高血壓的藥物治療

高血壓的藥物治療北京大學人民醫(yī)院高血壓科馬慶春降壓藥物的應用

理想降壓藥物應具備的條件有效控制血壓保持器官良好的血流灌注預防和逆轉高血壓引起的心、腦、腎、血管結構改變能減少或不增加心血管危險因素（如脂質、糖、尿酸代謝）能使接受治療者有良好的生活質量服用方便，易為病人接受和堅持用藥原則1、從低劑量開始2、長效制劑,每日一次給藥3、聯合用藥4、宗旨的目標：小劑量減少不良反應，提高依從性，有效保護靶器官，減少心腦血管事件的發(fā)生Diureticsb-blockersAT1-receptorblockersa-blockersCalciumantagonistsACEinhibitorsESH/ESC:合理的降壓聯合治療方案降壓藥的種類1、利尿劑2、β-受體阻滯劑3、鈣離子拮抗劑4、轉換酶抑制劑5、血管緊張素-Ⅱ受體拮抗劑6、α-受體阻滯劑7、其他利尿劑1、安全、有效、降壓歷史久遠2、80年代就廣泛用于臨床--大劑量3、目前劑量小劑量4、正確看待利尿藥的風險/效益，負作用呈劑量依賴性類型常用劑量高峰時間持續(xù)時間適應癥禁忌癥噻嗪類雙氫12.5-254-612-24DM，高UA，原醛吲噠帕胺1.25-2.518-24襻利尿劑速尿20-802-46-8腎衰DM，高UA，原醛保鉀利尿安體舒通2024-4848-72高鉀，腎衰氨苯碟定50-1002-46-8高鉀，腎衰利尿劑利尿劑利尿劑的藥理學效應Na＋排除血容量心排出量*腎灌流腎素－血管緊張素動脈阻力血壓動脈阻力血壓*

數周后恢復正常吲噠帕胺在JNC7中把吲噠帕胺歸為噻嗪類利尿藥,但它同時有鈣拮抗的作用,另外它還有降低血管對升壓物質的反應性和輕微的排鈉利尿作用,降壓溫和,療效確切,對心臟有保護作用,對糖脂代謝無不良影響.作用部位:遠曲小管的近段還可從膽汁排泄,腎衰患者適用2.5mg=50mgHCT在PROGRESS試驗中,吲噠帕胺使腦中風的復發(fā)率降低28%PROGRESS

結果:卒中隨訪時間(y)事件發(fā)生率

95%CI17-38%P<0.0001安慰劑治療組*0.200.150.100.050.0001234降低28%相對危險*治療組:雅施達4mg+/-吲達帕胺2.5mg)Lancet.2001;358:1033-1041.所有患者降壓0號成分組成：肼苯噠嗪12.5mg

利血平1.5mg

雙氫12.5mg

氨苯碟定12.5mg與國際復方制劑的比較美國SERAPES:利血平0.1mg

肼苯達嗪25mg

雙氫15mg降壓0號:利血平0.1mg

肼苯達嗪12.5mg

雙氫12.5mg雙氫克尿噻的降壓機制縮減容量減低血管收縮的反應性下調AT1受體促進平滑肌細胞鉀通道部分開放血管平滑肌細胞鉀通道開放抑制碳酸酐酶(Carbonicanhydrase)[PH]KCA通道激活,開放SMC超級化,電壓,依賴性鈣通道說明:細胞膜的超極化細胞內PH細胞膜的靜息電位改變-90°超級化,改變啟動開放的能力利尿劑的適應癥

適用于有輕中度高血壓，老年人高血壓，及高血壓合并心衰的患者如有糖耐量減低，DM或痛風，肌酐>290不適用定期查鉀或補鉀(每日1-3G)劑量宜小不宜大小劑量使用能明顯降低腦卒中和冠心病事件的發(fā)生，逆轉左室肥厚，對糖、脂、電解質代謝等無不良影響聯合用藥最好用ACEI和ARB副作用長期較大劑量使用有升高血糖、血脂、血尿酸，降低胰島素細胞敏感性等副作用電解質紊亂勃起功能障礙在TOMHS試驗中,隨機給予氯噻同的男性在24個月中發(fā)生勃起功能障礙的占17.1%,而安慰劑組為8.1%試驗設計時，沒有大型對照試驗比較新型（ACEI,CCB,-阻滯劑)與傳統(tǒng)治療藥物

(利尿劑,-阻滯劑)的益處。1995年關于CCB安全性的爭論AMI？？腫瘤，消化道出血？？對糖尿病、腎臟患者的不利作用？？ALLHAT研究的背景前瞻性，隨機，雙盲，活性藥物對照，注意入選臨床實踐中常見的各種患者群，大規(guī)模(42,000余名患者)，終點明確的高血壓研究出于道德原因，未設安慰劑組降脂治療組為非盲、開放設計研究設計研究入選病人情況42,418名病人（氨氯地平/氯噻酮/賴諾普利三組共33,357名病人）623個研究中心平均年齡:67(35%70歲)47%女性36%黑人19%西班牙裔36%糖尿病47%已知心血管疾病ALLHAT：平均收縮壓ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.1501451401351300123456隨訪，年血壓mmHg賴諾普利

氨氯地平氯噻酮第5年與氯噻酮相比血壓差異：+2mmHgP<.001+0.8mmHgP=.03ALLHAT：平均舒張壓ALLHATCollaborativeResearchGroup.JAMA.2002;288:2981-2997.血壓mmHg90858075700123456隨訪，年賴諾普利氨氯地平氯噻酮0mmHg-0.8mmHgP<.001第5年與氯噻酮相比血壓差異：ALLHAT:腦卒中所有患者年齡＜65歲年齡≥65歲男性女性黑人非黑人糖尿病非糖尿病1.15(1.02-1.30)1.21(0.97-1.52)1.13(0.98-1.30)1.10(0.94-1.29)1.22(1.01-1.46)1.40(1.17-1.68)1.00(0.85-1.17)1.07(0.90-1.28)1.23(1.05-1.44)0.512相對危險度賴諾普利更好氯噻酮更好JAMA2002;288:2981-2997

賴諾普利VS氯噻酮

利尿劑的一線降壓藥地位進一步肯定，在聯合用藥中不可缺少包括糖尿病患者對ALLHAT的初步解讀β-受體阻滯劑脂溶性：心得安、美托洛爾水溶性：氨酰心安、索他洛爾半脂半水性：比索洛爾具有α-阻滯的β-受體阻滯劑：卡維地洛、柳安芐心定、阿爾馬爾脂溶性通常吸收迅速而完全，吸收率>90%，在肝臟進行廣泛的首過代謝，所以至體循環(huán)的只要30%-50%，并與血漿蛋白高度結合，（如心得安結合約90%），并廣泛分布與體內各組織，半衰期一般較短。完全在肝臟代謝常用:心得安,美托洛爾水溶性通常吸收緩慢而不完全，如氨酰心安在胃腸道吸收率只要50%，并且很少被代謝，85%-100%從腎臟以原尿的形式排出，與血漿蛋白結合較少，半衰期較脂溶性長常用:阿替洛爾,索他洛爾半脂半水性介于親水及親脂之間半衰期長，首過反應小平衡清除，即50%在肝臟代謝為無活性的代謝產物，其余50%以原形腎臟排出肝腎疾病時無須調整劑量常用:比索洛爾按選擇性分類非選擇性:心得安選擇性:阿替洛爾美托洛爾比索洛爾兼有α阻滯作用的β阻滯劑:卡維地洛拉貝洛爾

阿爾馬爾β受體阻滯適應癥高腎素的高血壓患者高交感張力的高血壓患者伴陣發(fā)性房性心動過速，或心率快的患者高血壓伴有冠心病患者DBP增高的外周阻力偏高的高血壓病人

合并甲亢、偏頭痛和術前高血壓β受體阻滯劑注意事項哮喘和阻塞性肺病有嚴重周圍血管性疾病有雷諾現象胰島素依賴性糖尿病患者有抑郁表現有心臟傳導阻滯高脂血癥有急性心功能不全患者卡維地洛α、β受體阻滯作用1：4非選則性β1β2阻滯作用，α1阻滯腎上限素受體的阻滯作用降壓作用對缺血心肌的保護作用強效的抗氧化作用氧自由基清除作用阿爾馬爾α、β受體阻滯作用，其作用比值1：8降壓作用：抗心絞痛作用：通過β受體阻滯作用，降低心臟耗氧量抗心律失常作用抗震顫作用：骨骼肌β2受體阻滯作用，其作用為末梢性鈣離子拮抗劑化學結構第一代第二代第三代二氫吡啶硝苯地平緩釋硝苯地平控釋硝苯地平緩釋非洛地平緩釋尼卡地平非洛地平尼卡地平尼莫地平尼群地平氨氯地平拉西地平左旋氨氯地平苯烷類維拉帕咪緩釋維拉帕咪苯噻嗪類地爾硫卓緩釋地爾硫卓商品名與化學名緩釋硝苯地平控釋硝苯地平_拜新同緩釋非洛地平_波依定緩釋維拉帕咪_緩釋異博定緩釋地爾硫卓_合貝爽氨氯地平_絡活喜拉西地平_樂息平左旋氨氯地平_施慧達鈣離子拮抗劑一代(1)量效關系難以預測,生物利用度低,波動大(2)快速的血管擴張,交感激活

(3)作用時間短,很難24小時覆蓋(4)血管選擇性差

鈣離子拮抗劑二代:(1)血管擴張引起的副作用小,因起血濃度的達峰時間延長,起效較慢,半衰期延長,作用持續(xù)時間延長

(2)血管選擇性提高,對心臟的負性變力性、變時性,和負性傳導作用減弱

(3)但生物利用度人仍較低,谷峰濃度仍波動較大鈣離子拮抗劑三代:克服了一代及二代藥的多數缺點,生物利用度高,血漿濃度波動小,代表藥物有氨氯地平和拉西地平絡活喜口服后生物利用度高(64%)穩(wěn)態(tài)后血漿濃度波動小血漿半衰期長(35-50小時)對心功能無副面影響拉西地平親脂性高藥物儲存在血管細胞膜的脂質層深部緩慢的釋放到鈣通道所在的雙層脂質層中在PRAISE試驗充血性心力衰竭鈣離子拮抗劑與臨床實驗STONESYST-CHINAHOTINSIGHTACTIONALLHAT肽鏈內切酶血管舒張抗增殖無活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受體血管舒張抗增殖凋亡AT1受體血管緊張素原腎素

AngIAngIIAT2受體AT3受體AT4受體血管收縮增殖基質形成醛固酮分泌血管完整性

PAI-1？血管舒張一氧化氮前列腺素

EDHF無活性肽激肽原緩激肽激肽釋放酶BKB2受體ACEACEPepineCJ.VascularBiology2002;Vol2,No.11-8.ACEI抑制抑制阻斷ARBACEI同時干預RAS和KKS系統(tǒng)，

發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用腎素ACEI——藥理學效應

同時作用于RAS和KKS系統(tǒng)，發(fā)揮雙系統(tǒng)保護作用血管緊張素原緩激肽血管緊張素I非活性激肽ACE××血管緊張素II血管收縮水鈉潴留血壓升高ACE抑制劑抑制ACE，阻斷緩激肽的降解。緩激肽是由多種組織產生的強力血管擴張劑，緩激肽水平的增加會進一步減輕血管收縮，引起血壓下降。ACE抑制劑阻斷了血管緊張素I向血管緊張素II的轉化，血管緊張素II水平下降，會減輕外周血管收縮從而減少外周血管阻力。腎臟的水鈉重吸收減少，因此血容量下降。這些變化導致血壓的下降。ACEIARBACEI藥物分類ACEI的分類含巰基：卡托普利，佐芬普利含羧基：依那普利，群多普利，苯那普利，雷米普利，培多普利，賴諾普利西拉普利，咪達普利，螺普利含膦酸基：福辛普利化學名與商品名卡托普利（開博通）依那普利（悅寧定，依那林）苯那普利（洛丁新）西拉普利（一平蘇）雷米普利（瑞泰）培多普利（雅士達）賴諾普利（捷賜瑞）福辛普利（蒙諾）咪達普利（達爽）血管緊張素轉換酶抑制劑有較好的降壓作用能逆轉血管壁、心臟的重塑、恢復其結構和功能能改善胰島素抵抗,對糖、脂等代謝無不良影響ACEI能預防或逆轉蛋白尿,特別是有效地延緩胰島素依賴性糖尿病患者腎臟病變的進程,改善患者的預后。ACEI心血管疾病藥物治療的基石之一醛固酮拮抗劑強制性適應證利尿劑β阻滯劑ACEIARBCCB心力衰竭●●●●●心肌梗死后●●●冠心病高危因素●●●●糖尿病●●●●●慢性腎病●●預防中風復發(fā)●●常用ACEI的藥理學特性藥物半衰期(h)經腎排泄(%)劑量及給藥方法腎功能衰竭時劑量及給藥方法*卡托普利29512.5-100mg,tid6.25-12.5mg,tid貝那普利11885-40mg,qd**2.5-20mg,qd**西拉普利10801.25-5mg,qd0.5-2.5mg,qd依那普利11885-40mg,qd**2.5-20mg,qd**咪達普利82.5-10mg,qd1.25-5mg,qd賴諾普利12705-40mg,qd2.5-20mg,qd培多普利3-10754-8mg,qd1-2mg,qd雷米普利13-17602.5-10mg,qd**1.25-5mg,qd**福辛普利125010-40mg,qd10-40mg,qd*肌酐清除率(crcL)=10-30ml/min時**也可將每日劑量等分成兩次服用ACEI的靶器官保護（一）

其保護靶器官僅僅由于其降壓作用？更重要的是其非壓力依賴性作用：阻斷膠原纖維增生；改善血管內皮功能；減少蛋白尿；抑制內皮素；抑制交感活性；改善糖、脂代謝；利尿（促使對心鈉素敏感）等ACEI的靶器官保護（二）證據：

SOLVD（左心室功能不全研究）

HOPE(心臟轉預防評估)

AIPRI(苯那普利治療預防各種病因引起的腎臟衰竭的進展)

FAMIS(福辛普利在AMI中的研究)

PROTECT(歐洲培哚普利消退血管增厚試驗)

PROGRESS(培哚普利預防再卒中研究)證實了ACEI控制血壓以外的益處——保護靶器官，降低心血管疾病死亡率和心血管事件ACEI的靶器官保護（三）對心臟作用的研究預防、逆轉LVH，預防、治療心梗后左室“重構”，改善心室功能，控制、治療心衰，抗心肌纖維化等最終減少心臟事件，心臟疾病死亡率對高血壓腎病、糖尿病腎病的腎臟保護作用減少蛋白尿，預防腎臟病變，延緩腎功能惡化，減少終末期腎衰發(fā)生，預防糖尿病腎臟病變，緩解糖尿病腎病進展對血管保護研究改善血管內皮功能，使動脈中層/腔徑比值正?；?，改善動脈順應性，延緩動脈粥樣硬化進展等ARB化學結構化學結構分為以下3類:(1)聯苯四唑類，結構為甲基聯苯四唑與雜環(huán)，主要藥物有氯沙坦、厄貝沙坦等;(2)非聯苯四唑類，有依普羅沙坦、Zolarsartan(GR117289)等;(3)非雜環(huán)類，有擷沙坦等制劑。ARB藥代動力學特點藥物活性代謝產物生物利用度半衰期（h）蛋白結合力

％氯沙坦

（科素亞）EXP3174332(6-9)98.7（Losartan）(15%)纈沙坦

（代文）(--)23995（valsatan）依貝沙坦

（安博維）(--)60-8011-1590

（irbesartan）坎地沙坦

（必洛斯）1（TCV116）

(--)3.5-4（－）

(candesartan)2（CV1974）

423-1199.5

替咪沙坦

（美卡素）(--)42-57.424》99(Telmisartan)

EXP3174,是Losartan的代謝產物,具不可置換的AT1受體拮抗特性ARB降壓療效的薈萃分析43項研究,11281例藥物SBP(mmHg)DBP(mmHg)

Losartan8.05.5valsartan7.54.0irbesartan10.06.5Telmisartan9.56.0candesartan10.06.0各藥的特點科素亞:第一個ARB藥物,在降壓的同時降低尿酸,LIFE試驗的結果顯示,它不僅在降低腦卒中心血管事件中有優(yōu)良的表現,同時能降低左房的壓力,改善電興奮,減低房顫的發(fā)生率安博維:是ARB中生物利用度最高的藥物(60-80%)除兼有其余ARB的作用外,能作用于PPγ,改善糖耐量,降低血糖美卡素:是ARB中半衰期(24小時)最長,蛋白結合率最高的藥物兼有其余ARB的作用外,能作用于PPγ,改善糖耐量,降低血糖α受體阻滯劑化學結構分類:1:喹唑啉類:哌唑嗪多沙唑嗪特拉唑嗪2:尿嘧啶類:烏拉地爾萘派地爾常用的α受體阻滯劑哌唑嗪烏拉地爾__壓寧定多沙唑嗪__馬沙尼,泰樂,可多華特拉唑嗪__高特靈阿夫唑嗪__桑坦坦索羅辛__哈樂α受體αα1

α2α1Aα1Bα1Dα2Aα2Bα2C大的動脈動脈和靜脈1受體亞型的分布特點1A1D1B前列腺63%31%6%尿道???膀胱34%66%脊髓占優(yōu)勢血管占優(yōu)勢

降壓升高機制

血壓

直接機制(自動調節(jié))腎上腺素能機制(，)鹽機制(氯化鈉)體液/激素機制(血管緊張素II、去甲腎上腺素、內皮素)DirectAdrenergicSaltHumours1、2

的分布

中樞或外周：突觸前膜—2受體；

突觸后膜—1、2受體交感神經末梢在血管的分布：

1受體--主要分布在血管壁外層及中層之間;2受體--位于血管壁內膜層，無神經支配原發(fā)性高血壓患者，通過突觸后膜1腎上腺能受體介導而引起強烈的血管收縮效應。因此：阻斷1腎上腺素能受體治療高血壓是一種合理的途徑。1、老年人更多的合并脂質紊亂2、老年人更多的合并糖尿病3、老年人更多的合并心腦血管疾病4、老年男性更多的存在前列腺增生

交感神經活性增強是高血壓的始動因素

交感神經興奮可激活并釋放兒茶酚胺受體（CA)從而激活受體多巴胺受體受體介導可引起強烈的血管收縮反應α受體阻滯劑α1受體:有亞型分布__烏拉地爾__α1A非亞型分布__作用于α1A,α1B,α1D

代表藥有哌唑嗪多沙唑嗪特拉唑嗪哌唑嗪非選擇性α1受體阻滯劑作用于突觸后膜的α1受體,擴張血管半衰期短:2.5-6.