非耐藥的推薦

葡萄球菌（甲氧西林敏感、耐藥）大腸埃希菌菌（產(chǎn)、不產(chǎn)ESBL酶）

肺炎鏈球菌（青霉素敏感、中介和耐藥）

整體情況（5）

-與2004版比較明確經(jīng)驗治療的地位內(nèi)容更加具體，可操作性強臨床用藥指征、危險因素的描述聯(lián)合用藥的指征內(nèi)容中：①舊版的“單一抗菌藥物不能有效控制的感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染”被刪除，取而代之的是“單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重感染”；②舉例說明聯(lián)合用藥宜選用具有協(xié)同或相加作用的藥物聯(lián)合中，刪除了“兩性霉素B與氟胞嘧啶聯(lián)合”輕中度感染主要推薦口服用藥，對于注射給藥的6種限定情況與有關(guān)法規(guī)相吻合

11抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則新舊版對比

2015年新《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》圍手術(shù)期預(yù)防用藥主要變化一、腦外科手術(shù)、骨科手術(shù)預(yù)防用藥刪掉了頭孢曲松；僅限于肝膽和結(jié)直腸手術(shù)。二、增加了頭霉素類，腹部、婦科手術(shù)可以使用三、明確了頭孢菌素過敏者的藥物品種選擇：針對革蘭陽性菌可用萬古霉素、去甲萬古霉素、克林霉素；針對革蘭陰性桿菌可用氨曲南、磷霉素或氨基糖苷類。四、頭孢哌酮舒巴坦預(yù)防用藥取消。13關(guān)于進(jìn)一步加強

抗菌藥物臨床應(yīng)用管理工作的通知國家衛(wèi)生和計劃生育委員會國【衛(wèi)辦醫(yī)發(fā)〔2015〕42號】2015年8月27日附件：《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理評價指標(biāo)及要求》

一、嚴(yán)格落實抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)法規(guī)要求；二、加強抗菌藥物臨床應(yīng)用的綜合管理；三、切實作好抗菌藥物處方點評工作；四、完善抗菌藥物合理應(yīng)用技術(shù)支撐體系；五、開展抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測和細(xì)菌耐藥監(jiān)測；六、加大檢查指導(dǎo)和公示力度14抗菌藥物臨床應(yīng)用管理評價指標(biāo)及要求序號指標(biāo)公式（或釋義）要求

三級綜合醫(yī)院二級綜合醫(yī)院口腔醫(yī)院腫瘤醫(yī)院兒童醫(yī)院精神病醫(yī)院婦產(chǎn)醫(yī)院（婦幼保健院）1抗菌藥物品種、品規(guī)數(shù)量要求抗菌藥物品種數(shù)=本醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品采購目錄中抗菌藥物品種數(shù),復(fù)方磺胺甲噁唑(磺胺甲噁唑與甲氧芐啶，SMZ/TMP）、呋喃妥因、青霉素G、芐星青霉素、5-氟胞嘧啶可不計在品種數(shù)內(nèi)≤50≤35≤35≤35≤50≤10≤40同一通用名稱抗菌藥物注射劑型≤2種，具有相似或相同藥理學(xué)特征的抗菌藥物不得重復(fù)采購口服劑型≤2種，具有相似或相同藥理學(xué)特征的抗菌藥物不得重復(fù)采購頭霉素類抗菌藥物品規(guī)≤2個三代及四代頭孢菌素（含復(fù)方制劑）類抗菌藥物品規(guī)口服劑型≤5個注射劑型≤8個碳?xì)涿瓜╊惪咕幬镒⑸鋭┬推芬?guī)≤3個氟喹諾酮類抗菌藥物口服劑型品規(guī)≤4個氟喹諾酮類抗菌藥物注射劑型品規(guī)≤4個深部抗真菌類藥物品種≤5個152特殊使用級抗菌藥物使用量占比3抗菌藥物使用率門診患者抗菌藥物使用率≤20%≤20%≤20%≤10%≤25%≤5%≤20%急診患者抗菌藥物使用率≤40%≤40%≤50%≤10%≤50%≤10%≤20%住院患者抗菌藥物使用率≤60%≤60%≤70%≤40%≤60%≤5%≤60%4住院患者抗菌藥物使用強度同期出院患者平均住院天數(shù)≤40DDDs≤40DDDs≤40DDDs≤30DDDs≤20DDDs（按照成人規(guī)定日劑量標(biāo)準(zhǔn)計算）≤5DDDs≤40DDDs

合理使用抗菌藥物

—從抗菌藥物的特點看合理應(yīng)用

抗菌藥作用機(jī)制

各代頭孢菌素特性比較G+菌MRSA/糞腸球菌G-菌銅綠腎毒性酶穩(wěn)定一代+++-+-+++二代++-++-+++三代+/++-++++++/+_+++四代++-++++++_++++五代+++++++++？+++1-45種抗MRSA藥的比較藥品萬古霉素去甲萬古霉素替考拉寧利奈唑胺達(dá)托霉素抗革蘭陽性菌強相似相似，對凝固酶陰性葡萄球菌稍差VREF、MRSA、PRSP以及CRSP對MRSA更強，對其他稍差耐藥少少已出現(xiàn)已出現(xiàn)單用易產(chǎn)生抗菌類型慢性殺菌劑抑菌劑快速殺菌劑T1/2(h)6647口服5.5h靜注4.5h14毒性耳、腎相似，紅人征低，局部疼痛骨髓抑制低微作用部位細(xì)胞壁核糖體RNA亞基細(xì)胞膜給藥途徑靜脈靜脈靜脈、肌肉靜脈、口服靜脈、口服、外用臨床常用青霉素類藥物的抗菌活性病原菌青霉素氨芐西林苯唑西林哌拉西林替卡西林GPC金黃色葡萄球菌--++--化膿性鏈球菌+++++++++肺炎鏈球菌++++++++糞腸球菌+++-++-GNB大腸埃希菌-+-++克雷伯菌屬---++-腸桿菌屬---++黏質(zhì)沙雷菌---++++銅綠假單胞菌---++++流感嗜血桿菌---++奈瑟淋球菌++-+-厭氧菌脆弱類桿菌---+++5種酶抑制劑復(fù)方制劑的比較氨芐西林-舒巴坦阿莫西林-克拉維酸替卡西林-克拉維酸頭孢哌酮-舒巴坦哌拉西林-他唑巴坦抗腸桿菌科++++++~++++++++~+++抗綠膿、沙雷菌--++~++++++++~+++抗不動桿菌++--++-抗腸球菌++++++-+++抗嗜麥芽窄食單胞菌--++++++-透入腦脊液+---+碳青霉烯類特點比較1.SchurekKNExpertRevAntiinfectTher2007;5:185-1982.KatternJNClinMicrobiolInfect2008;14:1102-11113.NicolauDPExpertOpinPharmather2008;9:23-37#MIC值細(xì)菌亞胺培南美羅培南比阿培南金葡菌、鏈球菌+++++腸球菌(糞腸球菌)++++厭氧菌++++++腸桿菌++++++產(chǎn)AmpC/ESBL菌++++++銅綠假單胞菌/不動桿菌+++++嗜麥芽窄食單胞菌---洋蔥伯克霍爾德-+-G+菌治療策略金葡菌甲氧西林敏感的選擇耐酶的青霉素苯唑西林、氯唑西林必要時加用慶大霉素金葡菌甲氧西林不敏感的萬古霉素、利奈唑胺、達(dá)托霉素腸球菌：氨芐西林是否敏感，如果敏感氨芐西林+慶大霉素；如果氨芐不敏感或者青霉素過敏，可以使用糖肽類、惡唑烷酮類、環(huán)酯肽類可選。如果萬古霉素不敏感，可以選擇的是利奈唑胺、達(dá)托霉素。G-桿菌治療策略產(chǎn)超廣譜酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、變形桿菌產(chǎn)超廣譜酶是陰性的：三代頭孢的頭孢他啶就可以了，不比碳青霉烯類效果差產(chǎn)超廣譜酶的重癥感染，中樞、心內(nèi)膜炎、敗血癥、嚴(yán)重的腹腔感染、重癥肺炎首選碳青霉烯類；不是特別嚴(yán)重，可選酶抑制劑；再輕一些可選頭霉素類；尿路感染可用呋喃妥因搞定。產(chǎn)Ampc酶（頭孢菌素酶）：分解除第4代頭孢菌素外的所有頭孢菌素，首選碳青霉烯類，次選頭孢吡肟。G-桿菌治療策略不動桿菌：含舒巴坦的制劑、多粘菌素、甘酰環(huán)素類、碳青霉烯類。我國的耐藥率66.7%。綠膿桿菌：抗假單胞菌的β內(nèi)酰胺類，青霉素類、頭孢類、酶抑制劑合劑、單環(huán)類、碳青霉烯類聯(lián)合抗假單胞菌的氨基糖苷類，（托布、慶大、丁卡、異帕米星）+喹諾酮類（環(huán)丙沙星和左氧氟沙星）綠膿桿菌感染的高危因素：結(jié)構(gòu)性肺病、最近用過抗菌藥物或激素或者老年護(hù)理院。院內(nèi)感染治療策略早發(fā)的院內(nèi)感染：感染菌為肺炎鏈球菌、流感桿菌、敏感的金葡菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯菌?？梢允褂妙^孢曲松、頭孢唑肟、喹諾酮類、氨芐西林/舒巴坦，阿莫西林克拉維酸鉀均可，厄他培南等。晚發(fā)的院內(nèi)感染有高危因素：不動桿菌、綠膿桿菌、MRSA等，復(fù)雜的多，抗假單胞的β內(nèi)酰胺類（三四代頭孢菌素）、碳青霉烯類、特治星、舒普深、多利培南聯(lián)合抗假單胞菌的喹諾酮類或者氨基糖苷類，斯沃和萬古。腹腔內(nèi)感染治療策略腹腔內(nèi)感染（輕）：單藥治療頭霉素類、厄他培南、莫西沙星、替加環(huán)素、氨芐西林舒巴坦（阿莫西林克拉維酸鉀）腹腔內(nèi)感染（重）：特治星、碳青霉烯、亞胺培南、美羅培南腹腔內(nèi)感染（輕）：一、二、三代頭孢+甲硝唑；喹諾酮+甲硝唑腹腔內(nèi)感染（重）：三、四代頭孢+甲硝唑

天然耐藥合理使用抗菌藥物

—從PK/PD角度優(yōu)化抗菌藥物的治療內(nèi)容細(xì)菌耐藥的背景、應(yīng)對策略PK/PD的概念和意義PK/PD在臨床治療中的應(yīng)用細(xì)菌耐藥的背景、應(yīng)對策略Enterococcusfaecium(屎腸球菌)Staphylococcusaureus(金黃色葡萄球菌)Klebsiellapneumoniae(肺炎克雷伯菌)Acinetobacterbaumannii(鮑氏不動桿菌)Pseudomonasaeruginosa(銅綠假單胞菌)Enterobacterspecies(腸桿菌)全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因“ESKAPE”耐藥菌感染發(fā)病率高“ESKAPE”耐藥菌感染病死率高“ESKAPE”耐藥菌感染顯著增加患者負(fù)擔(dān)在美國，IDSA與美國國會、FDA、國家健康協(xié)會、CDC及其它組織對“ESKAPE”耐藥問題給予了極大關(guān)注目前治療“ESKAPE”耐藥菌感染的藥物在療效、安全性等方面仍存在眾多顧慮；此外，新藥的上市速率亦在顯著減慢，我們可應(yīng)用的新型抗菌藥物在逐漸減少32WorldHealthDay2011抵御耐藥性2011年世界衛(wèi)生日今天不行動明天感染治療沒保障PK/PD的概念和意義PK/PD

PK（pharmacokinetics)：

藥物代謝動力學(xué)：是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。

是機(jī)體對藥物的處理過程。

ConcentimePKPD（pharmacodynamics)

藥物效應(yīng)動力學(xué)：是研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果，

研究藥物對機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。PK/PDConcenEffectPD36PK/PD與抗菌藥物自身特點抗菌藥物的分布特點?脂溶、水溶特點？常用抗菌藥物的代謝分類？常用抗菌藥物的半衰期特點？抗菌藥物的PK/PD分類？PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）PK--藥物代謝動力學(xué)PK與藥品說明書PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）A：生物利用度大于90%的可以作為序貫治療選擇PK--藥物代謝動力學(xué)--吸收克林霉素--90%利奈唑胺--100%左氧氟沙星--99%莫西沙星--91%甲硝唑--90%替硝唑--＞90%奧硝唑--＞90%氟康唑--＞90%伏立康唑--96%參數(shù)：生物利用度（F）：相對和絕對制劑中藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的程度和速度。血管外給藥F高者，吸收完全。PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）參數(shù)：表觀分布容積（Vd）：血藥濃度（C）與給藥劑量（D）或體內(nèi)藥量的比值，無直接生理意義，與人體體液的真實容積無關(guān)。PK--藥物代謝動力學(xué)--分布藥物極性蛋白結(jié)合率分子質(zhì)量β-內(nèi)酰胺類糖肽類氨基糖苷類克林霉素伏立康唑喹諾酮類四環(huán)素類氯霉素利福平利奈唑胺粘菌素氟康唑克林霉素替考拉寧頭孢曲松頭孢吡肟頭孢他啶甲硝唑美羅培南阿莫西林90蛋白結(jié)合率高的藥物不易分布至組織體液中，Vd小PK--藥物代謝動力學(xué)--分布替考拉寧萬古霉素1486粘菌素利福平奎奴普丁/達(dá)福普丁分子量大的藥物不易分布至組織體液中，Vd小利奈唑胺337Vd值表示意義=5L藥物基本分布于血漿=10-20L藥物分布于體液中=40L藥物分布于全身血漿和體液=100-200L藥物大量儲存于某一器官或組織，或藥物與組織或血漿蛋白大量結(jié)合＜1L/Kg組織濃度低于血漿濃度，如β-內(nèi)酰胺類＞1L/Kg組織濃度高于血漿濃度，體內(nèi)分布廣泛，有利于組織或感染病灶內(nèi)細(xì)菌清除如喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類PK--藥物代謝動力學(xué)--分布D：各屏障穿透能力PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）肝、腎、肺血供豐富，組織濃度高。腦、骨、前列腺等血供差，組織濃度低。痰及支氣管分泌物濃度高：大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、氯霉素、甲氧芐啶膽汁濃度高：大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、四環(huán)素類、利福平、曲松、哌酮前列腺濃度高：大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類、磺胺類骨組織濃度高：克林霉素、磷霉素、氟喹諾酮類、利奈唑胺、磺胺類胸、腹腔、關(guān)節(jié)腔和各種體液：濃度為血藥濃度的50%-100%，無需局部給藥穿透性好氯霉素甲硝唑替硝唑TMP-SMZ存在腦膜炎癥時，可充分穿透入腦脊液青霉素氨芐西林哌拉西林氨曲南克拉維酸亞胺培南舒巴坦米諾環(huán)素頭孢吡肟頭孢噻肟頭孢他啶頭孢唑肟頭孢曲松頭孢呋辛環(huán)丙沙星左氧氟沙星存在腦膜炎癥時，穿透性欠佳阿米卡星慶大霉素妥布霉素紅霉素阿奇霉素克拉霉素克林霉素萬古霉素PK--藥物代謝動力學(xué)--分布碳青霉烯類青霉素+酶抑制劑頭孢菌素+硝基咪唑類氟喹諾酮類+硝基咪唑類主要在肝臟代謝：喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、氯霉素、兩性霉素B伏立康唑、伊曲康唑、硝基咪唑類、磺胺類不代謝或少量代謝：β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、萬古霉素、氟康唑、四環(huán)素類PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）肝藥酶誘導(dǎo)劑：利福平----茶堿濃度降低肝藥酶抑制劑：喹諾酮類----茶堿自肝的消除減少，濃度升高（左氧、莫西不明顯）大環(huán)內(nèi)酯類----茶堿濃度升高（紅霉素明顯，阿奇霉素不影響）磺胺藥4.氯霉素5.四環(huán)素類PK--藥物代謝動力學(xué)--代謝M：Ⅰ相反應(yīng)和Ⅱ相反應(yīng)碳青霉烯類+丙戊酸鈉！尿排泄：大部分的藥物的尿藥濃度都可以達(dá)到有效的藥物濃度。尿液的pH值影響抗菌藥物活性：氨基糖苷類和大環(huán)內(nèi)酯類在堿性尿液中抗菌活性強。四環(huán)素類在酸性尿液中抗菌活性強。膽汁排泄：大環(huán)內(nèi)酯類、克林霉素、利福平、頭孢哌酮、頭孢曲松、美洛西林在膽汁中的濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍；氨基糖苷類在膽汁中也可達(dá)一定濃度。經(jīng)腎排泄的藥物（頭孢菌素類、萬古霉素）膽汁濃度低。糞排泄：有肝腸循環(huán)的藥物如紅霉素、四環(huán)素類、利福平的糞便濃度高。PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）PK--藥物代謝動力學(xué)--排泄參數(shù)：半衰期（t1/2）：藥物在體內(nèi)消除一半所需的時間。清除率（CL）：單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除的藥物表觀分布容積。曲線下面積（AUC)：以時間為橫坐標(biāo)，以藥物的血液濃度為縱坐標(biāo)作出的曲線下的面積。AUC大小反應(yīng)藥物進(jìn)入血液循環(huán)的總量。E：尿排泄、膽汁排泄、糞排泄主要經(jīng)膽汁排泄的抗菌藥物主要經(jīng)腎臟排泄的抗菌藥物

青霉素--青霉素、氨芐青霉素、芐星青霉素頭孢菌素類--頭孢唑啉鈉、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢呋辛、頭孢丙烯頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢甲肟、頭孢唑肟頭霉素類--頭孢米諾碳青霉烯類--亞胺培南西司他丁喹諾酮類--左氧氟沙星氨基糖苷類--慶大霉素、妥布霉素、阿米卡星糖肽類--萬古霉素硝基咪唑類—甲硝唑、替硝唑、奧硝唑抗真菌藥—兩性霉素B、氟康唑大環(huán)內(nèi)酯類--紅霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素林可霉素類--克林霉素抗真菌藥--伊曲康唑、伏立康唑藥品名稱肝臟代謝比例腎臟排泄比例美洛西林35%-55%45%-65%哌拉西林30%-40%50%-60%頭孢曲松40%40%-67%頭孢哌酮70%-85%15%-30%諾氟沙星28-30%31%-40%環(huán)丙沙星20%-35%62%莫西沙星25%20%主要經(jīng)肝腎雙排泄的抗菌藥物臨床藥物治療手冊：腎功能衰竭患者常用藥物的藥代動力學(xué)及用藥劑量指南，356-367常見抗菌藥物的代謝分類抗菌藥物劑量和途徑血藥峰濃度均值mg/L血半衰期h主要清除途徑蛋白結(jié)合率%尿排出量%青霉素G60萬u，im120.5腎45-6579-85美洛西林3g，ivgtt1000.7-1.1腎16-4255-60頭孢硫脒0.5g，ivgtt38.81.2腎2390頭孢呋辛0.75g，iv501.1-1.4腎5089頭孢噻肟1g，im20.51腎35-4060頭孢唑肟1g，ivgtt69-841.49-1.9腎3080頭孢曲松2g，im2575.8-8.7腎、肝85-9533-67頭孢他啶1g，iv901.9腎10-1780-90頭孢米諾0.5g，im54.32.2-2.7腎？90亞胺培南0.5g，ivgtt21-581腎2070頭孢哌酮舒巴坦鈉2g（1:1），iv236.8/130.21.7/1腎？25/72常用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物藥動學(xué)參數(shù)

實用抗感染治療學(xué)第二版：抗菌藥物藥動學(xué)特點，90-97經(jīng)五個半衰期藥物基本消除常見抗菌藥物的半衰期抗菌藥物劑量和途徑血藥峰濃度均值mg/L血半衰期h主要清除途徑蛋白結(jié)合率%尿排出量%慶大霉素1mg/Kg，im42-3腎40-65妥布霉素80mg，im3.71.5-3腎80-85阿米卡星0.25g，im112腎3.585-98替加環(huán)素0.1g，iv0.9-1.4542.4肝、腎71-8933阿奇霉素0.5g，po0.4-0.4535-48肝12克林霉素0.3g，im4.93肝、腎6013萬古霉素1g，ivgtt25-404-6腎5580-90利奈唑胺0.625g，ivgtt12.74.5-5.5腎、代謝3130-35母藥50代謝物其他類抗菌藥物藥動學(xué)參數(shù)

實用抗感染治療學(xué)第二版：抗菌藥物藥動學(xué)特點，90-97常見抗菌藥物的半衰期抗菌藥物劑量和途徑血藥峰濃度均值mg/L血半衰期h主要清除途徑蛋白結(jié)合率%尿排出量%左氧氟沙星0.5g，po5.2-6.45-7腎24-3887莫西沙星0.4g，po3.112腎、代謝4545甲硝唑0.25g，po67-8.5腎、肝2020原藥替硝唑0.15g，po4.9111-13腎1260-65奧硝唑1.5g，po3011-14腎1563氟康唑0.4g，po6.727-37腎11-1280伊曲康唑0.2g，po口服液0.5415-35肝99.8＜0.03原藥伏立康唑0.2g，po2.086肝96＜2原藥兩性霉素B0.375-0.65mg/Kg，ivgtt0.5-3.524代謝、腎91-9540米卡芬凈0.1g，iv8.1714-15肝9915其他類抗菌藥物藥動學(xué)參數(shù)實用抗感染治療學(xué)第二版：抗菌藥物藥動學(xué)特點，90-97常見抗菌藥物的半衰期抗菌藥物劑量和途徑血藥峰濃度血半衰期h經(jīng)半衰期數(shù)藥物剩余量體內(nèi)藥物濃度經(jīng)半衰期時間頭孢曲松2g，im257mg/L5.8-8.7150%128.5mg/L5h、8h225%64mg/L10h、16h312.5%32mg/L15h、24h46.25%16mg/L20h、32h半衰期小于30min的藥物如青霉素，高劑量給藥，給藥間隔大可以保證藥物在體內(nèi)的濃度高于最小有效濃度，給藥間隔4-6h半衰期在30min-8h的藥物1-3個半衰期給藥一次，或更低頻次半衰期在8h-24h的藥物每個半衰期給藥一次，或一天一次，如果需要立即達(dá)穩(wěn)態(tài)，可負(fù)荷量給藥半衰期大于24h的藥物每天給藥一次常見抗菌藥物的半衰期臨床常見頭孢菌素的半衰期0123456789頭孢西丁頭孢甲肟頭孢孟多頭孢噻肟頭孢呋辛頭孢磺啶頭孢唑肟頭孢唑啉頭孢他啶頭孢派酮拉他頭孢頭孢替坦頭孢曲松1克靜脈注射小時T?Knotheetal.,1984頭孢曲松是半衰期最長的頭孢菌素51Dep.ofEmergencyMedicine抗生素后效應(yīng)（post-antibioticeffects，PAE）：細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后或濃度大大低于MIC時，細(xì)菌生長仍然受到抑制的效應(yīng)。所有的抗菌藥物對革蘭氏陽性球菌均有PAE抑制蛋白和核酸合成的抗菌藥物對革蘭氏陰性菌具有PAEβ-內(nèi)酰胺類對革蘭陰性桿菌的PAE很短或缺如兩性霉素B、5-氟胞嘧啶對真菌有PAE、吡咯類對真菌無PAE抑制蛋白合成的抗菌藥物：氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類、夫西地酸、四環(huán)素類、氨基糖苷類、惡唑烷酮類抑制核酸合成的抗菌藥物：喹諾酮類、利福平、硝基咪唑類、硝基呋喃類靶位結(jié)合學(xué)說抗生素后促進(jìn)白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）學(xué)說PAE的影響因素：細(xì)菌的種類和接種量、抗菌藥物種類和濃度、細(xì)菌與藥物接觸時間、聯(lián)合用藥等PD--藥物效應(yīng)動力學(xué)PD（pharmacodynamics）--藥物對人體傳統(tǒng)給藥模式

給藥劑量：以藥效學(xué)（PD：MIC90）為基礎(chǔ)，擬定給藥劑量（血藥濃度為MIC90

值的2-10倍）給藥間隔：以藥動學(xué)（PK）的半衰期（t1/2）擬定早期常每日三次給藥未考慮抗菌藥物在體內(nèi)的殺菌模式PK與PD參數(shù)間未作動態(tài)的相互影響的結(jié)果來擬定PK

（pharmacokinetics）--人體對藥物

A（Absorption）D（Distribution）M（Metabolism）E（Excretion）參數(shù)：

t1/2、Vd、Cmax、AUC臨床療效細(xì)菌學(xué)療效參數(shù)：MIC、PAEPK/PD與給藥方案PK/PD與給藥方案PK：機(jī)體對藥物的作用某一給藥劑量的時間-效應(yīng)過程PD：藥物對機(jī)體的作用MIC的局限：只能反映該藥對某種細(xì)菌抑菌或殺菌活性的高低，并不能說明殺菌或抑菌活性持續(xù)時間的長短，也不能反映藥物和細(xì)菌停止接觸后藥物是否還有效應(yīng)。PK的局限：盡管能夠描述藥物的體內(nèi)過程，能了解抗菌藥物在血液、組織中濃度的高低及其持續(xù)時間，但PK參數(shù)和抗菌藥物作用之間的關(guān)系并不明確。把PK、PD各自的參數(shù)結(jié)合起來給藥方案的制定與優(yōu)化(合適劑量和療程）提供最快的細(xì)菌學(xué)清除，避免細(xì)菌發(fā)生耐藥性避免不必要的過度治療最大程度的減少不良反應(yīng)發(fā)生PK/PD在臨床治療中的應(yīng)用青霉素400萬u,bid青霉素200萬u,q6h頭孢呋辛1.5g,Bid/3.0g,qd頭孢呋辛1.5g,q8h頭孢西丁3.0g,Bid頭孢西丁2.0g,q8h頭孢唑啉3.0g,qd頭孢唑啉1.0g,q8hBid≠q12hTid≠q8h醫(yī)護(hù)人員認(rèn)知不足：各種藥物的特性規(guī)范用藥的重要性如果醫(yī)生完全規(guī)范給藥，實際上有阻力：造成護(hù)士的工作量增加門急診的病人順應(yīng)性差一天一劑使用的藥物---方便，有效，經(jīng)濟(jì)56Dep.ofEmergencyMedicine0AUC/MICT>MICCmax/MICConcentrationTime(hours)MIC時間依賴性%T>MICAUC：藥時曲線下面積；Cmax：高峰血藥濃度濃度依賴性Cmax/MICAUC24h/MICT>MIC給藥間隔抗菌藥物殺菌模式和PK/PD參數(shù)×100%PK/PD與抗菌藥物分類分類

代表藥物PK/PD參數(shù)特點濃度依賴性（長PAE）氨基糖苷類、氟喹諾酮類、甲硝唑、兩性霉素B、氟康唑、達(dá)托霉素、酮內(nèi)酯類、棘白霉素類AUC24h/MICCmax/MIC藥物濃度越高，殺菌活性越強時間依賴性（短、無PAE）青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類、紅霉素、氨曲南、氟胞嘧啶%T>MIC殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC的時間有關(guān)時間依賴性（長PAE）萬古霉素、阿奇霉素、克林霉素、四環(huán)素類、、利奈唑胺(中)、替考拉寧、鏈陽霉素、奎奴普丁/達(dá)福普汀AUC24h/MIC殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC的時間有關(guān)，但殺菌作用呈現(xiàn)持續(xù)效應(yīng)藥物獲最佳療效減少耐藥產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類％T>MIC90≥40%～50%氨基糖苷類輕癥：Cmax/MIC90≥8～10重癥：Cmax/MIC90≥12Cmax/MIC90≥10氟喹諾酮類肺炎鏈球菌等LRTI：AUC24h/MIC≥25～63嚴(yán)重GNB感染：AUC24h/MIC90≥100～125GPC:AUC24h/MIC90≥30GNB:AUC24h/MIC90≥100PK/PD與抗菌藥物分類PK/PD與抗菌藥物自身特點基于PK/PD的用藥方案？抗菌藥物在臟器功能減退時的用藥選擇？常用抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用原則？美羅培南0.5g,q6h與1g,q8h給藥時的臨床效果比較治療結(jié)果美羅培南P值0.5g,q6h（36例）1g,q8h（39例）體溫正?；钑r間的中位值3.03.00.476白細(xì)胞正?；钑r間的中位值4.04.50.927臨床有效率（%）28（78）32（82）0.862不良事件出現(xiàn)率（%）1（2.8）1（2.6）1.000MIC:4mg/L0.5g,q6h1g,q8h

%T>MIC43.91%45.77%Kotapati,etal.AmJHealthSystPharm,2004;61(12):1264-70.增加每日給藥次數(shù)是使%T＞MIC最大化的更高效率的方法延長靜滴時間或持續(xù)滴注時間依賴性抗菌藥物的給藥方案g/mL100.010.01.0MIC30分鐘點滴3小時點滴％T>MIC增加30％DandekarPKetal.Pharmacotherapy.2003;23:988-991.增加給藥劑量不增加給藥劑量的情況下，增加給藥次數(shù)或延長靜脈滴注時間。連續(xù)靜脈點滴：先給與負(fù)荷量，然后再把24小時的量應(yīng)用靜脈泵連續(xù)輸入延長點滴時間：同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點滴時間由0.5h延長至3h(0.5hr→3hr)時間依賴性抗菌藥物的給藥方案時間依賴性短PAE抗菌藥物的給藥策略PK/PD靶值：療效最大化所需的%T>MIC青霉素類50%頭孢菌素類60%-70%碳青霉烯類40%40%-50%--臨床療效85%以上60%-70%--最佳細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)化給藥方案CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12對葡萄球菌的PAE為1-2h時間依賴性PAE長抗菌藥物殺菌特點:AUC24h/MIC維持有效谷濃度15-20μg/ml，谷濃度過低可能出現(xiàn)中介菌株VISA和hVISA對MIC≤1mg/L的金葡菌感染時，腎功能正常患者1gq12h的方案可以達(dá)到AUC24h/MIC≥400和有效谷濃度日劑量盡量不超過4g不推薦持續(xù)靜脈輸注給藥方式時間依賴性長PAE萬古霉素的給藥方案萬古霉素PK/PD靶值A(chǔ)UC24h/MIC≥400MRSA！濃度依賴性抗菌藥物的給藥方案對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強。可通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較窄的氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。代表藥物：氨基糖苷類

氟喹諾酮類PK/PD參數(shù)：AUC24h/MICCmax/MIC優(yōu)化策略：減少給藥次數(shù)，增加每次給藥劑量或單次給藥達(dá)到靶值不僅對細(xì)菌清除重要，同時還能防止細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性PAE：0.75-7.5h達(dá)到靶值時，有效率>90%耐藥突變菌株減少減少腎毒性、耳毒性（谷濃度降低）尿常規(guī)有助發(fā)現(xiàn)腎功能損害氨基糖苷類抗菌藥物的給藥方案Once-dailyregimenConventional(three-timesdailyregimen)Concentration（mg/L）0814461012Time（hours）012242048162PK/PD參數(shù)：Cmax/MIC90靶值：GNB，Cmax/MIC90=8-10（明顯降低治療GNB敗血癥的病死率和顯著改善HAP的療效）氨基糖苷類給藥方案優(yōu)化：不增加劑量下，減少給藥次數(shù)或單次給藥，即一日一次給藥。不宜用于：感染性心內(nèi)膜炎、革蘭陰性桿菌腦膜炎、大面積燒傷、骨髓炎、肺囊性纖維化、新生兒、孕婦、腎功能減退者慶大霉素阿米卡星妥布霉素左氧氟沙星莫西沙星喹諾酮類藥效和不良反應(yīng)均為濃度依賴性，因此在提高劑量時注意不良反應(yīng)。大劑量使用或尿pH＞7時可能發(fā)生結(jié)晶尿，多飲水或溶媒量不要太少。氟喹諾酮類抗菌藥物的給藥方案氟喹諾酮類給藥方案優(yōu)化：不增加劑量下，減少給藥次數(shù)或單次給藥PK/PD靶值肺炎鏈球菌下呼吸道感染：Cmax/MIC>5或AUC24h/MIC：25-63→良好療效銅綠假單胞菌感染者：Cmax/MIC>10或AUC24h/MIC：100～125或更高→良好細(xì)菌學(xué)療效★Cmax/MIC≥8-10和AUC24h/MIC≥100時，可明顯減少治療革蘭陰性桿菌，包括銅綠假單胞菌耐藥性出現(xiàn)的危險★Cmax/MIC≥5，對肺炎鏈球菌能有效防止耐藥發(fā)生

中國健康志愿者中藥代動力學(xué)結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果左氧氟沙星給藥量/d200mg300mg500mgCmax/MIC903.44.87.6AUC24h/MIC9014.421.938.3肺炎鏈球菌：Cmax/MIC90>5；AUC24h/MIC9025～63對肺炎鏈球菌感染具良好的臨床和微生物學(xué)療效左氧氟沙星500mgqd是治療CAP的合理給藥方案根據(jù)PK/PD參數(shù)制定給藥方案小結(jié)肝功能減退時抗菌藥物給藥方案Ⅰ主要經(jīng)腎臟排泄，無需調(diào)整劑量。Ⅱ經(jīng)肝腎雙排泄，肝功能減退時血藥濃度升高，如同時有腎功能損害則升高更明顯，嚴(yán)重肝病時減量應(yīng)用。單純肝功能減退，經(jīng)腎臟排泄可能增多。Ⅲ主要經(jīng)肝臟清除，肝功能減退時清除明顯減少，但并無明顯毒性反應(yīng)發(fā)生，需謹(jǐn)慎，必要時減量。Ⅳ主要經(jīng)肝臟或相當(dāng)量經(jīng)清除，肝功能減退時清除或代謝物形成減少，導(dǎo)致毒性反應(yīng)發(fā)生，避免使用。（兩性霉素B、磺胺類）肝功能減退時抗菌藥物的選擇按原治療量應(yīng)用青霉素頭孢唑啉頭孢他啶頭孢噻肟慶大霉素妥布霉素阿米卡星萬古霉素左氧氟沙星諾氟沙星利奈唑胺嚴(yán)重肝病時減量慎用美洛西林頭孢曲松頭孢哌酮甲硝唑環(huán)丙沙星伊曲康唑肝病時減量慎用紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類克林霉素異煙肼肝病時避免應(yīng)用利福平兩性霉素B磺胺藥腎功能減退時抗菌藥物的