藥物流行病學課件

Pharmacoepidemiology藥物流行病學ADR危害上世紀國外曾發(fā)生16起重大藥害事件，累計死亡2萬余人，傷殘萬余人美國近期meta分析表明，住院患者中6.7%發(fā)生嚴重ADR，0.32%為致死性ADR，由此推算全美國每年有220萬住院病人發(fā)生嚴重ADR，10.6萬人因此死亡，居住院病人死因的4～6位。我國約有5000萬～8000萬殘疾人，1/3為聽力殘疾，其致聾原因60％～80％與使用過氨基甙類抗生素有關反應停海豹樣畸形二硝基酚白內障乙烯雌酚陰道腺癌過氨基甙類抗生素

耳聾有關的幾個概念藥物的危害主要涉及：藥物不良反應（adversedrugreaction,ADR）不合理用藥所致的藥物毒副反應等。

ADR是指“合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的或意外的有害反應”。一般按是否與劑量有關分為A類反應和B類反應。A類反應與劑量有關，因而是可預期的，包括過度作用（overeffect）、副作用（sideeffect）、毒性反應（toxicreaction）、首劑反應（first-doseresponse）、繼發(fā)反應（secondaryreaction）、停藥綜合癥（withdrawalsyndrome）。B類反應與常規(guī)的藥理作用無關，反應的發(fā)生與劑量也無關，可能涉及遺傳易感性和變態(tài)反應等機制，因此難以預測。藥源性疾病

(drug-induceddiseases,DID)當不良反應致使機體某個器官或局部組織產生功能性或器質性損害而出現一系列臨床癥狀與體征時，就成為藥源性疾病(drug-induceddiseases,DID)。DID不僅包括藥物正常用法用量情況下產生的不良反應，還包括由于超量、誤服、錯誤應用以及不正常使用藥物等情況而引起的疾病。

第一節(jié)概述一、藥物流行病學的產生和定義二、藥物流行病學的研究內容三、藥物流行病學的用途一、藥物流行病學的產生和定義藥物流行病學是近年來臨床藥理學與流行病學兩個學科相互滲透、延伸而發(fā)展起來的新的醫(yī)學研究領域，也是流行病學的一個新分支。應用流行病學的知識、方法和推理研究藥物在人群中的效應(療效和不良反應)及其利用

(Porta&Hartzema，1987)研究人群中與藥物有關的事件的分布及其決定因素，以進行有效的藥物治療(Last1988)應用流行病學的原理和方法，研究人群中藥物的利用及其效應的一門應用科學（中國，1995）二、藥物流行病學的研究內容1、藥物流行病學的方法學研究；2、挑選和推薦藥品，保障合理用藥；3、藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化與實用化；4、研制使用藥物不良反應因果關系判斷程序圖或邏輯推理流程圖；5、研究處方者的決策因素；6、對常見藥、多發(fā)病的用藥進行重點研究，推動合理用藥；7、以社會人群為基礎對抗菌藥合理應用與控制病原體耐藥性的研究與成果，進行系統、深入、有效的推動與實踐。三、藥物流行病學的用途（一）提高上市前（pre-marketing）臨床試驗的質量（二）主要用于上市后（post-marketing）研究

1.補充上市前研究中未獲得的信息

2.獲得上市前研究不可能得到的新信息上市后（post-marketing）研究1、補充上市前研究中未獲得的信息不良反應的發(fā)生率，或是有效效應的頻率藥物對特殊人群的作用并發(fā)疾病和合并用藥的影響新藥與其他常用藥的比較與評價2、獲得上市前研究不可能得到的新信息發(fā)現罕見的或遲發(fā)的不良反應或有益效應人群中藥品物利用情況過量用藥的效果藥物花費和效益評價第二節(jié)藥物流行病學的資料來源及其收集一、常規(guī)資料二、專題資料一、常規(guī)資料（一）生命統計資料1、人口資料（1）計算相對數；（2）在比較地區(qū)間藥物流行病學結果時用于標準化；（3）用于研究影響藥物使用或選用的因素。

2、死亡資料可以發(fā)現進行下一步藥物流行病學研究的重要線索

3、疾病資料重要性

（二）有關機構收集的資料（三）藥廠及藥商擁有的資料（四）醫(yī)院的資料面訪、信訪、實驗室檢查等二、專題資料第三節(jié)藥物流行病學的研究方法一、描述性研究二、分析性研究三、實驗性研究一、描述性研究分類病例報告生態(tài)學研究縱向研究（ADR監(jiān)測）橫斷面研究1、病例報告

藥物上市后引起罕見的不良反應初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。優(yōu)點：發(fā)現可疑的ADR或DID缺點：無對照，不能進行因果關系推論過度報告:一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致偏性結論難以探測常見或遲發(fā)的ADR或DID:對藥物與ADR或DID（藥源性疾病）的聯系，在個體水平很難探測→病例報告的作用較小表19-31998年藥品調整行動前后非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與心律不齊的Logistic回歸分析結果粗OR（95％CI）調整OR（95％）合計2.10(1.53,2.89)2.05(1.45,2.89)1998年之前1.36(0.86,2.15)1.37(0.85,2.23)1998年之后

3.83(2.41，6.09)

4.19(2.49，7.05)

2、生態(tài)學研究原理描述某種疾病和具有某些特征者（例如服用某種藥物者）在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數據分析某種疾病是否與服用某種藥物有關，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索。

生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢研究特點：粗線條的描述性研究，為病因分析提供線索。圖19-1反應停與短肢畸形的生態(tài)趨勢研究

3、ADR監(jiān)測ADR監(jiān)測常用方法自愿報告制度（spontaneousreportingsystem;SRS）義務性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）速報制度（expeditedreporting）藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology）

（1）自愿報告系統（spontaneousreportingsystem;SRS）又稱黃卡制度（yellowcardsystem）自愿報告制度有兩種類型，一種是所報告的事件中限于醫(yī)生（或觀察者）認為可疑的ADR；另一種是指報告所有的醫(yī)學事件。優(yōu)點：（1）可以快速進行追蹤；（2）費用低；（3）覆蓋范圍廣，理論上包括了暴露于藥物的整個人群、所有藥物、所有類型的不良反應、包括所有醫(yī)生；（4）研究工作的持續(xù)時間沒有限制；（5）不影響醫(yī)生的處方習慣或日常臨床工作。

缺陷：（1）不能證明因果關系；（2）不能對不良反應事件進行完整評價；（3）得不到ADR發(fā)生率；（4）漏報現象嚴重，存在報告偏倚等。（2）義務性監(jiān)測（mandatoryorcompulsorymonitoring）（3）重點醫(yī)院監(jiān)測（intensivehospitalmonitoring）

重點醫(yī)院監(jiān)測系指定有條件的醫(yī)院，報告不良反應和對藥品不良反應進行系統監(jiān)測研究。

著名的波士頓協作藥物監(jiān)測計劃（BostonCollaborativeDrugSurveillanceProgram,BCDSP）就是采用這種監(jiān)測方法。該方法的目的有四個：提供醫(yī)院藥物使用的模式；獲得醫(yī)院中急性ADR的發(fā)生情況，并確定某些人群亞組是否更容易發(fā)生不良反應；獲得住院病人發(fā)生某些嚴重的威脅生命事件的頻率及其與藥物的關系；確定住院前用藥與引起住院的疾病或不良事件直接的關聯。

這種方法覆蓋面雖然較小，但針對性和準確性提高，能反映一定范圍內某些藥品的不良反應發(fā)生率和藥物利用的模式。主要缺點是花費較高，多用于臨床常用藥物，而對目前關心的一些重點藥物，尤其是新藥的問題無法提供即時回答。（4）重點藥物監(jiān)測（intensivemedicinesmonitoring）

（5）速報制度（expeditedreporting）如美國、法國等歐共體成員國和日本均要求，上市后的藥品發(fā)生嚴重ADR要在15個日歷日之內向藥品安全性監(jiān)測機構報告，如屬于臨床試驗之中的藥品發(fā)生ADR要在7個日歷日之內報告。我國規(guī)定最遲為15個工作日之內上報。4.橫斷面調查在藥物利用（drugutilization）研究領域的應用更普遍二周用藥調查藥物利用回顧（drugutilizationreview，DUR）國家藥品監(jiān)督管理局

國家藥品不良反應監(jiān)測中心各省市藥品監(jiān)督管理局、

各報告單位

藥品藥品醫(yī)療預防生產企業(yè)經營部門保健機構各地區(qū)ADR監(jiān)測中心(專家咨詢委員會)圖19-2.ADR監(jiān)測機構及監(jiān)測網示意圖二、分析性研究

分類病例對照研究隊列研究1．病例對照研究

原理研究ADR時，將研究對象按ADR的有無分成病例和對照兩組，調查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯以及關聯程度大小

范例孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經期使用月經棉與中毒性休克綜合癥口服避孕藥與心肌梗塞母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺在ADR的病例對照研究中，特別要注意的問題是：（1）病例的選擇要排除已知病因者。（2）由于ADR的發(fā)生率一般都很低，若選新發(fā)病人可能需要多年才能收集足夠數量的病例，因此現患病例對研究ADR可能更適用。（3）選擇對照時要注意對照不應當有或多或少可能使用某種懷疑藥物的疾病。

（4）為了增加研究的把握度，最好增加對照人數，如采用1：21：4的研究。（5）一般而言，應當將已知的危險因素進行匹配，但要盡量避免匹配潛在相關的因素。（6）分析、控制各種偏倚。藥物流行病學觀察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混雜”（confoundingbyindication）。（7）采用恰當的分析方法。（8）因果推斷。表2反應停與短肢畸形的病例對照研究服用反應停病例組母親對照組母親有12（a）2（b）無38（c）88（d）50（a+c）90（b+d）

OR=13.9表3口服避孕藥（OC）與心肌梗塞（MI）關系的病例對照研究結果病例(MI)對照合計服OC

39

24

63

未服OC

114

154

268

合計153

178

331

OR=2.20

ORMH=2.79

表4母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌2．隊列研究隊列研究主要用于檢驗病因假設。在藥物流行病學研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯，隊列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。

2．隊列研究隊列研究主要用于檢驗病因假設。在藥物流行病學研究中，可追蹤觀察服藥組與未服藥組某種疾病(即不良反應)的發(fā)生情況，以判斷藥物與不良反應之間的關聯，隊列研究可以是前瞻性的，也可以是回顧性的。舉例氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察氧氟沙星、左氧氟沙星注射劑

不良反應與合理性用藥的前瞻性觀察研究對象研究現場選擇8家北京市藥品不良反應(ADR)監(jiān)測信息服務網入網醫(yī)院病例來源

2000年10月至2001年5月間上述醫(yī)院中使用氧氟沙星和左氧氟沙星注射劑的全部住院病人；剔除用藥后由于與ADR無關的原因死亡或提前出院的病人

研究的內容

不良反應發(fā)生情況及影響因素合理性用藥經濟學評價研究方法

采用多中心、前瞻性的調查，與定性調查相結合資料收集與評價研究的質量控制主要研究結果（ADR癥狀及其發(fā)生率）主要研究結果（ADR癥狀及其發(fā)生率）ADR的處理與轉歸

兩組發(fā)生ADR的病例中分別有59.1%和51.4%停藥，兩組間差異無顯著性（P>0.05）兩組發(fā)生ADR的病例中分別有22.7%和52.4%用藥處理ADR，兩組間差異有顯著性（P<0.05）兩組中ADR的轉歸均為治愈或好轉，兩組間無顯著性差異（P>0.05）ADR影響因素影響氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有：用藥天數和合并用藥種類數影響左氧氟沙星ADR發(fā)生的因素有用藥合理性評價

ADR的經濟學評價處理ADR的直接成本測算合理用藥和不合理用藥所致的ADR處理成本比較兩藥合理用藥與ADR降低后的凈成本比較

從衛(wèi)生經濟學上講，由于藥品價格較高和臨床不合理用藥，致使左氧氟沙星組抗菌藥物成本高于氧氟沙星組

減少部分不合理用藥因素就可能減輕較大的經濟負擔實行藥品統一招標可以在一定程度上降低藥品價格，從而減輕患者和社會的經濟負擔三、實驗性研究

傳統的流行病學研究方法病例交叉設計（case-crossoverstudy）

病例－時間－對照研究（case-time-controlstudy）巢式病例對照研究（nestedcase-controlstudy）病例－隊列研究（case-cohortstudy）等一些雜交設計

藥物遺傳學（pharmacogenetics）和藥物基因組學（pharmacogenomics）

1.定義

將人群隨機分為實驗與對照兩組，將研究者所控制的措施給予實驗人群組后，隨訪并比較兩組人群的結局，以判定措施效果2.原理模式

給干預隨機隨訪

研究對象兩組疾病頻率分成比較無干預對照組實驗組3.用途

(1)新藥、新療法或新制劑的效果評價(2)預防措施效果的評價(3)驗證各類病因假說，進行因果探討(4)醫(yī)療保健措施的評價4.主要類型

臨床試驗現場試驗社區(qū)干預試驗臨床試驗的特點以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進行多稱為治療性試驗應盡可能用盲法隨機分配治療措施分配的治療不依從，應當測量其程度與原因如果研究的疾病沒有接受的療法，可以應用安慰劑作為比較

臨床試驗的分類

上市前臨床試驗

I期：通過耐受性試驗與藥代動力學研究，以確定該藥的安全有效劑量范圍及藥物在人體內的吸收、分布和排泄的規(guī)律。通常在20-80個志愿者身上進行

II期：在一小部分特定病例中，有對照的情況下進行,進一步確定此藥的安全性與有效性;通常不超過200人

III期：在例數較多的病例中進行，由臨床醫(yī)生主持,隨機化;目的在于評價藥物的安全性、有效性及最佳劑量。一般需要幾百或幾千人

上市后臨床試驗

IV期(上市后監(jiān)測)：進一步觀察療效，監(jiān)測副作用第四節(jié)ADR因果關系評價一、ADR因果關系評價準則二、因果關系評價方法一、ADR因果關系評價準則時間方面的聯系

用藥與不良反應的出現有無合理的時間關系是否具有聯系的一貫性

反應是否符合該藥已知的不良反應類型聯系的特異性

停藥或減量后反應是否消失或減輕聯系強度

再次使用可疑藥品是否再次出現同樣反應有否其它原因或混雜因素

反應是否可用并用藥物的作用、患者病情的進展、其它治療措施來解釋二、因果關系評價方法1．Karch和Lasagna評定方法因果關系的確實程度分為肯定很可能可能條件可疑肯定很可能可能

條件可疑時間順序合理時間順序合理時間順序合理時間順序合理不符合前述各項標準

與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符與已知的ADR相符停藥后反應停止停藥后反應停止患者疾病或其它治療也可造成這樣的結果

不能合理地以患者疾病來解釋

重新用藥反應再現

無法用病人疾病來合理解釋

表19-4ADR因果關系評定的五級標準(Karch和Lasagna評定方法)目前我國采用WHO國際藥品不良反應監(jiān)測合作中心建議使用的方法，該方法是根據“藥品”和“不良事件”的關系分為肯定、很可能、可能、不可能、未評價、無法評價六個等級。

2．ADR評價步驟和內容與藥物警戒目的相關性：未知的、嚴重的、新的、報告次數多的，或有科學價值或教育意義的ADR；報告的質量：數據是否完整；包括ADR表現過程、重點陽性體征、轉歸和有關臨床檢驗結果等。可疑藥品的信息：廠家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因。不良反應分析。關聯性評價。

圖19-3ADR的發(fā)現過程

第五節(jié)藥物流行病學研究的特殊性一設計好壞是研究成敗的關鍵所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度二明確定義藥物暴露疾病發(fā)生的時間明確定義研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例考慮疾病的嚴重程度三明確定義異常結局四注意控制混雜因素

藥物暴露與不良反應之間的關系經常受年齡、性別、其他疾病等因素的影響，有時甚至歪曲了真實的關系，因此藥物流行病學調查研究中必須對這類混雜因素進行分析和控制

各種統計分析方法對數據均有一定的要求，如果選用的統計方法不恰當或對變量的定義、分組不正確，可能得出錯誤的結論五正確使用統計分析方法

觀察性研究中不可避免地存在一些偏性，這些研究中發(fā)現的藥物不良反應或有益作用必須遵循病因推斷的原則合理地解說，以免引起公眾不必要的混亂六謹慎地解說研究結果一、選擇題1、下列描述正確的是

A、ADR是可以預測和預防的B、ADR包括DIDC、ADR可以導致DID

D、通過ADR研究可以確定個案報告的病因E、ADR包括不合理用藥所致的藥物毒副反應

2、使用醫(yī)院的資料進行藥物流行病學研究最可能導致

A、選擇偏倚B、混雜偏倚C、信息偏倚D、欠佳的外部真實性E、欠佳的內部真實性

習題3、藥物反應停的變化和短肢畸形發(fā)病人數的變化之間的關系可以使用下面哪種研究方法進行探索A、病例報告B、生態(tài)比較報告C、生態(tài)趨勢研究D、橫斷面調查E、義務性監(jiān)測4、下列哪一項不是對藥物流行病學進行病例對照研究的注意事項A、對照人數比病例人數為多B、一般選擇新發(fā)病例較為合適C、病例的選擇要排除已知病因者D、因果推