意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的臨床意義專業(yè)課件

意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥的臨床意義及鑒別診斷東南大學(xué)腎臟病研究所1內(nèi)容定義危險分層診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷臨床治療2背景意義未明的單克隆免疫球蛋白病(monoclonalgammopathyofundeterminedsignificance，MGUS)及無癥狀多發(fā)性骨髓瘤(MM)是臨床上較為特殊的兩種疾病狀態(tài)。最早在1978年Kyle觀察到具有單克隆蛋白的人具有發(fā)展成MM、Waldenstrsm巨球蛋白血癥、輕鏈淀粉樣變性或相關(guān)疾病的風(fēng)險而將該病命名為MGUS。3定義(以下三條必須全部滿足)2021年國際骨髓瘤工作組(IMWG)制定的MGUS診斷標(biāo)準(zhǔn)Ⅲ為：(1)血清單克隆蛋白<30g/L；(2)骨髓中克隆性漿細胞<10％；(3)缺乏由漿細胞增殖異常造成的終末器官損害，如高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變。注：上述標(biāo)準(zhǔn)所列M蛋白IgG質(zhì)量濃度<30g/L，IgA應(yīng)<20g/L。此外，正常免疫球蛋白不減少、漿細胞標(biāo)記指數(shù)(PCL)<l％也被作為MGUS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及與MM的鑒別要點。InternationalMyelomaWorkingGroup.BrJHaematol，2021：749-757．4定義(2021年NCI及梅奧標(biāo)準(zhǔn))根據(jù)M蛋白的種類，將MGUS分為非IgM型(IgC、IgA、IgD、IgE型)、IgM型及輕鏈型。分類的意義在于強調(diào)三種亞型具有各自的中間階段及進展特點，在形態(tài)學(xué)特點及終末器官損害的表現(xiàn)上也存在差異。LandgrenO，etal.ClinCancerRes，2021：1243-1252．5定義(2021年NCI及梅奧標(biāo)準(zhǔn))(1)異常血清游離輕鏈

(FLC)比值(<0.26或>1.65)(2)相應(yīng)輕鏈水平升高(?輕鏈水平升高同時FLC比值>1.65或λ輕鏈水平升高，同時FLC比值<0.26)(3)免疫固定電泳無免疫球蛋白重鏈表達LandgrenO，etal.ClinCancerRes，2021：1243-1252．6血清游離輕鏈（FLC）優(yōu)點1

血清游離輕鏈測定比普通M蛋白鑒定更敏感能更早的發(fā)現(xiàn)治療效果及疾病的復(fù)發(fā)；2

在疾病復(fù)發(fā)早期，骨髓活檢可能只有5%的漿細胞，X線和MRI掃描無變化，而游離輕鏈濃度升高是腫瘤復(fù)發(fā)的明確證據(jù)；3骨髓瘤化療過程中，免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性作為完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)；而血清游離輕鏈較比免疫固定電泳更能反映緩解的深度，因此在2021年國際統(tǒng)一的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)已將游離輕鏈作為骨髓瘤嚴格完全緩解的標(biāo)準(zhǔn)之一。治療后游離輕鏈陰性的骨髓瘤患者較免疫固定電泳轉(zhuǎn)陰性（但游離輕鏈陽性）有更長的生存期；4.

血清游離輕鏈在IgD型、輕鏈型、無分泌型骨髓瘤和淀粉樣變性的診治中有獨特的、無可替代的價值；且可作為判斷這些患者腎功能的一項指標(biāo)；5.

血清游離輕鏈數(shù)值及其中κ/λ比值異常可作為判斷良惡性漿細胞病的重要標(biāo)準(zhǔn)7定義-2021年（舉例）在診斷IgM型MGUS時其骨髓中應(yīng)為淋巴漿細胞樣細胞浸潤<10％評估終末器官損害表現(xiàn)時應(yīng)注重如貧血、伴隨的全身癥狀，高黏滯綜合征以及由潛在淋巴增殖異常造成的淋巴結(jié)及肝、脾腫大不強調(diào)有無高鈣血癥、腎功能不全、貧血及溶骨性改變(CRAB)8流行病學(xué)(年齡、性別、種族及遺傳)MGUS的患病率，隨著年齡的增加也在增長，50歲以上的白種人中約為3.2％。性別影響：在白種人中男性和女性的患病率分別為3.7％和2.9％，而在日本人中男性和女性的患病率分別為2.8％和1.6％。不同種族中差異：黑色人種的患病率(5.9一8.4％)明顯高于白色人種(3.0-3.6％)。MGUS的患病率還受遺傳因素影響。9流行病學(xué)(發(fā)展、演變)MGUS患者具有進展為MM及其他相關(guān)惡性疾病的風(fēng)險，而MM一貫發(fā)生于MGUS之后。最近美國的兩項研究揭示了這兩種疾病之間的關(guān)系。其中一項研究對77469位健康成年人進行前瞻性調(diào)查，在研究期內(nèi)71名受試者進展為MM。對MM確診前的血清樣本進行檢測發(fā)現(xiàn)所有的MM患者在確診前均具有MGUS狀態(tài)。另一項回顧性研究證實30例MM患者中27例在確診MM前存在MGUS。而另外3例患者因可獲得的血清標(biāo)本距發(fā)病較久遠而無法確定是否在發(fā)病前存在單克隆免疫球蛋白。至此有人認為所有的MM都具有MGUS階段。LandgrenO,etal．Blood，2022：5412-5417．WeissBM，etal．Blood，2022:5418-5422．109、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:56:49PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3危險分層基于所有的MM都具有MGUS狀態(tài)這一觀點，可以將MGUS、SMM及MM的關(guān)系理解為同一疾病進展過程中的三個階段。鑒別SMM與MGUS的主要意義在于SMM具有更高的進展為MM的危險性。SMM

(smolderingmultiplemyeloma)，即冒煙型骨髓瘤129、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2023/2/32023/2/3Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2023/2/32023/2/32023/2/32/3/20234:56:49PM11、人總是珍惜為得到。2023/2/32023/2/32023/2/3Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。2023/2/32023/2/32023/2/3Friday,February3,202313、生氣是拿別人做錯的事來懲罰自己。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/32/3/202314、抱最大的希望，作最大的努力。03二月20232023/2/32023/2/32023/2/315、一個人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。。二月232023/2/32023/2/32023/2/32/3/202316、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2023/2/32023/2/303February202317、一個人即使已登上頂峰，也仍要自強不息。2023/2/32023/2/32023/2/32023/2/3危險分層MayoClinic的模型主要針對于血清蛋白異常。對于MGUS患者：(1)非IgG型；(2)M蛋白濃度>15g／L；(3)血清游離輕鏈(FLC)比值異常，以上三條被認為是不利的危險因素。在此危險分層中，20年的隨訪顯示三條危險因素均具有的MGUS患者，平均進展為MM的絕對風(fēng)險為58％；具有兩條、一條或不具備上述危險因素的MGUS患者，其相應(yīng)的絕對風(fēng)險分別為37％、2l％和5％。14MayoClinic危險分層對于SMM的患者：(1)M蛋白濃度≥30g/L；(2)FLC比值異常；(3)骨髓漿細胞≥10％。以上三條被認為是不利的危險因素。

5年隨訪顯示上述三條危險因素均具有的SMM患者，其平均進展為MM的風(fēng)險為76％；具有兩條或一條危險因素的SMM患者，其相應(yīng)的風(fēng)險分別為51％、25％。15西班牙危險分層強調(diào)應(yīng)用多參數(shù)流式細胞儀對骨髓標(biāo)本進行檢測以區(qū)分異常漿細胞和正常漿細胞分別占的比例。異常漿細胞的特點包括：CD19缺失、CD45缺乏、CD38表達降低，和(或)CD56過表達。對于MGUS患者：(1)異常漿細胞數(shù)與骨髓漿細胞總數(shù)的比值≥95％；(2)DNA非整倍體。不具有以上兩條危險因素、或具有一條、或具有兩條危險因素的患者，其5年內(nèi)疾病發(fā)生進展的風(fēng)險分別為2％、10％和46％。對于SMM患者：(1)異常漿細胞數(shù)與骨髓漿細胞總數(shù)的比值≥95％；(2)免疫麻痹，具體定義為1-2種正常的免疫球蛋白低于正常下限。不具有以上兩條危險因素、或具有一條、或具有兩條危險因素的患者，其5年內(nèi)疾病發(fā)生進展的風(fēng)險分別為4％、46％和72％。Perez·PersonaE，etal.Blood．2022:2586-2592．16鑒別診斷無癥狀MM也稱為冒煙型MM(smolderingmultiplemyeloma．SMM)惰性MM(indolentmultiplemyeHma，IMM)巨球蛋白血癥(WM)原發(fā)性淀粉樣變性繼發(fā)性性淀粉樣變性17鑒別診斷(SMM)其與MGUS極為相似，也是一種發(fā)病早期無癥狀的前期病變。1980年，Kyle首先將滿足MM的診斷標(biāo)準(zhǔn)但不會發(fā)生進展的MM稱為SMM（不正確的）。2021年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①血清M蛋白質(zhì)量濃度達到MM診斷標(biāo)準(zhǔn)。②骨髓中漿細胞10％-30％。③無溶骨性病變。④無骨髓瘤相關(guān)癥狀。GmganTM．WHOClassificationofTumours．IARCPressLyon，2021：142—145．18鑒別診斷SMM與MGUS主要根據(jù)血清M蛋白質(zhì)量濃度和骨髓漿細胞數(shù)進行鑒別：SMM約占新診斷MM的15％。大多數(shù)SMM最終進展至癥狀性MM，進展時間（TTP）約3-4年，大樣本研究顯示進展風(fēng)險為每年10％。疾病進展的危險因子與血清M蛋白質(zhì)量濃度和Ig類型相關(guān)。血清M蛋白質(zhì)量濃度≤30g/L和IgG型，中位TTP>4年；血清M蛋白質(zhì)量濃度>30g/L或IgA型，中位TTP約2年。此外，MRI檢查有骨損害者進展風(fēng)險明顯增加。19鑒別診斷(SMG)2021年IMWG將SMM定義為：(1)血清單克隆蛋白(Isc)≥30g/L和(或)骨髓克隆性漿細胞≥10％；(2)缺乏由漿細胞增殖異常造成的終末器官損害，如溶骨性改變、貧血、高鈣血癥及腎功能不全。以上兩條標(biāo)準(zhǔn)必須同時滿足。20惰性骨髓瘤(indolemmyeloma，IMM)IMM比SMM的疾病進展更進一步，其WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)為：①骨髓中漿細胞>30％或活檢證實為漿細胞。②血清M蛋白IgG<70g/L或IgA<50g/L。③溶骨性病變≤3處，無壓縮性骨折。④血紅蛋白、血鈣和肌酐正常。⑤無反復(fù)感染。GmganTM．WHOClassificationofTumours．IARCPressLyon，2021：142—145．21巨球蛋白血癥(WM)該病的主要特點為老年發(fā)病，臨床常見貧血、出血、肝脾腫大和高黏滯綜合征表現(xiàn)，而無骨質(zhì)破壞；實驗室檢查示血清單克隆IgM>10g/L；骨髓中漿細胞樣淋巴細胞浸潤。2021年9月在希臘雅典召開的第二屆國際WM研討會上，專家組建議將IgM血癥分為4種臨床類型：IgM-MGUS、無癥狀WM(A-WM)，有癥狀WM(S-WM)和IgM相關(guān)疾病(IgM—relateddisorders)。認為WM應(yīng)“有骨髓被淋巴漿細胞淋巴瘤浸潤的明確證據(jù)，而無論血清IgM質(zhì)量濃度多少”；將有單克隆IgM血癥但無骨髓被淋巴瘤浸潤的形態(tài)學(xué)證據(jù)者歸為IgM-MGUS。武永清.Waldenstr6m’s巨球蛋白血癥.張之南.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).科學(xué)出版社，2022GobbiPG，etal.ClinCancerRes，2021：1786一1790．22原發(fā)性淀粉樣變性M蛋白和骨髓漿細胞百分比與MGUS一致，但有原因不明的器官(舌、心臟、肝臟等)腫大、腎病綜合征、充血性心力衰竭、周圍神經(jīng)病變、直立性低血壓和腕管綜合征等臨床表現(xiàn)系由輕鏈在器官和組織中沉積所致。確診需做活檢(腎臟、牙齦、腹部脂肪、直腸等受累部位)進行病理診斷。23繼發(fā)性單克隆免疫球蛋白血癥轉(zhuǎn)移癌亦可有溶骨性病變、中等量M蛋白，骨髓漿細胞<10％；自身免疫病;慢性感染等伴發(fā)單克隆免疫球蛋白血癥均有其原發(fā)病特征，可資鑒別。24臨床治療目前為止，沒有任何治療能夠延長MGUS/無癥狀MM的生存，因此除非是臨床試驗，對無癥狀MM患者不建議給予預(yù)防性化療25臨床治療在目前缺乏可靠的能夠預(yù)測MGUS／SMM進展為MM的生物標(biāo)志物的情況下，臨床危險分層模型的提出為臨床上這兩種疾病的診療及管理起到了很好的指導(dǎo)作用。對于MGUS患者，IMWG根據(jù)MayoClinic危險分層模型將其分為“低危組”(三條危險因素均不具備)及“中危／高危組”(具備一條以上危險因素)。針對“低危MGUS患者”，指南建議其在確診后6個月內(nèi)行血清蛋白電泳檢查，如果病情穩(wěn)定，可以每2-3年或者等出現(xiàn)癥狀時再行血清蛋白電泳檢查；針對“中危／高危MGUS患者”指南建議其在最初診斷時即應(yīng)該行骨髓穿刺及活組織病理檢查，以除外潛在的漿細胞惡性疾病。在確診6個月內(nèi)患者應(yīng)該定期復(fù)查血清蛋白電泳及全血細胞計數(shù)。如果病情穩(wěn)定，則可以改為每年復(fù)查1次。26臨床治療對于無癥狀MM患者，由于其進展為MM的風(fēng)險明顯增高，骨髓穿刺及活組織病理檢查均應(yīng)作為一線檢查。在確診及最初診斷無癥狀MM的2-3個月內(nèi)還應(yīng)行實驗室及臨床相關(guān)檢查。如果結(jié)果穩(wěn)定。在第一年內(nèi)可以改為每4—6個月復(fù)查；如果病情持續(xù)穩(wěn)定，評估間隔則可以延長到每6-12個月復(fù)查；如果患者出現(xiàn)了病情進展的證據(jù)，則應(yīng)行骨骼x線檢查。27MGUS及無癥狀MM患者可能存在常規(guī)骨骼x線檢查檢測不到隱匿的骨破壞。因此建議對MGUS及無癥狀MM患者進行脊椎及骨盆的MRI檢查。如果存在隱匿骨破壞，則預(yù)示患者進展成有癥狀的MM時間要比沒有骨破壞的患者快。同時，這些具有隱匿骨破壞的患者發(fā)生骨折的風(fēng)險也較高，臨床上還應(yīng)做好患者指導(dǎo)并采取相應(yīng)的措施預(yù)防其骨折發(fā)生。KyleRA，etal.Leukemia,2021．24：1121-1127．28

謝謝299、人的價值，在招收誘惑的一瞬間被決定。03-2月-2303-2月-23Friday,February3,202310、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。***2/3/20234:56:49PM11、人總是珍惜為得到。03-2月-23**Feb-2303-Feb-2312、人亂于心，不寬余請。***Friday,February3,202313、生氣是