醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件 7人類生化遺傳病

第七章人類生化遺傳病分子病酶蛋白病(先天性代謝缺陷)

遺傳方式：大多數(shù)為AR，少數(shù)為XR和AD.

分子?。╩oleculardiseases）由于基因突變造成的蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)或合成的量異常，直接引起機體功能障礙的一類疾病。第一節(jié)分子病1949年P(guān)auling提出分子病的概念血紅蛋白病血漿蛋白病免疫蛋白缺陷病膜轉(zhuǎn)運蛋白病受體蛋白病膠原蛋白病分子病(根據(jù)異常蛋白的功能和分布分為)

血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）是由于血紅蛋白（珠蛋白）分子結(jié)構(gòu)或合成量異常而引起的疾病。一血紅蛋白病(一)、人類正常血紅蛋白分子的結(jié)構(gòu)與發(fā)育變化

血紅蛋白(HB)分子由4個亞基構(gòu)成亞基珠蛋白鏈血紅素

2條相同的(類)β鏈：2條相同的(類)α鏈：4條珠蛋白鏈ζ、α鏈，141個aa組成ε、γ（Gγ或Aγ）、δ、β鏈，146個aa組成。

不同珠蛋白肽鏈組成不同類型血紅蛋白血紅蛋白組成血紅蛋白的肽鏈發(fā)育階段HbGower1ζ2ε2

胚胎HbGower2α2ε2

胚胎HbPortlandζ2γ2（ζ2Gγ2，ζ2Aγ2）胚胎HbFα2γ2（α2Gγ2，α2Aγ2）胎兒HbAα2β2

成人HbA2α2δ2

成人

在人體不同發(fā)育階段，上述各種Hb有規(guī)律地先后出現(xiàn)并更替。α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇：控制類α鏈合成：控制類β鏈合成(二)、人類珠蛋白基因的結(jié)構(gòu)與表達珠蛋白基因α基因簇：位于16號染色體短臂IVS1IVS25′3′3132991001415′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎兒期和成人

正常二倍體細胞有4個α基因16p13.33→P13.11

：位于11號染色體短臂β基因簇IVS1IVS25′3′30311041051465′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期主要在胎兒期

正常二倍體細胞有2個β基因β基因的表達效率是α基因的2倍11P15.5胚胎期:ζεα珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇高表達低表達αγ5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎兒期和成人α基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎兒期β基因簇胚胎期血紅蛋白類型:HbGower1ζ2ε2HbGower2α2ε2HbPortlandζ2γ2

α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇αγ胎兒期:高表達胎兒期血紅蛋白類型：α基因簇5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎兒期和成人β基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎兒期HbFα2γ2

α珠蛋白基因簇β珠蛋白基因簇α高表達成人期:低表達βδHbAα2β2主要HbA2α2δ2少量α基因簇5′ζψζψα1α2α13′胚胎期胎兒期和成人β基因簇5′εGγ

Aγ

ψβδβ

3′胚胎期成人期胎兒期成人期血紅蛋白類型:

在個體發(fā)育過程中基因表達順序與其在染色體上的排列順序一致。

異常血紅蛋白病:珠蛋白生成障礙性貧血:（地中海貧血）由于基因突變而導(dǎo)致珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)發(fā)生異常?；蛉笔Щ蛲蛔兌履撤N珠蛋白肽鏈合成量異常（減少或不能合成），導(dǎo)致α鏈與β鏈比例失衡血紅蛋白病(三)、血紅蛋白病的種類（hemoglobinopathy)1異常血紅蛋白病(abnomalhemoglobin)鐮狀細胞貧血癥（HBS）血紅蛋白M病（HBM）不穩(wěn)定血紅蛋白病氧親和力異常血紅蛋白病異常血紅蛋白病鐮狀細胞貧血癥(sicklecellanemia)鐮刀型貧血癥的發(fā)生率為8/100000發(fā)生在黑色人種中，主要見于非洲黑人遺傳方式：AR生化遺傳病鐮形細胞貧血(sicklecellanemia)HbAHbSGTGATCTGCATCCTCGAGGAGGTGATCTGCATCCTCGTGGAGβ6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸發(fā)病機制：鐮狀細胞貧血血紅蛋白的變化O2HbAHbS鐮狀細胞貧血紅細胞形態(tài)的變化β6GAG→GTG發(fā)病機制:在氧張力低的毛細血管區(qū)，HbS形成棒狀結(jié)構(gòu)紅細胞扭曲成鐮刀狀(即鐮變)谷氨酸→纈氨酸HBA→HBS基因突變氨基酸替換紅細胞形態(tài)改變血紅蛋白溶解度下降血紅蛋白類型改變臨床癥狀鐮狀紅細胞不能通過毛細血管，阻塞毛細血管,引起局部組織器官缺血缺氧，產(chǎn)生脾腫大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象僵硬的鐮狀紅細胞變形能力低，通過狹窄的毛細血管時，擠壓時易破裂，導(dǎo)致溶血性貧血。(1)、堿基替換錯義突變：β6GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸，如鐮狀細胞貧血癥。終止密碼突變：α第142TAA為終止密碼，TAA→

CAA為編碼谷酰胺，突變形成172個氨基酸的α鏈（141→172）

如HbConstantSpring病。無義突變：β第145酪氨酸密碼子TAT

→

TAA終止密碼子，肽鏈合成提前終止。（146→144）

如Hb

Mckees-Rock異常血紅蛋白病的分子機制:(2)、移碼突變：如α138位絲氨酸密碼子TCC缺失一個C使其后的閱讀框改變，使142位終止密碼子變成可讀密碼子造成α鏈增加了5個氨基酸，可形成HbWayne病。(3)、融合突變：由兩種不同基因局部片段拼接而成的DNA片段稱融合基因。如Hb

Lepore病的β鏈由δ基因和β基因融合表達而成。

Gγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβGγ

AγδβδGγ

Aγ

δβ如HbLepore：類β鏈由δ＋β組成，N端與δ相同，

C端與β相同。故稱δβ鏈Hb

Lepore生化遺傳病珠蛋白基因突變或缺失導(dǎo)致某種珠蛋白肽鏈合成減少或完全不能合成，α鏈與β鏈比例失衡所引起的溶血性貧血。2珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血Thalassemia）α–珠蛋白生成障礙性貧血β–珠蛋白生成障礙性貧血α鏈生成減少或完全不能合成者β鏈生成減少或完全不能合成者(α地中海貧血)(β地中海貧血)

α0地貧：1條16號染色體上缺失2個α基因

α鏈完全不能合成(――）

α＋地貧：1條16號染色體上缺失1個α基因

α鏈有部分能合成（α－）(正常)αA

α地中海貧血

:1條16號染色體有2個α基因（1）HbBart’s胎兒水腫綜合征：(――／――)(α0

／α0)患者4個α珠蛋白基因均缺失，不能合成α鏈胎兒的γ鏈聚合成四聚體HbBart，(γ4)。由于此種血紅蛋白(γ4)對氧親和力高，造成組織缺氧，導(dǎo)致胎兒水腫死亡。胎兒常于30～40周時流產(chǎn)、死胎或娩出后半小時內(nèi)死亡，可伴發(fā)其它畸形。α地貧的臨床分類及發(fā)病機制（2）血紅蛋白H?。℉BH）（+/0）患者4個α珠蛋白基因缺失3個β鏈合成過剩，聚合成四聚體β4。由于此種血紅蛋白(β4)對氧親和力高，且極不穩(wěn)定，易被氧化而解離，造成中度溶血性貧血。（-/--）（3）輕型（標準型）α地貧患者4個α珠蛋白基因缺失2個鏈合成輕度減少，輕度貧血。（-/

-）（+/+）東方人：黑人：（0/A）（--/

）（4）靜止型α地貧患者4個α珠蛋白基因缺失1個，無癥狀。（+/A）（

-/

）生化遺傳病α地貧的臨床分類及發(fā)病機制類型基因型缺失α珠蛋白數(shù)量Hb

Barts胎兒水腫綜合征0/0--/--0血紅蛋白H病(HBH)+/0-/--25%標準型α地貧(輕型)A/0/--50%+/+-/-靜止型α地貧A/+/-75%β0地貧：β珠蛋白基因突變造成

β鏈完全不能合成β＋地貧：β珠蛋白基因突變，

但β鏈還有部分能合成

β地中海貧血βA

：β鏈能正常合成重型地貧：(0／0、0／+)

輕型地貧：(0／A、+／A)

地貧臨床類型

重型地貧(1)基因缺失：α基因缺失，引起α各型地中海貧血地中海貧血的分子機制:(2)基因突變：β珠蛋白基因突變，引起β各型地中海貧血第二節(jié)酶蛋白病(先天性代謝缺陷）

由于基因突變導(dǎo)致酶蛋白缺失或活性異常所引起的機體代謝紊亂的疾病稱為酶蛋白病或稱先天性代謝缺陷。

遺傳方式:AR多見，AD和XR較少。

S1S4S2E1-2S3E2-3S4E3-4PE3-PS5E4-5底物堆積產(chǎn)物缺乏旁路代謝異常一酶蛋白病的發(fā)病機制、中間產(chǎn)物堆積二舉例苯丙酮尿癥白化病氨基酸代謝缺陷

群體發(fā)病率約1／16000，新生兒篩查重點項目遺傳方式：AR苯丙酮尿癥（phenylketouria,PKU）酪氨酸酶生化遺傳病苯丙氨酸羥化酶PAH苯乳酸黑色素多巴苯丙氨酸蛋白質(zhì)酪氨酸

蛋白質(zhì)苯丙酮酸苯乙酸發(fā)病機制：（1）苯丙氨酸羥化酶（PAH）基因突變使患者PAH遺傳性缺乏（2）苯丙氨酸在體內(nèi)過量貯積，激活旁路代謝，生成苯丙酮酸，進而升成苯乳酸和苯乙酸，二者均從尿液和汗液排出（惡臭）（3）PAH的缺乏和過量的苯丙氨酸導(dǎo)致黑