乙肝免疫學討論課

什么是乙肝病毒？乙肝病毒有三種形態(tài)：大球形顆粒（最重要）；小球形顆粒；管形顆粒（無致病性）。結(jié)構(gòu)：「脂族雙層'PreSIPreS2IBsAg乙肝病毒Dane顆粒結(jié)構(gòu)模式圖乙肝病毒的抗原組成'PreS［抗原外殼蛋白PreS2抗原一有多聚人血清白蛋白的結(jié)合位點HBsAg土HBcA匿一血中不易檢出內(nèi)殼蛋白|HBeA到一可溶性蛋白.游離于血清中.其消長與病毒體，ONA多聚酶成正比HBxAg一可反式激活細胞的癌基因及某些病毒基因

主要乙肝病毒的抗原及其抗體的意義Pre-S^傳染性強，容易發(fā)生遷延化抗Pre-S^阻止HBV入侵，說明病情好轉(zhuǎn)HBsAg是HBV感染的重要標志HBsAb是主要的保護性抗體HBcAg■HBcAg■HBcAb-1或一HBeAg，HBV正在復制HBV正在復制，有強傳染性HBeAb具有一定保護性復制減弱，傳染性減小HBxAg，與肝癌的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)如果機體的免疫功能健全，免疫系統(tǒng)被激活后識別乙肝病毒，攻擊已感染病毒的肝細胞并清除之一急性乙肝如果機體的免疫功能被激活，但處于低下狀態(tài)，機體對已感染病毒的肝細胞反復攻擊，但是又不能完全清除之，導致肝組織慢性炎癥一慢性乙肝如果機體的免疫功能處于耐受狀態(tài)，不能識別乙肝病毒，因此不攻擊已感染病毒的肝細胞，病毒與人體“和平共處”一乙肝病毒攜帶者肝臟解剖上具有肝動脈和門靜脈雙重血液供應，使其不斷接觸大量來自腸道的抗原。肝臟可以產(chǎn)生細胞因子、補體成分、急性期蛋白,含有大量巨噬細胞、抗原提呈細胞以及淋巴細胞。肝臟結(jié)構(gòu)和功能上的特點使其成為了一種特殊的淋巴器官。肝臟非實質(zhì)細胞主要有內(nèi)皮細胞(50%)、Kuffer細胞(20%)、淋巴細胞(25%)、星形細胞(5%)、膽管細胞(<0.5%)。其中淋巴細胞包括T(35%)、NKT(3O%)、NK(20%)、B(10%)、其他細胞(5%)。肝臟天然免疫細胞主要包括NK細胞、NKT細胞以及Kuffer細胞。天然免疫系統(tǒng)由NK、NKT、吞噬細胞(中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞)，釋放炎癥介質(zhì)的細胞(嗜堿性粒細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞)以及補體蛋白，IFN-。階、TNF-a、IL-12等炎癥細胞因子組成。其中NK細胞在天然免疫中發(fā)揮了重要的作用?？垢腥?NK細胞在體內(nèi)外均具有抗病毒作用，介導抗病毒效應至少通過3個機制：1)釋放細胞毒性顆粒裂解感染細胞；2)通過與細胞表面死亡受體相互作用誘導靶細胞凋亡；3)釋放細胞因子如IFN-a具有直接抗病毒作用。NK細胞無需抗原致敏即能直接殺傷某些靶細胞，僅殺傷異常細胞，內(nèi)含許多大的嗜苯胺顆粒來源及分布：由骨髓中淋巴樣祖細胞分化而來，肝臟中含大量NK細胞生物學特征：異質(zhì)性；表面表達IgGFc受體（表yRin,CD16）,將CD3-、CD56+、CD16+淋巴樣細胞鑒定為NK細胞；NK細胞可被IFN-a/B、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18激活，被活化可分泌IFN-Y和TNF-a。殺傷效應機制：1.穿孔素、顆粒酶，靶細胞溶解.Fas/FasL途徑，介導靶細胞凋亡.釋放NK細胞毒因子、TNF,表面受體結(jié)合殺傷靶細胞.表達IgGFc受體，通過ADCC作用殺傷靶細胞。分泌細胞因子：IFN-Y主要來源（激活Tcell）、TNF-a（活化DC、巨噬細胞）受體：活化（KAR）結(jié)合靶細胞表面糖類配體，NK發(fā)揮殺傷作用抑制（KIR）識別自身細胞表面MHC-1類分子，產(chǎn)生抑制信號LI.5例突狀好胞（DC）是天期免疫與狀用性免瘦的橋里1X2細胞內(nèi)專職的抗原民成細JI6起蛤初次免搜應答，作為天然能及知快尚性先掖的橋梁,除此之外■還可K透導計射自由例外來抗疵的免痰耐受.】一強通過J科速隹識別HBV杭城，苜光.DC通過10）1揮受體9iT】醫(yī)的U加HBV0NA油化NF-kB和p梵MAPK信號途柱.上調(diào)IFN調(diào)節(jié)因子31IRF-Tk分泌L型!IFN和炎樣13螂岫因門滑等優(yōu)成熟和祺州杓佻城應善活化：其次，DC小徒設(shè)別HRdHEkAa但HE忙Ag包出IDNA或ssRMAE以通過TH內(nèi)并到LXP!第二］1艮0日.通過我出前曼體遴ADC配胞；網(wǎng)時這三腫機制相互作用也可以身導有效的抗帆而應咎續(xù)H1JV感雜挎理切?見演1』作如抗童提乜蛤胞的樹變狀細附在HHV惠城中的是西郡在損傷目用研究靖奧還不軌?1航曲謝舞用究在悔性HBV感繳禰外冏血DC比M及助靚與正常人沒咨應知叫而王福生等璘虹HBV感染者DC麥型不成熟并且功處存在解陷，m楣9小便心領(lǐng)提7.IIRV抗恥妹布上免也感統(tǒng)佯其因LX正乙型w炎的進展過程中發(fā)揮著千趙作川，特制是在HHV的混別過科中.HBV膝她后DC動健和IFNa水平在花不同出慢的異常.MJfcHHV不何轉(zhuǎn)購陰K功陶￡明顯不舁*DC功值裁第布IFN口水平弁?？墒棺鉎HV感染慢性優(yōu)的原因之一啊.內(nèi)源性抗原提呈途徑內(nèi)源性抗原（被乙肝病毒感染的宿主細胞合成的蛋白）胞質(zhì)I被蛋白酶體酶解抗原肽（含8T3個AA）L經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形成抗原肽/MHC-1類分子復合物L轉(zhuǎn)運至APC表面提呈給CD8+T細胞識別外源性抗原提呈途徑外源性抗原（衣殼蛋白）胞質(zhì)4被溶酶體所解抗原肽（含10T7個AA）4經(jīng)TAP轉(zhuǎn)運至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成MHCII類分子+恒定鏈（Ii>I（與吞噬溶酶體結(jié)合）Ii被降解并暴露MHCR類分子抗原結(jié)合凹槽形成抗原肽/MHCTI類分子復合物提呈給CD4叩細胞識別T細胞和APC表面共刺激分子的相互作用*作用地點：淋巴結(jié)深皮質(zhì)區(qū)CD44T細胞的活化（1）活化體號1（抗原機捌信號）雙識別:TCR-肽/MHC工I或TCR-肽/MHCI共受體:CD4-MHC1LCD8-MHCICD3傳遞特異性抗原識別信號（2）活化信號2（協(xié)同刎敕僧號）B7-CD28等黏附分子結(jié)合（3）活化信號3（細胞因子，如IL-2等）是T細胞充分活化重要條件Th細胞非依賴性（直接活化）由病毒感染的APC（成熟DC高表達共刺激分子）直接激活CD8+T細胞，無須Th細胞輔助。病毒感染的APC持續(xù)性高表達B7分子，從而提供活化信號1、2,激活CD8+T并使其表達IL-2R,并自分泌IL-2,引起增殖分化。Th細胞依賴性（間接活化）APC表面同時表達抗原肽-MHCI類和抗原肽-MHCII類分子復合物；CD4+T和CD8+T細胞識別同一APC所遞呈的特異性抗原；CD4+T細胞促進APC表達共刺激分子（B7、4-1BBL）,并促進Th細胞產(chǎn)生IL-2,進而誘導CD8+T細胞活化、增殖和分化；活化的CD4+T細胞分泌IL-2誘導CD8+T細胞活化、增殖和分化。CD4+Th和CD8+T細胞與同一APC結(jié)合一Th細胞激活APC—APC表達共刺激分子（B7、4-1BBL）上調(diào)并產(chǎn)生IL-2—輔助CD8+T細胞激活、增殖和分化CTL介導的細胞毒效應一?特異性識別與結(jié)合階段：■效■靶細胞通過黏附分子非特異性結(jié)合■（CTL）TCRT欣/MHCI（靶細胞）特異結(jié)合CTL的極化：TCR及共受體向效-靶接觸部位聚集-細胞骨架、亞細胞結(jié)構(gòu)及胞漿顆粒向靶細胞值新排列和分布致死性打擊階段：穿孔素/顆粒酶途徑穿孔素（perfsin）t靶細胞壞死顆粒酶（granzyme）一靶細胞凋亡-FasL/Fas和TNF/TNFRI途徑介導靶細胞凋亡Bcell識別乙肝V（衣殼蛋白）/疫苗（HbsAg-TDAg）,需Th2輔助。Bcell與Th2相互作用：初始Th識另IJDC遞呈的抗原肽-MHCII復合物效應Th識另IJB細胞表面抗原肽-MHCII復合物（Bcell的BCR將v抗原降解，形成B細胞表面抗原肽-MHCII復合物，供仆2識別，兩者識別不同表位）誘導表達CD40L提供Bcell激活的信號2Ab中和作用（大多數(shù)疫苗的效應）、調(diào)理作用（Ab+complement）、ADCCB細胞活化（一）活化信號1（抗原識別信號）BCR特異性結(jié)合抗原的B細胞表位，啟動第一信號，并由lga/lgB將信號傳遞到B細胞內(nèi)；*共受體：CD21/CD19/CD81（二）活化信號2（共刺激信號）T、B細胞分別識別TD-Ag的T細胞表位和B細胞表位，使Th2細胞對抗原特異性B細胞予以輔助；活化Th2與B細胞間共刺激分子相互作用（如CD40L/CD40）；（三）細胞因子（IL；、IL-4等）免疫耐受（Immunetolerance）指在一定條件下，機體免疫系統(tǒng)接觸某種抗原后所產(chǎn)生的對該抗原的特異性弱應答或無應答狀態(tài)。目前，多數(shù)學者認為HBV感染慢性化的主要機制是宿主對HBV各種抗原產(chǎn)生不同程度的特異性免疫無應答。即免疫耐受。HBV感染機體后，機體免疫強度的高低，可能成為決定急性自限性感染或慢性感染的標志。成人、兒童、幼兒感染HBV后分別有5%、30%、95%的患者成為慢性乙型肝炎病毒感染者。免疫耐受與機體免疫系統(tǒng)發(fā)育成熟程度有關(guān)，成熟程度是決定HBV持續(xù)感染的重要因素。耐受原的持續(xù)存在是免疫耐受的維持最重要的因素大多見于母胎傳播的病人，因胎兒期感染，故發(fā)生免疫耐受。病人表現(xiàn)病毒抗原陽性，很難治療。但病人無抗體、無肝功能損傷如有外因，可誘導發(fā)病。QHBVDNA對IL-4、IL-10的產(chǎn)生有促進作用。QTh2類細胞產(chǎn)生的IL-4、IL-5和1L-10等細胞因子可抑制Th1細胞的功能，使Thl產(chǎn)生IL-2、IFN-Y、TNF-B量減少，免疫反應的效應減低，從而機體清除病毒的能力減弱。Q同時，Thl類細胞因子IL-2和IFN-Y，可誘導機體B細胞產(chǎn)生中和HBsAg的特異性抗體。Q慢性乙肝患者由于Th1細胞缺陷不能產(chǎn)生IFN-Y，導致不能產(chǎn)生相應的抗體，使病毒不能被有效地清除。從而導致病毒持續(xù)感染。II型超敏反應造成肝組織損傷（ADCC，CDC，NK）■通過研究，發(fā)現(xiàn)確有部分乙肝病人存在對LSP的特異抗體或細胞免疫反應。一般以為，如病人在病程中出現(xiàn)自身免疫反應，則可加強對肝細胞的損傷而發(fā)展成為慢性活動性肝炎。