病理生理學 5-糖代謝紊亂

1第五章糖代謝紊亂

(Glucosemetabolismdisorders)病例患者男，40歲，多食、多飲、消瘦2個月。患者2個月前無明顯誘因逐漸食量由每天450g增加到800g，體重減輕3kg，伴口渴多飲、尿量增多。查體無異常。實驗室檢查：尿糖（++），空腹血糖10.78mmol/L。概述血糖水平：血液中的葡萄糖濃度。正常值：3.89～6.11mmol/L

或70-110mg/dl一、血糖來源和去路血糖食物糖

消化，吸收肝糖原

分解非糖物質

糖異生氧化分解

CO2+H2O糖原合成

肝/肌糖原

磷酸戊糖途徑等其他糖

脂類、氨基酸合成代謝脂肪、氨基酸

二、血糖水平的調節(jié)

主要依靠激素的調節(jié)5降低血糖：胰島素

升高血糖：胰高血糖素、腎上腺素(幾分鐘)

糖皮質激素、生長激素(3-4h)糖代謝調節(jié)的精細機制，使血糖水平不會出現(xiàn)大的波動和持續(xù)升高。圖4A胰腺光鏡像(示胰小葉,↑胰島)胰島(pancreasislet)--胰腺內分泌部分散于腺泡之間的大小不等的淺色細胞團A細胞(α)：25%----胰高血糖素B細胞(β)：60~70%----胰島素D細胞(δ)：10%----生長抑素，抑制鄰近的胰島細胞分泌PP細胞：少----胰多肽，抑制胃腸運動、胰液分泌及膽囊收縮BDA外分泌部外分泌部胰島(pancreasislet)--胰腺內分泌部(一)胰島素由胰島β細胞分泌體內唯一降低血糖水平的激素51個氨基酸組成的雙鏈(A、B鏈)蛋白激素成人胰島素的分泌量約40-50∪/d

空腹狀態(tài)下血清胰島素水平約10ng/dL

9(一)胰島素體內唯一降低血糖水平的激素促進葡萄糖轉運和利用：促進組織細胞攝取葡萄糖調節(jié)糖原的合成，抑制糖原分解加快糖的有氧氧化抑制肝內糖異生促進脂肪合成，抑制脂肪分解促進蛋白質的合成促進機體的生長(二)胰高血糖素

由胰島α細胞分泌體內促進分解代謝的（升高血糖水平）主要激素血清中的濃度為50~100ng/L主要在肝內降解失活(二)胰高血糖素①促進肝糖原分解，抑制糖原合成②抑制酵解途徑，促進糖異生③促進脂肪分解(三)糖皮質激素(GC)

——引起血糖升高，肝糖原增加

①促進肌肉蛋白質分解，分解氨基酸轉移到肝進行糖異生②抑制丙酮酸的氧化脫羧，抑制肝外組織攝取和利用葡萄糖③允許作用：GC存在時，其他促進脂肪動員的激素才能發(fā)揮最大效果，間接抑制周圍組織攝取葡萄糖13(四)腎上腺素

——強有力的升血糖激素通過肝和肌肉的細胞膜受體、cAMP、蛋白激酶級聯(lián)激活磷酸化酶，加速糖原分解。主要在應激狀態(tài)下發(fā)揮調節(jié)作用。

第二節(jié)高血糖癥

高血糖癥：空腹血糖>6.9mmol/L（125mg/dl）尿糖：血糖高于腎閾值9.0mmol/L（160mg/dl）15一、病因與發(fā)病機制(一)胰島素分泌障礙(二)胰島素抵抗(三)胰高血糖素分泌失調(四)其他因素(一)胰島素分泌障礙遺傳因素環(huán)境因素自身免疫因素胰島β細胞結構與功能損害胰島B細胞(免疫組化，辣根過氧化物酶標記)1.免疫因素是關鍵環(huán)節(jié)：

導致胰島β細胞進行性損害，胰島素分泌不足(1)細胞免疫異常更為重要細胞毒性T淋巴細胞對胰島細胞特殊抗原產生的破壞作用激活的T淋巴細胞使輔助性T淋巴細胞分泌各種自身抗體激活的T淋巴細胞、巨噬細胞釋放細胞因子

IL-1：抑制β細胞分泌

TNF-α,IFN：誘導Ⅱ類抗原表達(2)自身抗體形成：1型DM抗胰島細胞抗體（ICA）胰島素自身抗體（IAA）：阻止胰島素發(fā)揮作用抗谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）:干擾合成與分泌抗酪氨酸磷酸酶抗體（IA-2）

(3)胰島β細胞凋亡TNF-α,IFN-γ誘導NOS表達,NO增加，使β細胞DNA斷裂磷脂酶A2（PLA2）激活Fas-FasL途徑2.遺傳因素

某些基因突變可促發(fā)或加重β細胞自身免疫性損傷組織相容性抗原(HLA)基因：

促進胰島素分泌障礙，DQ/DR基因決定免疫易感性Tc細胞相關性抗原4(CTLA-4)基因：

調節(jié)T細胞增生與凋亡叉頭蛋白3(FoxP3)基因：誘導自身免疫耐受，防止自身免疫性反應。FoxP3突變的新生兒幾天內即可發(fā)生1型DM胸腺胰島素基因：位于胰島素啟動區(qū)內，影響胸腺中胰島素基因表達3.環(huán)境因素

以病毒感染最為重要(1)病毒感染：激發(fā)β細胞自身免疫反應

柯薩奇B4、巨細胞、腮腺炎、肝炎、風疹病毒等

1)直接破壞β細胞

2)作用于免疫系統(tǒng)(抗原)

3)分子模擬作用或刺激T細胞(2)化學損傷：四氧嘧啶、噴他林

1)直接毒性作用，破壞β細胞

2)通過-SH基因致β細胞溶解并誘導自身免疫損傷(3)飲食因素：針對攜帶HLADQ/DR易感基因的敏感個體如牛奶蛋白與β細胞表面抗原交叉免疫(二)胰島素抵抗INS作用的靶組織和靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對INS生物作用的敏感性降低?？梢鸶哐前Y。血液中胰島素含量可正?；蚋哂谡Ｅc遺傳缺陷密切相關。分為受體前、受體和受體后三個水平1.受體前缺陷：胰島素生物活性下降(1)胰島素基因突變INS基因表達是個復雜的網絡體系INS基因點突變→INS一級結構改變→胰島素原轉變成胰島素不完全→與受體結合能力或生物活性降低(2)胰島素抗體形成：

內源性抗體：β細胞破壞產生的外源性抗體：與治療的胰島素制劑純度有關(1)IR異常：胰島素受體基因(IRG)突變，受體減少或活性下降(2)IR抗體形成：競爭性抑制INS與受體的結合2.受體缺陷細胞膜上胰島素受體(IR)功能下降，或數(shù)量減少不能與INS正常結合，INS不能發(fā)揮作用信號傳遞引起蛋白質交聯(lián)、磷酸化與脫磷酸化以及酶促反應3.受體后缺陷：胰島素信號轉導障礙是胰島素

抵抗和高糖血癥的主要機制受體后缺陷：胰島素信號轉導障礙(1)IR底物（IRS）基因變異：降解、磷酸化、分布異常

IRS連接受體，介導細胞對INS的反應(2)磷酸肌醇3激酶（PI3K）異常：表達及活性降低

加速GLUT4轉運，抑制糖異生(3)蛋白激酶B（PKB）異常：表達及活性降低

PI3K的靶蛋白，促進GLUT4轉運降低GSK-3活性，促進糖原合成，抑制糖異生(4)糖原合酶激酶3(GSK-3)異常:表達及活性升高失活后啟動糖原合成，促進葡萄糖轉運(5)葡萄糖轉運體4(GLUT4)異常：表達減少、轉位障礙、活性降低胰島素信號轉導障礙是胰島素抵抗和高糖血癥的主要機制胰島素抵抗的機制基因缺陷(遺傳性)環(huán)境因素(獲得性)受體前缺陷受體缺陷受體后缺陷胰島素受體異常

胰島素受體抗體形成

胰島素信號轉導障礙

胰島素抵抗胰島素基因突變胰島素抗體形成

(三)胰高血糖素（IRG）分泌失調1.IRG分泌的抑制機制受損：胰島素缺乏

2.胰島α細胞對葡萄糖敏感性下降：高血糖3.IRG對β細胞的作用異常：IRG受體、IRG樣肽1(GLP-1)受體雙活化異常

IRG調節(jié)β細胞cAMP生成，加速肝糖原脂肪分解及糖異生，減少INS分泌4.胰島α細胞的胰島素抵抗：信號通路受損

FFA增加，脂毒性導致細胞氧化應激

(四)其他因素肝源性：糖耐量減退肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等腎源性：肝糖原分解、腎糖閾改變尿毒癥、腎小球硬化等應激性：兒茶酚胺、GC、IRG內分泌性：INS拮抗激素--AD、GC、HGH肢端肥大癥、嗜鉻細胞瘤、甲亢、庫欣綜合征妊娠性：雌激素、孕酮、催乳素等藥物性：rhGH、他克莫司其他：肥胖、高脂血癥、有機磷中毒、肌病38二、高血糖對機體的影響

39(一)代謝紊亂：

滲透性脫水和糖尿、酮癥酸中毒心肌細胞凋亡，心肌損傷內皮細胞損傷血黏滯度增加血管基底膜增厚：微血管病變：視網膜病、腎病小血管病變：心臟疾病外周血管病變：肢端壞疽大血管病變：動脈粥樣硬化40(二)多系統(tǒng)損害

1.心血管系統(tǒng)神經病變：外周神經、自主神經病變

機制：代謝改變；滲透壓張力改變急性腦缺血損傷機制：1)缺血缺氧

2)細胞外谷氨酸鹽積聚

3)腦血管內皮損傷412.神經系統(tǒng)422.神經系統(tǒng)機制：(1)黏附、趨化、吞噬和殺菌減弱(2)血中超氧化物水平增高，氧化損傷

433.免疫系統(tǒng)：吞噬細胞功能降低機制：(1)PAI-1活性增加，PA活性降低(2)糖代謝紊亂，血黏度增高(3)血液高滲，血黏度的升高(4)能耗增加，供能減少444.血液系統(tǒng)：血液凝固性增高，血栓形成

455.眼晶狀體：白內障

6.其他器官、系統(tǒng)

(1)皮膚：萎縮性棕色斑、皮疹樣黃瘤

(2)骨和關節(jié)的病變：關節(jié)損傷、骨質疏松

骨質疏松X線高血糖視網膜病變高血糖對機體功能的影響

46糖尿病治療的五架馬車：

健康教育、飲食、運動、藥物、心理三、高血糖癥防治的病理生理基礎

第三節(jié)低血糖癥(Hypoglycemia)

低血糖：空腹血糖濃度低于2.8mmol/L(50mg/dl)低血糖癥：血糖濃度降低、交感神經興奮、腦細胞缺氧