第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

MedicinalChemistry&MolecularDesign梁建華博士北京理工大學(xué)生命學(xué)院第五章先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法生物電子等排原理藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)環(huán)結(jié)構(gòu)的變換攣藥一生物電子等排原理概念的提出和發(fā)展經(jīng)典電子等排體非經(jīng)典電子等排體引子在研究化合物結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性關(guān)系的過程中，Langmuir注意到元素周期表中同一族元素的性質(zhì)相似，從而提出電子等排（isoster）概念.此后，定義幾經(jīng)擴大，至Friedman把這種規(guī)律應(yīng)用到化合物的結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系上，提出了生物電子等排原理。該原理在藥物的結(jié)構(gòu)改造和藥物設(shè)計中不斷取得成功，成為在藥物化學(xué)少有的幾個成熟概念中長盛不衰的規(guī)律。J.Med.Chem.中1981～1987年有關(guān)藥物設(shè)計的1846篇論文中有269篇應(yīng)用了生物電子等排原理，占14.6%。1概念的提出和發(fā)展1919年，Langmuir提出：凡具有相同數(shù)目的原子和相等數(shù)目電子，并且電子排列的狀況也相同的原子團（離子）或分子成為電子等排體。如：N2和CO，N2O和CO2，N3－和

NCO－，NO3－和CO32－Langmuir根據(jù)其電子等排的概念預(yù)言有機化合物中重氮甲烷與乙烯酮（當(dāng)時均為未知物）將具有相似的性質(zhì)，后來為實驗所證實。1916年，Hinsberg提出環(huán)等價部分概念：當(dāng)以芳香環(huán)以環(huán)的等價部分相互替代，不會顯著改變理化性質(zhì)，如-S-和-CH=CH-，-N=和-CH=等；如苯、噻吩和吡啶Huchel將此概念推廣，認為甲基、亞甲基和次甲基可與F、O、N相互替換。1925年，Grimm綜合Hinsberg和Huchel，提出“氫化物置換規(guī)律”。氫化物置換規(guī)律Hydridedisplacementlaw:在周期表第Ⅳ主族起，任何一種元素當(dāng)與一個或數(shù)個氫原子結(jié)合形成分子或原子團成為假原子pseudoatom。同一元素與不同數(shù)目氫原子結(jié)合形成的假原子，在性質(zhì)上有差別。但是這個元素與幾個氫結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)就和比這個原子高幾個族的那個元素的性質(zhì)相似。－外層電子數(shù)目相同氫化物置換規(guī)律456788=C=-N=-O-F-NeNa+

-CH=-NH-HO-HF

-CH2-H2N-H2O

CH3-H3NH3O+

CH4NH4+隨著概念的擴大，電子等排體的相似性變小，如氟代乙烷、乙醇、乙胺和丙烷按照Grimm應(yīng)該電子等排體，但是化學(xué)性質(zhì)卻不相同，只在某些物理性質(zhì)相似。1932年，Erlenmeyer進一步擴大，提出：凡原子、離子、或分子的外圍電子（peripherallayerofelectron)數(shù)目相等者為電子等排體。1951年，F(xiàn)riedman提出了生物電子等排體概念。Bioisoster:凡符合最廣泛的Erlenmeyer電子等排定義，并具有相似生物活性的化合物均為電子等排體。生物活性－含激動和拮抗Ariens提出非經(jīng)典電子等排：外圍電子數(shù)目不同，但在許多類型化合物中相互替換，可能導(dǎo)致相同生理作用或拮抗作用的基團或結(jié)構(gòu)部分。1974年，Hansch提出凡是在同一標準測試系統(tǒng)中能引起相同生化或藥理作用的化合物均成為生物電子等排體。注:概念范圍最大，不包含拮抗，未被普遍接受Burger認為Hansch的定義更適合酶，不適合離體組織或整體動物，因為后兩者測得活性受到影響因素太多，如吸收和代謝。Burger認為具有幾乎相同的分子形狀和體積，大致相同的電子分布和具有相似物理性質(zhì)（例如疏水性）的化合物和基團為生物電子等排體。2經(jīng)典的電子等排一價二價三價四價環(huán)內(nèi)等價F-Cl,Br,I-O--N==C+=-CH=CH-HO-,SH--S--P==N+=-S-H2N--Se--As==P+=-O-CH3--Te--Sb==As+=-NH-

CH2--CH==Sb+=-CH=

-NH-

-NH=一價除F有些例外。其它替換后，生物活性是相似的?？惯^敏藥物苯海拉明(抗過敏作用隨鹵原子的原子量增大而增強）X=H，pA2=8.00F,8.51

Cl8.65Br8.95一般，鹵素替代氫可增大親脂性；注意：F在脂肪族取代卻降低親脂性O(shè)H和NH2的物化參數(shù)相似Cl和CH3疏水性和立體參數(shù)相似，電性參數(shù)有些差別置換后生物活性無一定規(guī)律，例如:生物半衰期延長甲苯磺丁脲－降血糖藥氯苯磺丁脲－仍具有降血糖作用，但生物半衰期延長原因：甲基在體內(nèi)易代謝變成拮抗劑維生素B2（核黃素）7,8-二氯核黃素－核黃素的拮抗劑原因：8-甲基是與蛋白質(zhì)的共價作用點，氯原子取代后失去該功能6-二甲氨基-9-取代芐基-9H-嘌呤活性相同苯并[f]喹唑啉-1(2H)酮類化合物具有胸苷合成酶抑制作用前四個化合物的酶抑制活性隨取代基的疏水參數(shù)降低而降低；OH和NH2與H相比，可能多了氫鍵作用而不符合規(guī)律。維生素B6(吡哆醇），吡哆胺生物活性相同，原因是體內(nèi)均轉(zhuǎn)化為吡哆醛（X=CHO)再參與生化反應(yīng)。奧索仿和奧索卡因－活性相似，局部麻醉藥α-甲基去甲腎上腺素側(cè)鏈上的-OH和-NH2互換后的化合物沒有升壓作用，可能原因是局麻藥的受體特異性低，而腎上腺素能受體的特異性高。苯亞甲基噻唑類抗炎作用：抑制環(huán)氧合酶COX（cyclooxygenase)和5－氧脂合酶5－LO(lipoxygenase)-SH的活性最強，可能與Z的電負性有關(guān)巰嘌呤是次黃嘌呤的代謝拮抗劑:巰嘌呤體內(nèi)轉(zhuǎn)化為6-硫代次黃嘌呤核苷酸，可以阻止次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)橄汆堰屎塑账?，從而抑制DNA的合成二價二價-O-,-S-,-NH-,-CH2-相互替換較為多見?？菇M胺藥（H1受體拮抗劑）X＝O中，苯海拉明活性較強。X=NH抗組胺作用差，但苯環(huán)移位至N上，如芬苯扎胺活性很強普魯卡因X=NH普魯卡因胺，作用很弱，抗心率失常X=S硫代普魯卡因局麻強3～5倍，但引發(fā)皮炎X=CH2替換有些活性強，如達克羅寧作用位點是普魯卡因類上苯環(huán)和酯羧基與神經(jīng)膜上的硫胺焦磷酸結(jié)合這些替代未改變作用位點H2受體拮抗劑丁咪胺口服效果不好，認為與缺乏咪唑環(huán)的互變異構(gòu)體A的含量有關(guān)丁咪胺硫丁咪胺增強了H2拮抗作用堿性增強太多，拮抗作用下降西咪替?。╟imetidine)的發(fā)現(xiàn)NH上進一步引入CN或者NO2，H2拮抗作用增強西咪替丁硒代胱氨酸是胱氨酸的拮抗劑三價三價電子等排主要是解熱鎮(zhèn)痛藥－氨基比林的CH替換后，活性不變毛果蕓香堿為膽堿能受體M激動劑，臨床用于治療青光眼。但易水解不穩(wěn)定，用N替換后增加了穩(wěn)定性。環(huán)內(nèi)等價電子等排環(huán)內(nèi)等價電子等排包括-CH=CH-,-S-,-O-,-NH-,-N=,-CH=.雜環(huán)雜環(huán)吡羅昔康－非甾類抗炎藥分析其構(gòu)效關(guān)系？？構(gòu)效關(guān)系分析Ar需要強的吸電子性能；以電子等排體替代苯環(huán)，吸電子性能加強，抗炎活性增強；芳環(huán)上有給電子基團時候，抗炎活性減弱克拉維酸－β內(nèi)酰胺酶抑制劑青霉素半合成頭孢菌素7－取代的抑菌作用與化合物的脂水分配系數(shù)logP之間呈拋物線的關(guān)系，抑菌最強的logP=-2.116－氮雜尿嘧啶是尿嘧啶的拮抗劑8－氮雜鳥嘌啉是鳥嘌啉的拮抗劑3非經(jīng)典電子等排體Non-classicalisoster:不符合Erlenmeyer的電子等排定義，但具有相同的形狀、體積、和近乎相似的電子排布，并具有相似的疏水性等物理性質(zhì)，相互置換可以產(chǎn)生相似的生理作用或相拮抗作用的原子或基團。非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團鹵素等排體鹵原子,-CF3,-CN,-N(CN)2,-C(CN)3精神病藥－丙氯拉嗪中的Cl置換成CF3后，三氟拉嗪的活性增強數(shù)倍。三嗪類對雞肝二氫葉酸還原酶的抑制作用3-Cl7.363-CF37.013-CN6.943-CH37.084-Cl6.954-CF36.774-CN4.944-CH37.09非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團羥基等排體OH,NHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2β-腎上腺素能受體激動劑OHπ=-0.067,σ=0.12NHSO2CH3π=-1.18,σ=0.20非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團羰基等排體美沙酮的羰基被亞砜和砜基置換后，鎮(zhèn)痛作用略強，毒性略低。鎮(zhèn)痛－哌替啶的結(jié)構(gòu)改造非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團羧基等排體煙酸nicotinicacid煙酸拮抗劑色滿-3-羧酸沒有抗哮喘作用，而色滿3-(5-四唑）有抗哮喘作用消炎－吲哚美辛及其四唑電子等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團硫醚等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團硫脲等排體甲硫米特，西咪替丁和硝基咪胍H2拮抗活性：ID50＝1.6,1.4,2.1μmol/Kg非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團甲亞胺等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團兒茶酚等排體β-受體激動劑非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團吡啶基電子等排體非經(jīng)典電子等排體1鹵素2羥基3羰基4羧基5硫醚6硫脲7甲亞胺8兒茶酚基9吡啶基10間隔基團間隔基團等排體藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強；2也可能向相反的生理活性變化。原因脂水分配系數(shù)有關(guān)：過低或過高，都會導(dǎo)致轉(zhuǎn)運困難，因此有個最高點；與受體的互補性有關(guān)：互補趨于完整體積互相排斥局麻時間二藥物結(jié)構(gòu)的同系效應(yīng)1同系物的活性在一定范圍內(nèi)可能出現(xiàn)隨著C原子數(shù)目增加而增強；2也可能向相反的生理活性變化。同系效應(yīng)的應(yīng)用在改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)時，合成一些同系物是常用的方法。一則合成簡單，二則易得到最大活性產(chǎn)物。操作：1同系的烷基取代；2羧基以醇的同系物酯化三環(huán)結(jié)構(gòu)的變換剖裂物合環(huán)和開環(huán)鎮(zhèn)痛藥－嗎啡

平喘藥－麻黃素和芬美曲秦四攣藥Twindrugs:兩個相同或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價鍵