藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制

第二部分

微生物在藥學(xué)中的應(yīng)用2021/4/261第一節(jié)概述第二節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制第三節(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物監(jiān)測方法小結(jié)第五章

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的

微生物來源與控制2021/4/262主要法規(guī)施行時(shí)間發(fā)布單位藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）（2010年版）2011年3月1日國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國藥典（2015年版）四部2015年12月1日藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2006年）2006年3月23日藥品微生物控制相關(guān)的主要法規(guī)2021/4/263藥品生產(chǎn)衛(wèi)生控制大?。?-50μm粒子包括：塵粒、微生物來源：環(huán)境、生產(chǎn)致病性：炎癥、栓塞等各類微生物來源：環(huán)境、人員致病性、超敏反應(yīng)熱原與內(nèi)毒素關(guān)系特點(diǎn)：耐熱、可通過濾器、

可吸附、可溶、可破壞來源：生產(chǎn)各環(huán)節(jié)致病性：發(fā)熱、休克等第一節(jié)概述2021/4/264熱原和內(nèi)毒素關(guān)系凡是引起恒溫動(dòng)物體溫異常升高的發(fā)熱物質(zhì)。檢查方法:家兔法熱原G-菌細(xì)胞壁成分：脂多糖，引起機(jī)體發(fā)熱。檢查方法:凝膠法內(nèi)毒素內(nèi)毒素是熱原,但熱原不全是內(nèi)毒素。注射劑注射用水植入性制劑無菌原料檢查范圍藥品生產(chǎn)中除熱原的方法：高溫、蒸餾、活性炭吸附、超濾、用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)氧化劑破壞2021/4/265生產(chǎn)過程廠房設(shè)施原輔料成品水空氣工藝流程人員包裝微生物污染的環(huán)節(jié)第二節(jié)

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制2021/4/266一、原輔料（一）原輔料衛(wèi)生控制方法1.植物來源：洗凈、晾干、烘烤、炮制、輻射

處理、微波消毒2.化學(xué)合成：干熱、濕熱、微波。3.中藥提取物：高壓或流通蒸氣、微波、過濾

除菌法。4.動(dòng)物來源：去除病原微生物、過敏原5.生化藥物原料：巴氏消毒法、間歇蒸汽滅菌

法、過濾除菌法、輻射滅菌法。2021/4/267制藥微波烘干殺菌設(shè)備④2021/4/268（二）衛(wèi)生學(xué)檢查

無菌檢查和微生物限度檢查（三）存放條件

溫度、濕度、包裝完整無菌原料非無菌原料2021/4/269（四）物料凈化與傳送傳送帶：遠(yuǎn)距離，不得穿越不同潔凈區(qū)專用電梯：不得人、物交叉使用傳遞窗：相鄰車間物料凈化室進(jìn)行：除塵、脫包、消毒2021/4/26109、人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:51:27PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3二、工藝用水（一）種類、適用范圍及衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)蒸餾法離子交換法反滲透法等蒸餾法滅菌2021/4/26121.飲用水細(xì)菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)藥材凈制時(shí)的漂洗制藥用具的粗洗藥材的提取溶劑（2）適用范圍總大腸菌群耐熱大腸菌群大腸埃希菌每100ml水中不得檢出2021/4/26132.純化水需氧菌總數(shù)≤100cfu/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制普通藥物制劑（非無菌藥品）的溶劑試驗(yàn)用水滅菌制劑所用藥材的提取溶劑非滅菌制劑用器具的精洗用水（2）適用范圍2021/4/2614純化水制備機(jī)械過濾器活性炭過濾器5μm精密過濾器一級反滲透二級反滲透紫外線消毒器0.22μm微濾原水用水點(diǎn)2021/4/26153.注射用水需氧菌總數(shù)≤10cfu/100ml細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)配制需最后滅菌的注射劑用的溶劑或稀釋劑配制滴眼劑的溶劑配或裝注射用容器的精洗（2）適用范圍（3）保藏大于80℃保溫或70℃以上循環(huán)，不超12h2021/4/2616純化水、注射用水的需氧菌檢查：包括細(xì)菌、霉菌和酵母菌用R2A瓊脂培養(yǎng)基薄膜過濾法：純化水取水樣不少于1ml；注射用水取水樣不少于100ml30～35℃倒置培養(yǎng)不少于5d2021/4/26174.滅菌注射用水無菌檢查細(xì)菌內(nèi)毒素檢查：應(yīng)＜0.25EU/ml（1）衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)注射用無菌粉末的溶劑注射劑的稀釋劑（2）適用范圍2021/4/2618（二）制藥用水的衛(wèi)生控制水貯水設(shè)備

水水設(shè)備水設(shè)備熱力滅菌過濾除菌紫外消毒化學(xué)消毒包括：水及制水、供水、貯水設(shè)備2021/4/2619（一）空氣潔凈度潔凈環(huán)境內(nèi)單位體積空氣中含大于或等于某一粒徑的懸浮粒子和微生物最大允許統(tǒng)計(jì)數(shù)。三、空氣潔凈度四等級A級B級C級D級2021/4/2620潔凈度級別懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米微生物（動(dòng)態(tài)）靜態(tài)動(dòng)態(tài)浮游菌cfu/m3沉降菌(90mm)cfu/4h表面微生物接觸(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA級352020352020

1111B級352029352000290010555C級35200029003520000290001005025－D級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定20010050－GMP各潔凈級別潔凈度標(biāo)準(zhǔn)2021/4/2621懸浮粒子微生物監(jiān)測浮游菌沉降菌（二）空氣潔凈度監(jiān)測表面微生物物品表面五指手套2021/4/26221.懸浮粒子檢測：懸浮粒子檢測器2021/4/26232.浮游菌檢測：浮游菌采集器2021/4/262430~35℃培養(yǎng)48h打開培養(yǎng)皿空氣中暴露4h每個(gè)培養(yǎng)皿平均菌落數(shù)1cfu為合格定期進(jìn)行菌落檢查（A級）3.空氣沉降菌的檢測同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測并累積計(jì)數(shù)2021/4/2625浮游菌、沉降菌檢測采樣布點(diǎn)圖沉降菌離地0.8m～1.5m左右2021/4/2626輕按接觸皿表面10秒開蓋帶手套五指并攏4.表面微生物30~35℃倒置培養(yǎng)3~5d表面接觸皿（碟）法5指手套細(xì)菌計(jì)數(shù)2021/4/2627過濾除菌法紫外線照射法化學(xué)消毒法采用消毒滅菌人員少、精、

衛(wèi)生、著裝減少流動(dòng)用發(fā)塵少的材料控制人員、材質(zhì)（二）空氣衛(wèi)生控制措施包括：控塵、控菌甲醛、戊二醛、丙醇、臭氧、過氧乙酸、石碳酸、過氧化氫氣體、新潔爾滅等2021/4/2628初效過濾(高)中效過濾(亞)高效過濾潔凈區(qū)空氣除大于0.3~1μm的塵粒，起決定作用1.空氣過濾：除菌、除塵空調(diào)凈化系統(tǒng)：一般采用三級過濾除大于10μm的塵粒除大于1μm的塵粒2021/4/26292.氣流組織與潔凈度層流：單向流，氣流同一方向，直接排出

粉塵，潔凈度高亂流：氣流不規(guī)則，稀釋粉塵，潔凈度低混合流：兩種混合，潔凈度高圖5-3潔凈室氣流組織形式a-垂直層流b-水平層流c、d、e、f-亂流1-風(fēng)機(jī)2-高效過濾器（滿布）3-高效過濾器送風(fēng)口4-回風(fēng)格柵5-回風(fēng)口2021/4/2630（一）廠房選址及廠區(qū)環(huán)境（二）廠房的布局與設(shè)施（三）潔凈室（區(qū)）

控制塵粒和微生物與空氣潔凈度相同分為四個(gè)級別。四、廠房建筑物和制藥設(shè)備2021/4/2631振蕩篩/震動(dòng)篩壓片機(jī)2021/4/2632

人、物分流,走向合理設(shè)備設(shè)施合理布局要求高→低；內(nèi)→外空氣流向潔凈室與非潔凈室、

不同級別潔凈區(qū)間壓

差為10Pa相同潔凈室不同功能間

壓差可為5Pa有壓差防交叉污染溫度18～26℃相對濕度45～65％控制溫、濕度少塵材料,室內(nèi)無死角、不易藏塵、易清潔、耐消毒內(nèi)部無死角,易清潔防塵、防蟲、防鼠等有三防措施1.潔凈室(區(qū))要求2021/4/26332.潔凈室（區(qū)）的凈化措施空調(diào)凈化系統(tǒng)定期消毒熱力法：設(shè)備干熱或濕熱用發(fā)塵量少材料控制人員：衛(wèi)生、著裝、人數(shù)、活動(dòng)A級和B級潔凈區(qū)：用的消毒液要用無菌水配制用的抹布最好進(jìn)行滅菌處理2021/4/2634

非無菌藥品生產(chǎn)口服液體和固體腔道用藥（含直腸用藥）表皮外用藥品

無菌藥品生產(chǎn)最終滅菌無菌產(chǎn)品：灌裝或灌封；眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前無法除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制非最終滅菌產(chǎn)品：灌裝前可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制（四）部分藥品生產(chǎn)要求的潔凈度級別C級B級背景下的A級C級D級2021/4/2635五、生產(chǎn)人員（一）人員要求1.基本要求（1）衛(wèi)生培訓(xùn)（2）培養(yǎng)良好的個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣（3）建立生產(chǎn)人員健康檔案（4）避免裸手接觸藥品及包材內(nèi)表面

患有傳染病、皮膚病以及皮膚有傷口者，不得進(jìn)入生物制品生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行操作或質(zhì)量檢驗(yàn)。2021/4/26362.潔凈區(qū)生產(chǎn)人員要求（1）人數(shù)：少而精（2）不得化妝和佩帶飾物（3）工作服符合要求（4）規(guī)范著裝材質(zhì)、式樣、清洗、消毒及穿著方式應(yīng)與所從事工作和潔凈度級別要求相適應(yīng)。2021/4/26372021/4/26382021/4/2639《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求D級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋。2.穿合適的工作服和鞋子或鞋套。3.不帶進(jìn)外來污染物。C級

1.將頭發(fā)、胡須等相關(guān)部位遮蓋，應(yīng)戴口罩。2.穿手腕處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，

工作服應(yīng)不脫落纖維或微粒。3.穿適當(dāng)?shù)男踊蛐住?021/4/2640《GMP》各潔凈區(qū)的著裝要求A或B級

1.用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關(guān)部位全部遮

蓋，頭罩應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)衣領(lǐng)內(nèi)，應(yīng)戴口罩，必要時(shí)

戴防護(hù)目鏡。2.戴經(jīng)滅菌且不散發(fā)顆粒物的橡膠或塑料手套，穿

經(jīng)滅菌或消毒的腳套，褲腿應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)腳套內(nèi)，袖

口應(yīng)當(dāng)塞進(jìn)手套內(nèi)。3.工作服應(yīng)滅菌的連體服，不脫落纖維或微粒，并

能滯留身體散發(fā)的微粒。4.操作期間應(yīng)當(dāng)經(jīng)常消毒手套，并在必要時(shí)更換

口罩和手套。5.每位員工每次進(jìn)入A或B級潔凈區(qū)，應(yīng)更換無菌工作服，或每班至少更換一次，但需要驗(yàn)證其可行性。2021/4/2641（二）人員進(jìn)出潔凈區(qū)的凈化程序1.人員進(jìn)出非無菌潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序圖例2021/4/26422.人員進(jìn)出無菌操作潔凈生產(chǎn)區(qū)的程序圖例2021/4/26431.注意個(gè)人衛(wèi)生2.控制潔凈室人數(shù)，2.規(guī)范著裝、規(guī)范操作3.做好消毒：自身和工作服等4.按規(guī)定程序進(jìn)出潔凈室（三）人員衛(wèi)生控制方法2021/4/2644六、包裝材料1.盡量選用帶菌少的新型包裝材料。2.生產(chǎn)潔凈度與所包裝藥品生產(chǎn)潔凈度相同。3.微生物限度、無菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原應(yīng)符

合所包裝藥品的要求。4.消毒滅菌：材質(zhì)、消毒滅菌方法2021/4/2645七、藥劑的消毒滅菌（一）非無菌制劑的消毒滅菌措施1.固體制劑

輻照滅菌法、干熱法、微波法消毒法。2.液體制劑

添加防腐劑、濕熱滅菌、過濾除菌等。2021/4/2646（二）無菌制劑消毒滅菌措施濕熱滅菌、過濾除菌法、輻照滅菌法、添加防腐劑等2021/4/2647一、空氣微生物檢測二、設(shè)備及建筑表面微生物檢測三、工藝用水衛(wèi)生監(jiān)測四、原輔料、中間產(chǎn)品、成品微生物檢查五、消毒滅菌效能驗(yàn)證無菌檢查需厭氧菌檢查需氧菌檢查微生物限度檢查總數(shù)檢查控制菌檢查第三節(jié)

藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物監(jiān)測方法2021/4/2648主要內(nèi)容

小結(jié)藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)的微生物來源與控制污染來源控制方法原輔料中藥材洗凈、晾干、炮制、熱力法、輻射滅菌、微波消毒、過濾除菌、適宜條件儲運(yùn)工藝用水熱力法、過濾除菌法、紫外線、化學(xué)消毒劑空氣過濾除菌法、紫外線、化學(xué)消毒劑；用發(fā)塵少的材料；加強(qiáng)人員管理廠房設(shè)施周邊環(huán)境干凈、布局合理、人、物分流、設(shè)施消毒滅菌，其他與空氣相同生產(chǎn)人員注意個(gè)人衛(wèi)生、控制人數(shù)、做好消毒、規(guī)范著裝、進(jìn)出潔凈室流程要規(guī)范包裝材料超聲波清洗、高壓蒸汽滅菌、輻射滅菌、隧道干熱滅菌、發(fā)塵少、與產(chǎn)品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)一致、不影響滅菌效果藥