臨床試驗過程的分類與分期知識

臨床試驗過程的分類與分期知識試驗方案(Protocol)是整個試驗的藍圖，它敘述試驗的背景、理論基礎和目的，試驗設計、方法和組織，包括統(tǒng)計學考慮、以及試驗執(zhí)行和完成的條件和要求。試驗方案的制定依據(jù)"重復、對照、隨機、均衡"的原則制定。臨床試驗必須依據(jù)方案進行。新藥研發(fā)中臨床試驗的種類可以依照不同的特性、參加試驗的中心的數(shù)量、對照組、是否隨機、是否盲法或形式對臨床試驗進行分類。如果試驗依照參加中心被分類，可以是單中心試驗或是多中心試驗。還有醫(yī)學其它的標準。如果依據(jù)臨床試驗的目的，則可以分為以下凡類：①以觀察藥物療效為主要目的，主要為II期和III期臨床試驗;②評估藥物安全性的試驗：對于幾乎所有的臨床試驗，安全性都是必不可少的觀察項目，但是把安全性作為主要試驗目的的試驗，藥品獲批上市前僅見于I期臨床試驗，I期臨床試驗主要在于決定試驗藥物對于健康受試者臨床耐受性的劑量范圍，以及觀察不良反應、體征或生命指數(shù)的變化;③藥代動力學參數(shù)的評估試驗;④新檢查方法評估的試驗：如新型的造影劑需要臨床試驗的驗證;⑤新劑型的臨床試驗;⑥新給藥途徑的臨床試驗;⑦醫(yī)療器械的臨床試驗：如血糖儀、測氧儀。藥物臨床試驗分期I期臨床試驗：初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗：治療作用摸索階段。其目的是摸索藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床適應試驗設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的試驗設計可以根據(jù)具體的試驗目的，采用多種形式，包括隨機臨床對照試驗。III期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對預期適應證患者的治療作用和安全性，并為利益與風險關(guān)系的評估提供依據(jù)，最終為藥物注冊申請獲得標準提供充分的依據(jù)。試驗一般是有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。IV期臨床試驗：新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物治療和不良反應;評價在普通或特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系。從I期逐漸進入到III期的過程中，受試人群變化的特點主要有：①在I期試驗中受試者主要為健康受試者，而II期為病人;②I期單一劑量，II～III期多次劑量;③由于I期未進行生殖毒性試驗，I期為男性健康受試者，II期加入婦女；④1期，受試者通常住在病房，接受密切的觀察，而II～III期受試者(病人)住在家里，定期復診；⑤I期由研究者/研究護士給受試者服藥，II～III期受試者自己帶藥回家自己服用;⑥用藥人數(shù)(樣本量)，隨著從I期到III期的發(fā)展，也相應增加，因此，風險也隨之增加，但是也正因為如此，人數(shù)的增加其安全性的資料也同樣增多了。臨床試驗的四個階段在臨床試驗中，通常包含四個階段：①篩選期;②基線值的測定;③治療期;④隨訪期。有時篩選期和基線值的測定通稱為臨床治療前期。篩選期：是指在試驗開始前篩選受試者的一段時間，這里篩選是指按照試驗方案的要求在受試者簽署知情同意書后給患者做的檢查，包括體檢及方案所要求的病史、心電圖、CT或其它的實驗室檢查。以確定該受試者是否符合納入及排除標準，經(jīng)研究者確認受試者符合納入條件，該受試者即可進入基線值的測定，有時試驗報告出來比較晚，會給研究者的判定帶來困難，因此，在撰寫方案時應把這一因素考慮進去。在制定篩選期時，有時出于試驗的需要會制定兩個篩選期。如在抗失眠的藥物中，第一個篩選期的目的是為了確定該受試者是否符合入選標準，但是為了排除安慰劑效應，在經(jīng)過一個安慰劑的治療期后對病人再進行一次篩選，以排除安慰劑的效應?；€值的測定：基線值作為臨床評價的起點，通過一系列的體檢或?qū)嶒炇业臋z測，確認受試者用藥前的狀態(tài)，以利于治療后與治療前的對比。所有的受試者都要進行基線值的測定，基線值的測定應在隨機化之前進行，但是如果檢查為有創(chuàng)性(如活檢等)，應盡量將其放在化學檢查后，以減少對受試者的傷害。此外，基線值應盡量接近治療期。清洗期：因為絕大多數(shù)試驗是在己進行過治療的患者中進行，他們在進入試驗前大多都曾使用過其它治療藥物。為了使原來治療藥物不影響本次試驗藥物的作用，通常會制定二個清洗期，讓受試者停用原先治療的藥物，清洗期必須至少在5個半衰期以上，排除藥物的影響。而在肝病和腎病的受試者中，藥物的半衰期會比較長，因此清洗期應相應延長。在抗高血壓藥物臨床試驗治療方案中，必須包括一定時間的清洗期，以盡量減少受試者入選時的血壓波動，排除先前服用的藥物對試驗藥物的影響。以基線值為評價起點。在對照性的試驗中，也可以觀察治療組與對照組用藥前兩組之間是否具有可比性，有時在篩選期所作的檢測，也可以作為基線值。對于這一點，在方案設計時應定義清楚，基線值的檢測有時會在治療期當中。比如，在同一組受試者中，同一試驗藥物有兩個不同劑量，此兩種劑量間可再有一個基線值的檢測，或者在交叉性試驗中，前后兩個不同治療期期間，必須有一個基線值的檢測。此外，基線值的檢測或復查，可檢測殘留效應是否還存在，但是基線值與治療期不應有時間上的空擋，因為在空擋期，受試者的病情會有變化，這樣也就失去了基線值的意義。有時，根據(jù)試驗目的需要，會做兩次基線值的檢測。那么是以最近一次檢測值作為比較點，還是以兩次檢測的平均值作為比較點，取決于試驗目的。治療期：治療期的制定，根據(jù)試驗目的不同，適應證的不同，藥物開發(fā)所處時期不同(如II期，III期臨床試驗)，治療期的長短也會不同。對于治療期中所要做的體格檢查，生命體征測評，療效及安全指標的評估，以及一些特殊的檢查項目如采血等，如何檢測(檢測工具及方法)，何時檢測，應有詳盡的描述。在治療期中，受試者回訪原則是：先密集后寬松。比如，在一個治療乙型肝炎的臨床試驗中，治療期為1年，在治療期的第一個月內(nèi)，可以每2周回訪1次，第三個月到半年可以每月回訪1次，以后可以定為每2個月回訪1次。在治療期的制定中，還應考慮病人的依從性，一般而言，治療期太長，受試者的依從性會變得較差，但是治療期如定得太短，藥效還沒有顯示出來，治療期己經(jīng)結(jié)束，這種設計其科學性就較差。因此，國外藥審法規(guī)單位，如FDA，對臨床試驗方案會發(fā)布一些指南，在這些指南中，有時會對治療期的長短有一明確的規(guī)定可以參考，因此，科學地制定治療期是十分重要的。隨訪期：有的方