藥物化學(xué)CJ 中樞興奮藥及利尿藥

第5章中樞興奮藥及利尿藥

CentralStimulantsandDiuretics

第一頁，共30頁。第1節(jié)中樞興奮藥CentralStimulants第二頁，共30頁。第二節(jié)利尿藥Diuretics第三頁，共30頁。第二節(jié)利尿藥〔diuretics〕利尿藥〔diuretics〕是一類可以增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內(nèi)電解質(zhì)〔尤其是鈉離子和氯離子〕和水的排泄，而不會影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收?？捎糜谥委煾鞣N原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨(dú)或結(jié)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。第四頁，共30頁。利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。尿的生成過程包括腎小球?yàn)V過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟的根本功能，因此它們也就成為了不同類型的利尿藥的作用靶點(diǎn)。腎單位示意圖見圖。第五頁，共30頁。利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對Na+、Cl-等電解質(zhì)、水的重吸收，促進(jìn)電解質(zhì)和水，特別是Na+的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。第六頁，共30頁。各類利尿藥作用位點(diǎn)和作用機(jī)制

分類作用位點(diǎn)作用機(jī)制碳酸酐酶抑制劑近曲小管抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫鈉的重吸收Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑遠(yuǎn)曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)部抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，使原尿Cl-、Na+重吸收減少Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑髓袢升支粗段抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)阻斷腎小管上皮Na+通道藥物遠(yuǎn)曲小管和集合管阻斷Na+的重吸收和K+的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠(yuǎn)曲小管和集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合第七頁，共30頁。

利尿藥根據(jù)作用機(jī)制分類

鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑

阻斷腎小管上皮Na+通道藥物Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑碳酸酐酶抑制劑第八頁，共30頁。一、碳酸酐酶抑制劑

〔carbonicanhydraseinhibitors〕碳酸酐酶〔carbonicanhydrase，CA〕是一種鋅金屬酶，它是體內(nèi)廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細(xì)胞中，碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸的作用。碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進(jìn)鈉離子的重吸收。當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加了鈉離子的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。第九頁，共30頁?；瘜W(xué)名:N-[5-〔氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基]乙酰胺〔N-[5-〔aminosulfonyl〕-1，3，4-thiadiazol-2-yl]acetamide〕乙酰唑胺acetazolamide第十頁，共30頁。Acetazolamide是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的才能是磺胺藥物的1000倍。長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新到達(dá)酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。acetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用于治療青光眼。第十一頁，共30頁。醋甲唑胺〔methazolamide〕是acetazolamide的衍生物，它是將acetazolamide中的活性氫用甲基取代，降低了極性，容易進(jìn)入眼內(nèi)抑制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。醋甲唑胺〔methazolamide〕第十二頁，共30頁。雙氯非那胺〔dichlorphenamide〕雙氯非那胺〔dichlorphenamide〕的作用較acetazolamide緩慢、持久。由于其分子中含有兩個磺酰胺基，因此，對碳酸酐酶的抑制作用較強(qiáng)，除了可抑制鈉離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對acetazolamide有耐藥性的患者。第十三頁，共30頁。二、Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

〔Na+-Cl-cotransportinhibitors〕本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段，通過抑制Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，從而使原尿Cl-、Na+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。第十四頁，共30頁。在磺酰胺基的強(qiáng)吸電子作用下，2位的氫原子酸性最強(qiáng)，7位也可以產(chǎn)生呈現(xiàn)酸性，但較2位弱。這些酸性質(zhì)子可以形成水溶性鹽。第十五頁，共30頁?；瘜W(xué)名:6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物〔6-chloro-3，4-dihydro-2H-1，2，4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide〕。又名雙氫克尿噻。氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide第十六頁，共30頁。hydrochlorothiazide為利尿降壓藥，用于治療多種類型的水腫，同時也用于高血壓的治療。還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥。大劑量或長期服用時會導(dǎo)致低血鉀，通常使用KCl來補(bǔ)充鉀。第十七頁，共30頁。美托拉宗〔metolazone〕吲達(dá)帕胺〔indapamide〕該類抑制劑中非苯并噻嗪類藥物主要有美托拉宗〔metolazone〕吲達(dá)帕胺〔indapamide〕metolazone為將苯并噻嗪類分子中的砜基用酮基置換的化合物indapamide分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性甲基吲哚啉構(gòu)造，它含有磺酰胺基但沒有噻嗪環(huán)。第十八頁，共30頁。三、Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑

〔Na+-K+-2Cl-cotransportinhibitors〕此類藥物作用于腎髓袢升支粗段，在Na+-K+-ATP酶的作用下，抑制Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運(yùn)，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強(qiáng)而快，所以又被稱為高效能利尿藥。此類藥物能增加腎血流量，對電解質(zhì)平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。本類藥物按化學(xué)構(gòu)造可分為

含磺酰胺基構(gòu)造的利尿藥苯氧乙酸類利尿藥4-噻唑啉酮類利尿藥第十九頁，共30頁。呋塞米

furosemide化學(xué)名：2-[〔2-呋喃甲基〕氨基]-5-〔氨磺酰基〕-4-氯苯甲酸2-[〔2-furanylmethyl〕amino]-5-〔aminosulfonyl〕-4-chloro-benzoicacid。又名速尿。含磺酰胺基的典型藥物第二十頁，共30頁。furosemide構(gòu)造中含有一個游離的羧基，親水性強(qiáng)，利尿作用起效快，是一種強(qiáng)效利尿藥。從構(gòu)造衍變方面看，furosemide屬磺酰胺類利尿藥。磺酰胺類利尿藥是在磺胺類藥物的研究過程中發(fā)現(xiàn)的。臨床上用于嚴(yán)重水腫〔心臟性、肝硬化性、腎性〕、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結(jié)石的排出。本品還具有溫和的降壓作用。對原發(fā)性高血壓患者的降壓效能與氯噻嗪類似，但起效更快?？蓱?yīng)用于抗藥性高血壓患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位性低血壓。第二十一頁，共30頁?；瘜W(xué)名：[2，3-二氯-4-〔2-亞甲基丁?；潮窖趸鵠乙酸[2，3-dichloro-4-〔2-methylenebutyryl〕phenoxy]aceticacid。又名利尿酸。依他尼酸ethacrynicacid苯氧乙酸類典型藥第二十二頁，共30頁。本品為強(qiáng)效利尿藥，利尿作用強(qiáng)而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對其他利尿藥無效的嚴(yán)重水腫。用量過大或長期服用可引起低血鉀大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永久性耳聾，應(yīng)注意。第二十三頁，共30頁。四、阻斷腎小管上皮Na+通道藥物

〔blockingagentsofrenaltubuleepitheliumsodiumchannels〕此類藥物作用于遠(yuǎn)曲小管及集合管，阻斷管腔側(cè)的Na+通道而起到利尿作用；末端遠(yuǎn)曲小管液中的Na+可以通過Na+通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)重吸收。阻斷Na+通道，Na+的重吸收減少，遠(yuǎn)曲小管和集合管驅(qū)動K+分泌的負(fù)電位降低，K+的分泌減少，重吸收增加，因此本類藥物有排鈉保鉀作用。第二十四頁，共30頁?；瘜W(xué)名：2，4，7-三氨基-6-苯基蝶啶〔6-phenyl-2，4，7-pteridinetriamine〕氨苯蝶啶triamterene典型藥物第二十五頁，共30頁。triamterene最嚴(yán)重的副作用是高鉀血癥，因此補(bǔ)鉀是不當(dāng)?shù)?，而是?yīng)該定期檢查血鉀程度。triamterene還可以與氫氯噻嗪結(jié)合用藥，兩種藥物導(dǎo)致的副作用互相抵消。triamterene的其他副作用是惡心、嘔吐和頭痛。triamterene的構(gòu)造改造說明，當(dāng)氨基被小的烷基胺取代后仍能獲得利尿作用，在苯環(huán)的對位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯環(huán)對位引入羥基將失去利尿活性。第二十六頁，共30頁。五、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑

〔mineralocorticoidreceptorantagonists〕腎遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮的胞漿含鹽皮質(zhì)激素受體，醛固酮從腎小管基膜進(jìn)入胞漿，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成復(fù)合物進(jìn)入胞核，與相應(yīng)的DNA片段結(jié)合，引起多基因表達(dá)。這使原來處于靜止?fàn)顟B(tài)的Na+通道及Na+泵激活，并使線粒體酶活性增加，加速Na+的轉(zhuǎn)運(yùn)，加強(qiáng)腎小管腔內(nèi)的負(fù)壓，驅(qū)動H+和K+分泌入管腔。鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，而發(fā)揮保鉀利尿作用。此類藥物主要有螺內(nèi)酯〔spironolactone〕。第二十七頁，共30頁?；瘜W(xué)名：17b-羥基-3-氧-7-〔乙酰硫基〕-17-孕甾-4-烯-21-羧酸--內(nèi)酯〔17-hydroxy-7a-acetylthio-3-oxo-17-pregn-4-ene-21-carboxylicacid-g-lactone〕。又名安體舒通螺內(nèi)酯spironolactone第二十八頁，共30頁。螺內(nèi)酯坎利酮坎利酮酸口服后，絕大部分spironolactone立即被吸收，在肝臟很容易被代謝，脫去乙酰巰基，生成坎利酮和坎利酮酸。坎利酮為活性代謝物，其內(nèi)酯環(huán)易水解為陰離子形式〔坎利酮酸〕，這是一種無活性物，但坎利酮酸很容易酯化為坎利酮第二十九頁，共30頁。spironolactone是醛固酮的競爭性抑制