環(huán)境污染物的毒性及其影響因素

第四章

環(huán)境污染物的毒性作用及其影響因素

生態(tài)毒理學(xué)

Ecotoxicology環(huán)境污染物的毒性作用及其影響因素Paracelsus(16世紀(jì))

Whatistherethatisnotpoison?Allthingsarepoisonandnothing(is)withoutpoison.Solelythedosedeterminesthatathingisnotapoison.4.1、基本概念

按一定條件接觸后，以較小的劑量作用機(jī)體就能引起生理、生化功能或正常組織結(jié)構(gòu)的器質(zhì)性病理改變，甚至引起死亡的化學(xué)物質(zhì)。1.毒物

(Toxicant)2.毒性

(Toxicity）化學(xué)物質(zhì)能引起機(jī)體損害的性質(zhì)和能力。

外源性化學(xué)物質(zhì)引起機(jī)體病理性功能改變或器質(zhì)性病變的現(xiàn)象。

根據(jù)污染物的暴露特點(diǎn)和中毒發(fā)生發(fā)展的快慢，分為急性中毒、亞慢(急)性中毒和慢性中毒。

根據(jù)毒作用強(qiáng)度和性質(zhì)判定環(huán)境污染物的毒性大小。3.中毒（toxication）4.1、基本概念4.2、毒理學(xué)常用的劑量概念

1．致死劑量（Lethaldose，LD）5．急性毒作用帶(Zac)2．半數(shù)效應(yīng)劑量（ED50）3．最小有作用劑量（MEL）4．最大無(wú)作用劑量（MNEL）絕對(duì)致死量（LD100）半數(shù)致死量（LD50）最小致死量（MLD）最大耐受量（MTD）1.半數(shù)致死劑量LD50或濃度LC50

半數(shù)致死量（LD50）又稱(chēng)致死中量，指引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量（mg/kg)或濃度（LC50）（mg/m3和mg/L）。急性毒作用帶(Zac)半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)最小有作用劑量(MEL)最大無(wú)作用劑量(MNEL)

半數(shù)效應(yīng)劑量(ED50)指外源化學(xué)物在一定的時(shí)間內(nèi)按一定的方式與機(jī)體接觸，引起機(jī)體某項(xiàng)生物效應(yīng)發(fā)生50%改變所需的劑量。

致死劑量（LD）2.半數(shù)效應(yīng)劑量營(yíng)養(yǎng)元素的劑量-反應(yīng)關(guān)系086420.012104.02.03.01.00.11.010.0斑釉齒指數(shù)齲齒數(shù)重度中度輕度極輕度飲水中氟濃度與齲齒數(shù)、斑釉齒指數(shù)的關(guān)系水中氟濃度(ppm)4.3毒性作用的機(jī)理

受體(receptor)是組織細(xì)胞的生物大分子，激素或金屬離子與配體(ligand)相結(jié)合，形成配體–受體復(fù)合物，引起毒性效應(yīng)。

4.3.1干擾正常受體-配體的相互作用

環(huán)境污染物尤其是神經(jīng)毒物和內(nèi)分泌干擾物，通過(guò)干擾正常受體–配體相互作用，引起毒性。

肉毒毒素特異性地與膽堿能神經(jīng)末梢突觸前膜的表面受體相結(jié)合，經(jīng)吸附性胞飲而內(nèi)轉(zhuǎn)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(internalization)。阻止遞質(zhì)囊泡不能與突觸前膜融合，完全抑制膽堿能神經(jīng)介質(zhì)—乙酰膽堿的釋放。乙酰膽堿釋放被抑制，使膽堿能神經(jīng)失去信號(hào)傳導(dǎo)生理功能。尤其是神經(jīng)–肌肉接頭部位，直接導(dǎo)致呼吸肌麻痹。肉毒桿菌毒素的毒作用機(jī)理×Ca2+4.3.1干擾正常受體-配體的相互作用

細(xì)胞膜損傷引起膜組成成份改變細(xì)胞膜流動(dòng)性改變引起細(xì)胞膜酶活性改變通過(guò)膜蛋白變性，引起細(xì)胞膜通透性變化心肌細(xì)胞膜通透性改變與其毒性心臟毒素毒性

細(xì)胞膜損傷

干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)細(xì)胞內(nèi)

10-7~10-8mol/L外

10-3mol/LCa2+神經(jīng)轉(zhuǎn)導(dǎo)肌肉收縮細(xì)胞分化和增值細(xì)胞分泌與CAM結(jié)合cAMP作用激活PKC離子通道開(kāi)放硝基酚、醌、過(guò)氧化物、醛類(lèi)、二惡英、鹵化鏈烷、鏈烯和Cd2+、Pb2+、Hg2+等重金屬離子均能干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài),從而引起細(xì)胞損傷或死亡。

干擾細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)

干擾細(xì)胞能量代謝生殖與發(fā)育代謝酶

自由基與脂質(zhì)過(guò)氧化自由基性質(zhì)環(huán)境毒物環(huán)境毒物與多不飽和脂肪酸的作用產(chǎn)物毒物代謝物

⒈蛋白變性⒉細(xì)胞膜流動(dòng)性⒊酶活性⒋細(xì)胞腫脹和溶解⒌致突變，染色體斷裂⒍致畸胎自由基

與生物大分子結(jié)合環(huán)境毒物及代謝產(chǎn)物細(xì)胞毒性和死亡過(guò)敏反應(yīng)致癌作用抑制酶活性蛋白質(zhì)核酸細(xì)胞毒性影響DNA-蛋白質(zhì)相互作用致突變作用激活癌基因共價(jià)結(jié)合加合物選擇性細(xì)胞致死和非致死性遺傳改變對(duì)組織器官的細(xì)胞有選擇性致死毒性體細(xì)胞生殖細(xì)胞DNA損傷和染色體異常致畸作用遺傳性疾病細(xì)胞突變和癌變4.4

影響毒性作用的因素結(jié)構(gòu)與毒性

研究外源化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與毒性之間的關(guān)系，有助于通過(guò)比較來(lái)預(yù)測(cè)新化合物的生物活性、作用機(jī)理和安全限量范圍。

同系物的碳原子數(shù)、烴基、分子飽和度、鹵素取代、羥基、酸基和酯基、胺基、構(gòu)型及有機(jī)磷化合物結(jié)構(gòu)與毒性密切相關(guān)。

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

碳?xì)浠衔铮ㄍ?、醇、酮等）：?dāng)碳原子數(shù)在2~7之間時(shí)：隨C數(shù)的增加毒性增加超過(guò)一定限度(7~9個(gè))后：隨C數(shù)的增加毒性下降當(dāng)碳原子數(shù)相同時(shí)：

直鏈的>支鏈的；成環(huán)的>不成環(huán)的⑴同系物的碳原子數(shù)

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)在非烴類(lèi)化合物分子中引入烴基，可使化合物脂溶性增高，易于透過(guò)生物膜，從而毒性增強(qiáng)烴基結(jié)構(gòu)也可增加毒物分子的空間位阻，從而使毒性增加或減小⑵烴基

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

分子中不飽和鍵增多可使化學(xué)物活性增大，毒性增強(qiáng)⑶

分子飽和度e.g.對(duì)眼角膜的刺激作用：丙烯醛>丙醛丁烯醛>丁醛丙烯醛丙醛丁烯醛丁醛

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

化學(xué)分子結(jié)構(gòu)式中增加鹵素，可使分子極性增加，更易與酶系統(tǒng)結(jié)合，從而毒性增強(qiáng)⑷鹵素取代e.g.肝臟毒性：CCl4>CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl

麻醉作用：CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

芳香族化合物中引入羥基，分子極性增強(qiáng)，毒性增加⑸羥基e.g.-OH毒性：苯酚>苯苯酚苯

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

⑹酸基和酯基e.g.酸基一般指羧基（-COOH）和磺酸基（-SO3H）,引入分子脂溶性降低，難以吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)，毒性降低

酸基經(jīng)酯化后，脂溶性增高，使吸收速率在增加，毒性增大毒性：苯>苯甲酸苯苯甲酸

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

⑺胺基e.g.胺類(lèi)化合物的毒性大小：伯胺（RNH2）>仲胺（RNHR’）

>

叔胺（RNR’R’’）

胺具堿性，易于核酸、蛋白質(zhì)的酸性基團(tuán)反應(yīng)，易與酶發(fā)生作用

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

⑻構(gòu)型e.g.同分異構(gòu)體：一般對(duì)位>鄰位>間位

旋光異構(gòu)：由于受體或酶一般只能與一種旋光異構(gòu)體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)，故同一化合物的不同旋光異構(gòu)體的毒性不同L-異構(gòu)體易與酶、受體結(jié)合，具有生物活性，D-異構(gòu)體則反之

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

⑼有機(jī)磷化合物的結(jié)構(gòu)與毒性R’、R’’為烷基，烷基的碳原子數(shù)愈多，毒性愈強(qiáng)

Y為氧時(shí)較為硫時(shí)的毒性大

X為酸根時(shí)，毒性大?。簭?qiáng)酸根>弱酸根R’(O)Y(O,S)XR’’(O)P

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)理化性質(zhì)與毒性1.脂/水分配系數(shù)

化合物在脂（油）相和水相的溶解達(dá)到平衡時(shí)的平衡常數(shù)，稱(chēng)為脂（油）/水分配系數(shù)。

2.電離度

3.揮發(fā)度和蒸氣壓

4.分散度

5.純度

環(huán)境化學(xué)物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)種屬和個(gè)體差異性別與激素年齡營(yíng)養(yǎng)與健康狀況生物節(jié)律影響機(jī)體對(duì)環(huán)境化學(xué)物的敏感性和耐受性

影響毒性的生物因素

水生生物測(cè)試表明，對(duì)于化學(xué)污染物，節(jié)肢動(dòng)物一般比魚(yú)類(lèi)更敏感，魚(yú)類(lèi)比兩棲幼體類(lèi)更敏感接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸與其體內(nèi)吸收、分布、首先到達(dá)的組織器官有關(guān)，并與代謝轉(zhuǎn)化、毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度也有影響。

影響毒性的非生物因素吸收速度：呼吸道>腹腔注射>肌內(nèi)注射>經(jīng)口>經(jīng)皮接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸溶劑和助溶劑可改變受試物的理化性質(zhì)

和生物活性。應(yīng)選用的溶劑和助溶劑應(yīng)是無(wú)毒的、與受試毒物無(wú)反應(yīng)、且制成的溶液應(yīng)穩(wěn)定。

影響毒性的非生物因素接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸一般在同等劑量情況下，濃溶液較稀溶液毒作用強(qiáng)。

影響毒性的非生物因素接觸途徑溶劑毒物濃度與容積交叉接觸毒物經(jīng)呼吸道接觸時(shí)，應(yīng)保護(hù)皮膚，防止氣態(tài)毒物經(jīng)皮膚吸收。對(duì)易揮發(fā)化合物經(jīng)皮涂布染毒時(shí)，應(yīng)將涂布處密封起來(lái)，防止經(jīng)呼吸道吸收或動(dòng)物舔食涂布部位引起經(jīng)消化道吸收。

影響毒性的非生物因素鹽度pH和堿度硬度酸性較強(qiáng)（pH<5）條件下，氫離子會(huì)對(duì)水生生物產(chǎn)生危害；pH也會(huì)影響溶液中親脂性那部分金屬形態(tài)的生物可利用性鹽度對(duì)痕量金屬在生物相中富集的影響會(huì)受到生物因素和化學(xué)因素的影響硬度會(huì)影響有機(jī)表面活性劑的毒性，降低金屬的毒性

影響毒性的非生物因素氣溫氣壓環(huán)境因素

環(huán)境化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用

兩種或兩種以上的化學(xué)物同時(shí)或短期內(nèi)先后作用于機(jī)體所產(chǎn)生的綜合毒性作用，稱(chēng)為化學(xué)物的聯(lián)合毒性作用。相加作用協(xié)同作用增強(qiáng)作用拮抗作用獨(dú)立作用聯(lián)合作用相加作用：化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、靶器官和靶分子相同、作用機(jī)理類(lèi)似的多種環(huán)境化學(xué)物，同時(shí)作用于機(jī)體所產(chǎn)生的生物學(xué)作用的總強(qiáng)度是各自單獨(dú)作用的總和。e.g.大部分刺激性氣體的刺激具有麻痹作用的化合物對(duì)機(jī)體的刺激兩種有機(jī)磷農(nóng)藥對(duì)膽堿酯酶的抑制作用丙稀腈、乙腈M=M1+M2(一)聯(lián)合毒性作用類(lèi)型協(xié)同作用：兩種以上環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體，所產(chǎn)生毒性作用強(qiáng)度超過(guò)各化學(xué)物單獨(dú)作用強(qiáng)度的總和。與促進(jìn)吸收、延遲排出、干擾體內(nèi)代謝過(guò)程有關(guān)。e.g.由于苯硫磷對(duì)促進(jìn)肝臟降解馬拉硫磷的酯酶有抑制作用馬拉硫磷、苯硫磷M>M1+M2(一)聯(lián)合毒性作用類(lèi)型增強(qiáng)作用：

一種環(huán)境化學(xué)物本身對(duì)機(jī)體并無(wú)毒性，但能使同時(shí)進(jìn)入機(jī)體的另一種環(huán)境污染物的毒性增強(qiáng)。無(wú)毒化合物通過(guò)影響另一種化合物的代謝活化、吸收和排除有關(guān)。e.g.異丙醇、四氯化碳異丙醇對(duì)肝臟無(wú)毒，當(dāng)與四氯化碳同時(shí)進(jìn)入機(jī)體時(shí)，可使四氯化碳毒性大于單獨(dú)作用時(shí)毒性(一)聯(lián)合毒性作用類(lèi)型拮抗作用：兩種環(huán)境化學(xué)物同時(shí)作用于機(jī)體時(shí)，其中一種化學(xué)物可干擾另一種化學(xué)物的生物學(xué)作用，或兩種化學(xué)物相互干擾，使混合物的毒作用強(qiáng)度低于各自單獨(dú)作用的強(qiáng)度之和。e.g.胰島素、胰高血糖素M<M1+M2硫代硫酸鈉、氰化物——功能拮抗——化學(xué)拮抗兩種物質(zhì)混合發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，生成毒性較小的硫氰酸鹽(一)聯(lián)合毒性作用類(lèi)型獨(dú)立作用：兩種或兩種以上的環(huán)境化合物作用于機(jī)體，各自的作用方式、途徑、受體和靶器官不同，彼此互不影響，僅表現(xiàn)為各自的毒作用。e.g.乙醇、氯乙烯M=M1+M2（1-M1）乙醇引起線粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，而氯乙烯引起微粒體脂質(zhì)過(guò)氧化，彼此無(wú)明顯影響(一)聯(lián)合毒性作用類(lèi)型(二)聯(lián)合作用類(lèi)型評(píng)價(jià)方法1.聯(lián)合作用系數(shù)法混合物的預(yù)期LD50值的計(jì)算公式：a，b‥‥

n，分別為各化合物在混合物中所占的質(zhì)