基因臨床病理病例解讀

臨床病例討論2021/5/71患者，男，42歲，職業(yè)會(huì)計(jì)。主訴：進(jìn)行性記憶力減退12年現(xiàn)病史：患者于2001年（12年前）出現(xiàn)記憶力減退、計(jì)算力減退，影響其工作。當(dāng)時(shí)神經(jīng)心理檢查：維氏智能測(cè)定：言語IQ125分,操作IQ105,總IQ116分。加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶6％，延遲自由回憶0.1%；執(zhí)行功能如相似性、推理等均再正常范圍。病例簡(jiǎn)介（1）2021/5/72由于患者之前吸食ecstasy、當(dāng)時(shí)吸食大麻，當(dāng)時(shí)考慮記憶障礙和物質(zhì)濫用、焦慮相關(guān)患者遂停止吸食大麻。2004年，患者記憶狀況未再惡化，當(dāng)時(shí)MMSE27分，MoCA28分。2007年，由于患者記憶力和計(jì)算力等進(jìn)行性下降，已經(jīng)不能勝任出納工作。病例簡(jiǎn)介（2）2021/5/732008年神經(jīng)心理檢查：MoCA降至21分；加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)瞬時(shí)回憶2％，延遲自由回憶2%；工作記憶1％；加工速度4％；圖片完成9％；語音流暢（1％）、語義流暢（5％）；波士頓命名41／60；相似性和推理大致正常病例簡(jiǎn)介（3）2021/5/742010年查體：神清，認(rèn)知功能障礙，MoCA降至16分,詳細(xì)神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估見后；輕度構(gòu)音不清，走路左下肢拖拽；四肢腱反射活躍，雙側(cè)踝陣攣不持續(xù)陽性，左側(cè)babinskin征可疑陽性。病例簡(jiǎn)介（4）2021/5/75神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)2001年2008年2010年IQ總分86％16％4％MMSE27(2004年）26MoCA28(2004年）2116加利福尼亞詞語測(cè)驗(yàn)－瞬時(shí)回憶6％2％0.4％加利福尼亞詞語測(cè)驗(yàn)－長(zhǎng)時(shí)延遲自由回憶0.1％2％0.1％語音流暢（FAS）1％1％語義流暢5％0.8％圖形完成5％0.8％數(shù)字廣度5％0.4％空間廣度2％0.4％相似性55％37％37％倫敦塔21％0.6％十年神經(jīng)心理學(xué)檢查隨訪2021/5/76影像學(xué)檢查（2008－2010）2021/5/77問題該病例還缺少什么重要臨床信息？2021/5/78補(bǔ)充：家族史患者母親有類似病史，30多年曾在曾同一位教授（Gauthier教授）處就診30多歲發(fā)病，表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆，于43歲死亡，當(dāng)時(shí)進(jìn)行了尸檢尸檢報(bào)告（1981年）：大腦皮層彌漫性神經(jīng)元缺失；頂枕葉及小腦存在淀粉樣蛋白斑塊（“kuru”斑），可疑海綿樣空泡；額葉內(nèi)側(cè)皮層的膽堿能神經(jīng)元減少病理診斷：Gerstmann-Straussler-Scheinker（GSS）綜合癥該病例發(fā)表于1982年

ProgNeuropsychopharmacology.2021/5/79GSS綜合癥1928年Gerstmann等報(bào)道一個(gè)澳大利亞家系，符合常染色體顯性遺傳特征，受累的家系成員主要表現(xiàn)為進(jìn)行性癡呆伴小腦性共濟(jì)失調(diào)，之后該病被稱為GSS綜合癥GSS通常50－60歲起病，但最早發(fā)病年齡可為25歲病程3個(gè)月到13年不等，平均5－6年1989年，發(fā)現(xiàn)了GSS的致病基因?yàn)镻RNP基因GSS、家族性CJD、家族性致死性失眠（FFI）通稱為家族性prion病JournalofClinicalNeuroscience(2001)8(5),387–3972021/5/7109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:34:36PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32021/5/711GSS綜合癥病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432淀粉樣斑塊和海綿狀空泡2021/5/712GSS綜合癥病理WangY,QiaoXY,ZhaoCB,etal.Neuropathology2006;26,429–432免疫組化：抗PrP抗體陽性2021/5/713該家系診斷GSS正確嗎？1990年，對(duì)患者母親腦標(biāo)本行PRNP基因檢查陰性2005年，對(duì)患者血標(biāo)本行PRNP基因檢查

陰性2021/5/714病例特點(diǎn)青壯年發(fā)?。浑[襲起病，逐漸進(jìn)展，病程長(zhǎng)達(dá)10余年；以記憶障礙為首發(fā)癥狀，逐漸出現(xiàn)全面認(rèn)知功能障礙及雙側(cè)錐體束損害；頭MRI提示彌漫性腦皮層萎縮；頭FDG-PET提示雙側(cè)聶頂枕葉交界區(qū)、額葉內(nèi)側(cè)、扣帶回葡萄糖代謝率減低；PIB-PET提示枕葉、后扣帶回、前額葉、頂葉等淀粉樣蛋白沉積；家族史提示常染色體顯性遺傳，PRNP基因檢查陰性2021/5/715診斷GSS不支持點(diǎn)：臨床表現(xiàn)不典型，表現(xiàn)為早老型癡呆，沒有共濟(jì)失調(diào)癥狀病史過長(zhǎng)，長(zhǎng)達(dá)10余年；PRNP基因檢查陰性；其母親病理學(xué)結(jié)果需要重新考慮臨床診斷需重新考慮！2021/5/716LancetNeurol2010;9:793–8062021/5/717LancetNeurol2010;9:793–8062021/5/718家族性早老型癡呆鑒別診斷家族性prion病家族性AD家族性FTDCADASIL在早老型癡呆中的發(fā)病率較少第一位第三位較少臨床表現(xiàn)進(jìn)行性癡呆、小腦性共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣癲癇、失眠等進(jìn)行性癡呆、癲癇、痙攣性截癱行為異常性格改變認(rèn)知障礙智能障礙、白質(zhì)腦病、缺血性卒中特征性輔助檢查腦電圖、頭顱MRI淀粉樣蛋白PET無MRI示腦白質(zhì)病變病理海綿狀變形，淀粉樣蛋白斑塊淀粉樣蛋白斑塊Tau蛋白小血管的淀粉樣蛋白（Aβ40）沉積基因檢查PRNPPS1\PS2\APPMAPT,GRNandC9ORF72

Notch32021/5/719NEUROLOGY2007;69:283–290Prion病和AD的FDG\PIBPET不同表現(xiàn)2021/5/720該病例基因檢查結(jié)果患者2012年行AD基因檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：PSEN1c.1250G>C,p.Gly417Ala(newmutation)病理檢查：對(duì)其母親腦標(biāo)本再次進(jìn)行了病理檢查，發(fā)現(xiàn)典型的AD表現(xiàn)：淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)原纖維纏結(jié)等

2021/5/721通過對(duì)兩代人30余年的隨訪研究診斷終于明確！致病原因終于找到！2021/5/722家族性AD（familialAD）2021/5/723首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科家族性AD(FAD)FAD占AD患者5％，人群患病率為5.3／100,000一般發(fā)病年齡在65歲以前，家族中至少兩代每代不少于1人受累。FAD多為常染色體顯性遺傳，其特點(diǎn)起病早、進(jìn)展迅速、病情嚴(yán)重。AmJHumGenet1999;65:664-670.2021/5/7241991年，在FAD家系中首次發(fā)現(xiàn)位于21號(hào)染色體上的APP基因突變1992年，發(fā)現(xiàn)FAD發(fā)病可能與14號(hào)染色體基因突變有關(guān)1995年，PSEN1基因被克隆1995年，發(fā)現(xiàn)位于1號(hào)染色體的PSEN2基因突變約50%的FAD家系為常染色體顯性遺傳，到目前為止共發(fā)現(xiàn)APP、PSEN1或PSEN2三個(gè)致病基因，這三個(gè)基因上共發(fā)現(xiàn)致病突變234個(gè)，其中PSEN1187個(gè)，PSEN214個(gè)，APP33個(gè)。FAD的致病基因（）2021/5/725家族性AD(FAD)在病理上，F(xiàn)AD有散發(fā)性AD典型表現(xiàn)如淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，還可存在一些特殊病理改變：如棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積斑塊、明顯的淀粉樣血管病等。與散發(fā)性AD相比，F(xiàn)AD通常發(fā)病年齡早（33-65歲,平均46.9歲）、病情進(jìn)展更快、非記憶認(rèn)知癥狀更明顯，可伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如肌陣攣發(fā)作、癲癇發(fā)作、痙攣性截癱、錐體外系等癥狀。2021/5/726家族性AD(FAD)FAD臨床表現(xiàn)有異質(zhì)性，基因突變類型不同，臨床表現(xiàn)會(huì)有較大差異。PSEN1突變攜帶者通常發(fā)病年齡常早于PSEN2或APP突變者，病情進(jìn)展更快，常伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，可有棉花團(tuán)樣淀粉樣沉積合并痙攣性截癱等特殊類型。APP突變者的淀粉樣血管病較為突出，臨床上除有認(rèn)知障礙外，還常有淀粉樣血管病所致的白質(zhì)腦病或卒中樣發(fā)作或腦出血。

2021/5/727不同基因型FAD的特征

PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationFrequency75-80%<5%20-15%Mutationsreported1851332mutationsorcompletegeneduplicationchromosome14121pathophysiologyincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedAβ42productionandhighAβ42/Aβ40ratioincreasedproductionofbothAβ42andAβ40Pathologycottonwoolplaqueinsome,mildCAAinmostnocottonwoolplaquesevereCAAinmostAgeatonsetmeanAAOatearlyforties,rangedfrom24to65years;,meanAAOinfifties,rangefrom39to75yearsforties(Flemishmutation)tofiftiesorsixties(Iowamutation)WuL,etal.CanJNeurolSci.2012Jul;39(4):436-45.2021/5/728不同基因型家族性AD的特征PS1mutationsPS2mutationsAPPmutationsorduplicationCanonicalPhenotype

spasticparaparesisinsomespecialtype;myoclonus,seizures,extrapyramidalsigns(EPS),behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomecasesseizures,behaviouralandpsychiatricsymptoms(BPS)insomehaemorrhage,stroke-likeepisodesandleukoencephalopathyassociatedwithsevereCAA;seizurescommonAmyloidimagingincreasedPiBretentioninstriatumandcortexnoliteratureavailableincreasedPiBretentioninthestriatumandcortexFDG-PETearlyhypometabolismintheposteriorcingulatecortices,hippocampusandentorhinalcorticesinpresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableStructuralMRIearlymedialtemporallobeatrophyinthepresyptomaticstagenoliteratureavailablenoliteratureavailableCSFprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauinpresymptomaticstagenoliteratureavailableprofoundlydecreasedAβ42andincreasedt-tauandp-tauWuL,etal.CanJNeurolSci.2012Jul;39(4):436-45.2021/5/729尚未出現(xiàn)癥狀的FAD基因攜帶者是AD研究的最理想人群，集中體現(xiàn)了AD的病理生理和遺傳特點(diǎn)，是研究AD的活體試管FAD的研究對(duì)AD動(dòng)物模型的建立、發(fā)病機(jī)制的探討、生物標(biāo)記物的研究和藥物臨床試驗(yàn)均產(chǎn)生了的重大意義wuFAD研究2021/5/7302021/5/731擬納入400例受試者，其中20％有癥狀的FAD患者，40％為無癥狀的致病基因攜帶者，40％為來自FAD家系中沒有攜帶致病基因的健康對(duì)照。前期研究結(jié)果已經(jīng)發(fā)表在了2012年的NEJM，發(fā)現(xiàn)FAD患者在出現(xiàn)癥狀25年前就可出現(xiàn)腦脊液Aβ下降，15年前即可出現(xiàn)腦萎縮。DIAN研究初步結(jié)果Bateman,etal.NewEnglandjournalofmedicine;2012;10.1056/NEJMoa1202753

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